急性腎臓損傷と腸内毒素症: 病態生理学と治療に焦点を当てた物語的レビュー Ⅱ

2. 病態生理学

腸-腎臓軸という用語は、2 つの器官系間の興味深い相互作用により、ここ数年で多くの注目を集めています。図 1 に示すように、AKI は免疫反応を活性化することで上皮破壊を引き起こします。マクロファージそして好中球自然免疫とヘルパー 17 型 (Th17) 細胞の適応免疫。これらのプロセスはリーキーガットを引き起こし、その結果腸内毒素症を引き起こします。研究により、AKIの原因24 時間以内に腸内細菌叢が崩れる [18]。逆に、腸内毒素症は、さまざまな化学物質の不均衡も引き起こします。尿毒症毒素、 そしてSCFA、最終的には免疫力を変化させ、ホルモンの恒常性そして新たな AKI または悪化した AKI を引き起こします (図 1)。

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2.1. AKIは腸内細菌叢異常を誘発する

自然免疫系と適応免疫系の両方が、AKI が腸機能不全を引き起こすプロセスにおいて極めて重要な役割を果たします。自然免疫応答では、マクロファージと好中球が主役です。マウスモデルに基づく観察では、正常な腎臓組織に存在するマクロファージは、循環する Ly6Chigh 単球に由来します。これらは、Ly6C 発現を下方制御し、正常な状態では CX3CR1 受容体を上方制御し、CX3CR1high、CCR2-、および Ly6Clow マクロファージを生成します [19]。これらの Ly6Clow マクロファージと内皮細胞の間の相互作用は、細胞内接着分子 1 の発現を和らげ、それによって虚血性腎損傷における好中球の浸潤と炎症を防ぎます [20]。さらに、ヤンら。らは、IRI後にLy6Clowマクロファージの増加を示し、一酸化窒素シンターゼレベルの上昇とアルギナーゼ発現の低下により、これらの細胞をM1-様炎症誘発性マクロファージとして同定した[17]。ただし、これらの分子の発現方法は異なり、マクロファージは Cx3CR1low、CCR2+、および Ly6Chigh 細胞になり、炎症状態では保護的役割を失います [20]。この現象は、腸内細菌叢の異常の状況でも発生します。腸内微生物叢の枯渇は、腎臓常在マクロファージおよび骨髄単球におけるCX3CR1およびCCR2の発現を大幅に圧縮する[21]。

一方、好中球は、Toll-Like Receptor (TLR) および Nod Like Receptor (NLR) 依存性経路を通じて作用します。私たちの体が病原体関連分子パターン (PAMP) や損傷関連分子パターン (DAMP) にさらされると、TLR と NLR は抗原を認識し、好中球を活性化します。これらの活性化された好中球は、プロテアーゼ、活性酸素種 (ROS)、および上皮構造、主に頂端密着結合および結合接着分子 (JAM) を直接破壊するいくつかの溶解酵素を分泌します。活性化された好中球から放出されるサイトカインも、JAM の発現を変更することによって透過性亢進を引き起こします [22]。さらに、サイトカイン誘導性の活性化ミオシン軽鎖キナーゼ (MLCK) はミオシン軽鎖をリン酸化し、その結果、緊密な頂端接合部が収縮し、さらに開口します [23]。

明確には理解されていませんが、AKI と腸内細菌叢の異常の間の適応免疫応答に関して、いくつかのメカニズムが密接に絡み合っています。サイトカイン インターロイキン (IL)-17A は、適応免疫応答の特徴的な経路です。 IL-17A は主にパネート細胞の脱顆粒に由来し、AKI 後の腎臓、腸、肝臓損傷の媒介に不可欠です [24]。別の経路は、Th17 細胞を経由するものです。インターフェロンガンマ（IFN-α）1CD41細胞の割合が変化していないIL17A1CD41細胞の大幅な増加は、腸のTh17経路の活性化が腎虚血/再灌流傷害（IRI）によって誘導されることを示唆しています[17]。最近の研究では、T 細胞を追跡するための腸細胞の光変換を介した腎臓の炎症プロセスにおける Th17 の役割も支持されています。 Th17 細胞は、もともと腸に最も多く存在しますが、抗好中球細胞質抗体 (ANCA) 関連糸球体腎炎では腎臓に移動します [25]。

免疫反応に加えて、代謝異常もまた、正常な腸構造に直接害を及ぼします。 AKI からの水と代謝性廃棄物 (特に尿素) の不十分な除去は、腸内細菌叢の異常の原因の 1 つです [26]。研究では、積極的な水分補給治療によって損傷した腎臓は腸壁の浮腫を悪化させ、上皮の密着結合装置を破壊する可能性があることが示されています[27]。さらに、腎機能障害により保持された尿素はアンモニアに代謝され、さらに水酸化アンモニウムに変換され、上皮のギャップを埋める密着結合タンパク質が破壊されます[27、28]。

全体的に言えば、AKI は多くの経路によって自然免疫および適応免疫と代謝を妨害し、その後腸上皮構造に損傷を与えます。この上皮構造が破壊されると、腸は「漏れやすく」なり、細菌、炎症因子、毒素の移動を悪化させ、腸内毒素症を引き起こします。

2.2.腸内細菌叢異常がAKIを誇張する

2.2.1.腸由来尿毒症

毒素 尿毒症毒素は、尿細管細胞に損傷を与えることによって有害な生化学的影響を引き起こし、腎不全を促進する可能性があります[29、30]。インドキシル硫酸（IS）、p-クレシル硫酸（PCS）、トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）、インドール-3酢酸、フェニルアセチルグルタミンなどのいくつかの腸由来尿毒症毒素が同定されています。 IS と PCS は、嫌気性腸内細菌からのアミノ酸のタンパク質結合代謝産物です。 IS は食事のトリプトファン代謝の産物ですが、PCS はフェニルアラニンとチロシンに由来します [31-33]。 TMAO は、L-カルニチンやホスファチジルコリンなどの第 4 級アミンから異化される水溶性の小さな分子です。 TMAO は小さく水溶性であるため透析が可能ですが [34]、IS と PCS はタンパク質に対する結合親和性が高いため、従来の血液透析では効率的に除去できません [35]。この問題は、AKI の新しい治療法として尿毒症毒素吸収剤のアイデアを生み出しました。

IS と PCS は、血液透析患者の心血管イベントや死亡率と密接に関連する毒素としてよく議論されています [36,37]。これら 2 つの毒素と AKI との関連性も最近発見されました。ある前向きコホート研究では、院内感染型 AKI 患者では血清 IS レベルが著しく上昇しており、予後の悪化にも関連していることが指摘されている [38]。別の臨床試験でも、RIFLE分類と相関するAKIにおけるISおよびPCSレベルの上昇が見出された[39]。 TMAO に関しては、TMAO レベルの上昇は、CKD 患者におけるより重大な心血管有害事象と長期生存期間の低下と相関している [40-42]。しかし、AKI と TMAO レベルの正確な関係については、まだ十分に確立された証拠が不足している。

腸内で直接生成される尿毒症毒素に加えて、腎臓患者に使用されるいくつかの薬剤も腸-腎臓軸で役割を果たしており、より注目に値します。一例は、貧血性CKD患者の治療に頻繁に使用される経口鉄サプリメントです。

経口鉄分は、腸の微生物タンパク質の発酵を促進し、腎損傷とは関係なく腸由来の尿毒症毒素レベルを増加させ、腸の密着結合を変化させ、腸の透過性を高め、細菌の移動を促進します[43]。さらに、経口鉄サプリメントは腸通過時間を延長し、フェノールやインドールなどの尿毒症毒素の量を増加させます[44,45]。

2.2.2.短鎖脂肪酸

SCFA は、腸内微生物叢によって結腸内の難消化性食品から生成される揮発性脂肪酸です。これらは、炭素数が 6 未満であり、異なる生物学的役割を果たす直鎖および分枝鎖構造を持つ発酵産物です。 SCFAファミリーでは、プロピオン酸塩、酢酸塩、酪酸塩が腸-腎臓軸において重要な役割を果たしていることが最もよく知られている[46]。これらの SCFA は腎保護化合物であり、腸内毒素症下では十分に生成されず、その後 AKI の悪化を引き起こす可能性があります。プロ羽状酸は主に糖新生に関与し、酢酸塩と酪酸塩は主に脂質生合成に作用します[47]。エネルギー効果と代謝効果に加えて、酪酸塩は腸の可動性を促進し、炎症を抑制し、腫瘍細胞の進行を阻害することにより結腸直腸癌を予防します[48-50]。同時に、プロピオン酸塩と酪酸塩は、おそらく腸の炎症をさらに媒介するヒストン脱アセチル化阻害を介して、制御性 T 細胞 (Treg) の分化を誘導する可能性があります [51-53]。

これらのSCFAの作用の特徴的な経路を理解することで、AKIと腸内細菌叢の複雑な関係が明らかになり、SCFAサプリメントを特徴とする有名で新しい治療法の具体的な基盤が提供されます。 SCFA は G タンパク質共役受容体 (GPCR) のリガンドとして機能し、GPR41、GPR43、および GPR109 を中枢活性化受容体として特徴づけます。 SCFA は、上記の GPCR の発現を通じて、Treg 細胞、好中球、単球、およびマスト細胞に直接影響を与える可能性があります [54-56]。これらの受容体は腎臓および免疫細胞に存在します。また、それらは私たちの臓器やシステム全体に広く分布しています。たとえば、脂肪細胞、ニューロン、血管細胞は GPCR を表示します [57-59]。これらの受容体の広範な品質により、SCFA は全身の免疫恒常性の調節に不可欠かつ強力になります。

免疫系の調節に加えて、SCFA はセロトニンを上方制御するなど、ホルモン系にも関与しているようです [60]。動物研究では、GPR43ノックアウトマウスではSCFA誘導性グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）が少ないことが発見され、SCFAがホルモン系を厳密に調節している可能性があることが示唆された[61]。嗅覚受容体 78 は、腎近傍糸球体装置で明示的に発現される別の GPCR です。これらは酢酸塩とプロピオン酸塩に反応してレニン分泌を調整しますが、酪酸塩には反応せず、血圧と腎機能を刺激します [21,62]。

GPR 経路とは別に、SCFA、特に酢酸塩はヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤としても機能します。 HDAC 阻害を介して、SCFA は免疫経路と酸化剤と抗酸化剤の不均衡を調節します。それらはエピゲノムを調節し、免疫調節遺伝子の発現変化を引き起こすクロマチンリモデリングを変更します[63]。最もよく知られている影響は、活性化 B 細胞 (NF-KB) シグナル伝達経路の核因子カッパ軽鎖エンハンサーです。しかし、増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARr）、IFN-β、腫瘍タンパク質p53、および活性化T細胞の核因子（NFAT）もこのプロセスに関与しており、腎臓に抗炎症保護を提供します[64、65]。さらに、酢酸塩は、T 細胞の HDAC 活性を弱め、傾いた酸化剤と抗酸化剤のスケールをリセットすることにより、ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド リン酸 (NADPH) オキシダーゼ -2 (NOX-2)/ROS シグナル伝達も阻害します [66]。別のSCFAである酪酸塩も、クローディン-1の発現と閉塞帯-1およびオクルディンの再分布を変化させることがわかっている[67]。これら 3 つの分子は、タイトジャンクション組成に必須の要素です。したがって、SCFA は腸壁バリアの完全性も維持します。 GPCR、HDAC、またはその他の未知の経路を通じて、SCFA は腎損傷の回避に重要な役割を果たします。