SARS-CoV - 2（PIMS-TS）に一時的に関連する小児炎症性多系統症候群における急性腎障害は慢性腎臓病への進行とは関連しない
Mar 13, 2022
前書き
カワサキ病、毒素性ショック症候群、マクロファージ活性化症候群と臨床的に重複する子供と若者に影響を与える新しい症候群（CYP）は、2020年4月に英国ロンドンのサウステムズ検索サービスによって最初に報告されました。進化するSARS-CoV- 2パンデミック。 1英国では、この状態は、SARS-CoV - 2（PIMS- TS）に一時的に関連する小児炎症性多系統症候群と呼ばれ、Royal College of Paediatrics and Child Health（RCPCH）が最初に症例定義を発表しました。 2疾病管理予防センターとWHOはその後、この状態の独自の定義を発表し、小児多系統炎症性症候群（MISC）と名付けました。 3 4 2020年6月に、急性の発生率について報告しました腎臓障害（AKI）グレートオーモンドストリート病院（ロンドン、英国）でSARS-CoV- 2感染症で入院したCYP。 5 AKIは、PIMS-TSの診断基準を満たしたSARS-CoV - 2のCYPでより一般的であり、AKI症例の73％がこのコホートで発生していることが観察されました。 これらの調査結果。
キーワード：腎臓障害; 腎臓機能; 腎機能障害; 肝臓; 腎臓
方法 研究デザインと参加者私たちは、グレートオーモンドストリート病院で電子カルテ分析を介して単一施設の観察研究を実施しました。 すべての患者は<18 years="" at="" time="" of="" hospitalisation="" and="" met="" the="" rcpch="" case="" definition="" for="" pims-="" ts="" including="" persistent="" fever="" with="" evidence="" of="" systemic="" inflammation="" and="" organ="" dysfunction.="" 2="" patients="" were="" admitted="" between="" 4="" april="" 2020="" and="" 7="" march="" 2021,="" and="" were="" retrieved="" from="" a="" primary="" site="" to="" our="" centre="" which="" acts="" as="" a="" regional="" tertiary/quaternary="" referral="">
AKIの定義患者が急性症状を示したため、以前の血清クレアチニン（sCr）値はベースラインを確立するために利用できませんでした腎臓機能。 AKIは、British Association of Pediatric Nephrologyによって公開された年齢別の基準値の上限（ULRI）値に対して参照された、患者の入院中に得られたピークsCr値に基づいて定義されました。 10削減腎臓機能 was assumed to be reversible as part of the criteria for defining AKI. AKI stage 1 was defined as sCr >1.5–2×ULRI, stage 2 as >2–3×ULRI and stage 3 as >3×ULRI。 推定糸球体濾過率（eGFR）は、改訂されたシュワルツ方程式11：eGFR creat =36 .5×（高さ（cm）/ sCr（μmol/ L））に基づいています。 11
手順すべての患者は、鼻咽頭スワブからの逆転写PCRによるSARS-CoV - 2検査と、2020年6月以降にSARS-CoV - 2ヌクレオカプシドタンパク質またはスパイクタンパク質に対するIgG抗体を使用した血清学的検査を受けました（Epitope Diagnostics; San Diego 、カリフォルニア、米国）。 心エコー検査の左心室駆出率（LVEF）を使用して、左心室機能障害を定義しました。なし50％以上、軽度40％–49％、中等度30％–39％、重度<>腎臓超音波所見は、実行されていない、正常または異常であると報告されました。 異常所見には、皮質髄質分化の喪失および/またはAKIを示す可能性のあるエコー源性の増加が含まれていました。 重要な併存疾患は、病院ベースの管理が必要となる可能性のあるものを構成しました。 肥満は、これに関連するデータがボディマス指数（BMI）の計算によって収集されたため、併存疾患として含まれていませんでした。 退院後、患者は専用の多専門PIMS-TSクリニックで6〜8週間と6か月後にフォローアップされました。 2020年9月以前のプレゼンテーションは「最初」に分類されます波」、その後は「第2波」として。 英国では2020年10月以降のAlpha変異体の急速な伝染性のため、ほとんどの第2波PIMS-TS症例はこれに関連していると仮定されていました。 ほとんどの患者がSARS-CoV- 2曝露の数週間後に現れたため、遺伝子型の配列決定はPCR最小サイクル閾値検出の制限によって妨げられました。
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統計分析主な結果の尺度は、入院中のAKIの存在でした。 ベースラインの生化学的、臨床的および人口統計学的特徴を評価して、AKIとの関連を特定した。 単変量ロジスティック回帰モデリングでは、AKIステージ1〜3に関連付けられている単一変数のオッズを評価しました。 多変数モデリングでは、過剰適合を回避するために3つのパラメーターのみを使用して、重度のAKIとの独立した関連性を評価しました（ステージ2〜3）。 ORは95パーセントのCI範囲で提示されます。 χ²検定はカテゴリ変数を比較し、スチューデントのt検定は連続変数を比較しました。 結果は、カテゴリ変数の場合は数値とパーセンテージ（パーセント）、連続変数の場合は中央値とIQRとして表示されます。 分析は、Microsoft Excel V.2019（Microsoft、米国ワシントン州レドモンド）およびRプログラミング言語（Rコアチーム）を使用して実行されました。
結果ベースライン特性PIMS-TSの110人の患者のデータが利用可能でした。 ベースラインの特徴を表1にまとめています。発表時の年齢の中央値は10.2歳（IQR 7.6–12.6）、63（57％）は男性、98（88％）は非白人、BMIパーセンタイルの中央値は88（IQR）でした。 47–97）。 SARS-CoV - 2の血清陽性率は105（95％）で、PCR陽性率は33（30％）でした。 全部で熱が出ました。 下痢と嘔吐はそれぞれ65（59％）と66（60％）に見られました。 併存疾患は6人（5％）に見られました。 入院期間の中央値は8日（IQR 6–11）で、98（89％）が3日間の中央値（IQR 2–5）で小児集中治療室（PICU）に直接入院しました。 変力性のサポートは、中央値1.7日間（IQR 1–2）で84（76パーセント）に必要でした。 22（20パーセント）は、中央値2日間（IQR 1–3）の機械的換気を受けました。 心筋機能障害は47人（43パーセント）に見られました。 4つ（4パーセント）は基礎を持っていました肝臓先天性異常と一致する超音波の異常肝臓とAKIではなく尿路。
AKIの診断と病期分類Of 110 patients, AKI was diagnosed in 33 (30%): stage 1 in 13 (12%), stage 2 in 8 (7%) and stage 3 in 12 (11%). A further 35 (45%) had peak sCr >ULRIですが、AKI診断しきい値を超えていません。 基礎となるCYPは知られていない腎臓病入学前。 継続的に必要なものはありません腎臓補充療法。 AKIグループのうち、2人の患者はsCrの正常化を経験しませんでした
非AKIグループとAKIグループの比較AKIの存在とクロス集計されたベースライン特性を表2にまとめています。AKIの発生率は、非白人民族（p =0 .004）、呼吸困難（p =0）の方が高かった。 .04）、PICUに入院した患者（p =0。016）、および機械的人工呼吸を必要とする患者（p =0。005）および変力性サポート（p =0。001）。 変力性サポートの期間の中央値は、AKIコホートの方が長かった（p =0。04）。 AKIグループは、トリグリセリド（p =0。04）、フェリチン（p =0。03）、C反応性タンパク質（CRP）（<0.001), d-="" dimers="" (p="0.04)" and="" n-="" terminal="" pro="" b-="" type="" natriuretic="" peptide="" (nt-="" probnp)="" (p="0.03)." additional="" data="" are="" summarised="" in="" online="" supplemental="" appendix="">
AKIの単変量および多変数モデリング単変量解析（表3）では、AKIの患者は、トリグリセリドのピークレベルが高くなる傾向がありました（OR、1 mmol / L増加あたり1.27（95％CI、1.05〜1.6））、CRP（OR、1.06（95％CI、 10 mg / L増加あたり1.02〜1.12）、D-ダイマー（OR、1000 ng / mL増加あたり1.07（95％CI、1.03〜1.14））およびNT-proBNP（OR、1.03（95％CI、1.004〜 1.07）1000 pg / mLの増加あたり）。 それらは、機械的人工呼吸（OR、3.8（95％CI、1.46〜10.4））および変力性サポート（OR、15.4（95％CI、3.02〜281））を必要とする可能性が高かった。 多変量モデル（表4）は、白人の民族性、トリグリセリド（1 mmol / Lの増加あたり）、および下痢を症状として使用し、トリグリセリドのみが重度のAKI（ステージ2〜3）と独立して関連していることを示しました（調整済みOR、1.26）。 （95パーセントCI、1.04から1.6））。
時点43によるAKIプレゼンテーションの比較（39％）2020年9月以前に提示された患者、9月には提示されなかった患者、および今後提示された67（61％）（図2）。 AKIの発生率は、2020年9月の前後に現れたコホート間で差はありませんでした（33パーセント対28.4パーセント、p =0。85）。
フォローアップデータデータ分析の時点で、50人の患者（46％）が6〜8週間でフォローアップを受け、39人（36％）が6か月でフォローアップを受けていました。 最近公開されたPennerらによるPIMS-TS追跡調査には、46が含まれていましたが、焦点は当てられていませんでした。腎臓 parameters or subanalysis of AKI cases. 12 Of those reviewed at 6–8 weeks (n=50), 15 were from the AKI group (45%). None had macro- albuminuria (urine albumin/creatinine ratio (ACR) >30 mg/ mmol) or haematuria on urinalysis. Median urine ACR was 1.1 mg/mmol (IQR 0.7–1.8), retinol-binding protein (RBP)/creatinine ratios was 5.8 µg/mmol (IQR 4.6–7.9) and N- acetyl-β-D- glucosaminidase (NAG)/creatinine ratio was 11 U/mmol (IQR 7.8–14.5). None had sCr values >ULRI。 6か月でレビューされたもの（n =39）のうち、12はAKIグループからのものでした（36パーセント）。 マクロアルブミン尿症または血尿はなかった。 尿中ACRの中央値は4.6mg/ mmol（IQR 2.6–4.5）でした。 RBP/クレアチニンおよびNAG/クレアチニンの比率はこの段階では再評価されませんでした。 すべてのsCr値は残りました
討論PIMS-TSでの私たちの経験はそれを示しています腎臓の機能障害 is common. In total, 62% had a peak sCr >ULRI、および30％がAKIを開発しました。 私たちのコホートにおけるAKIの発生率は、すべてのタイプのPICU入院を評価した多国籍試験の発生率よりも大きかった。 13私たちの患者の98（89パーセント）だけがPICUレベルのケアを受けたので、
AKIの比較発生率は高かった。 sCr値は入院時にピークに達し、入院中に急速に改善しました。 全体的な罹患率は、PICU入室の必要性が高まり、PICU滞在期間が長いことを反映して、AKI患者の方が悪化しました。 AKIグループの侵襲性呼吸サポートはより一般的であり、急性期反応物のピークレベルが高い、より広範な多系統炎症を示唆しています。 変力作用のより大きな要件は、腎臓の機能障害流体抵抗性ショックによって悪化している腎臓'打つ'。 黒人の民族は、非AKIグループ（26％）と比較してAKIグループ（58％）の大きな割合を占めていました。 ただし、単変量解析は、黒人民族とAKIの関連をサポートしていませんでした。 重要な考慮事項は、この研究でのAKIの定義は、ベースラインsCrとの比較ではなく、ULRI値に依存すること、および黒人民族のAKIは、他の民族の同業者と比較してベースラインsCrが高いことが知られていることです。 14したがって、これは、AKIグループ内により多くの黒人民族の主題を含めることにバイアスをかけるリスクがあります。
AKIと民族格差の間には既知の関連性がありますが、遺伝的、臨床的、社会経済的要因がこの関係にどの程度影響するかは不明です。 15 PIMS-TSの病態生理学は、急性感染が治まった後に主に発生する免疫系の調節不全に関連しています。これは、コホートの95％の血清陽性と、わずか30％のPCR陽性によって証明されています。 一部のCYPがこのような異常な感染後免疫応答の素因となる理由は不明なままです。 障害の免疫表現型は、抗原提示の障害に続発する可能性のあるサイトカイン放出の違いによって明らかにされるように、川崎病などの他の同様の状態の免疫表現型とは異なります。 16 17急性SARS-CoV- 2感染症と同様に、肝臓PIMS-TSの機能障害は、体液不応性の循環血液量減少性ショック、心原性ショック、および血管内皮損傷と微小血管血栓症を誘発する因子の放出を伴う過炎症反応の相互作用を伴う多因子性である可能性があります。 18私たちのAKIコホートはどれも正当であるとは感じられませんでした
a 肝臓生検により、組織病理学的理解が妨げられる肝臓関与、およびかどうかに関する評価腎臓免疫複合体の沈着が起こります。 SARS-CoV - 2感染症における腎炎の初期の証拠は、毛細血管漏出症候群や呼吸補助の必要性などの合併症の有用な予測因子となる可能性があります。 19糸球体機能に関連して、尿中ACR値はAKIコホートの方が高かった。 尿細管タンパク質RBPおよびNAGは近位尿細管損傷のマーカーとして機能しますが20 21、97人の患者（88％）で評価が不足しているために妨げられましたが、グループ間で尿細管タンパク尿に差は見られませんでした。
特定の検査パラメーターは、AKIの患者で上昇する可能性が高かったが、これらが肝臓機能不全、またはそれらが低下したGFRの後遺症として上昇しているかどうか。 たとえば、D-ダイマーは線維素溶解によって放出されるタンパク質であり、凝固亢進状態を反映しています。腎臓機能不全は凝固亢進の素因となり、D-ダイマーの除去は部分的に肝臓。 22このように、D-ダイマーはAKIの非特異的マーカーであり、さらに、感染や肝機能障害などの交絡因子によってレベルが影響を受ける可能性があります。 NT-proBNPがAKIで有意に上昇する一方で、AKIグループと非AKIグループの間に心筋機能障害が存在する場合に心エコー検査の不一致がないことは予想外です。 ただし、LVEFのみがLV機能の大まかなマーカーであり、拡張機能のマーカーを含む追加の心エコー測定により、LV機能障害のより感度の高い評価が得られた可能性があります。 23私たちの多変量モデルは、トリグリセリドのピークと重度のAKIを発症する確率との間に独立した関連性を示しました。 AKIが高トリグリセリド血症の原因であることが知られていないため、このモデルにはトリグリセリドが選択されました。 重度の高トリグリセリド血症は悪化することが示されています腎臓 dysfunction, but only in the context of acute pancreatitis. 24 However, pancreatitis is not a distinguishing feature of PIMS- TS, and serum lipase or amylase was not routinely checked due to lack of clinical indication. Hypertriglyceridaemia is also seen in glomerular dysfunction associated with nephrotic syndrome. 25 Although the AKI group had higher urine ACR values, no patients had nephrotic-range proteinuria (>200 mg / mmol）は、広範な糸球体の関与を示唆しています。 残念ながら、正常化が起こったかどうかを確認するためのフォローアップでは、トリグリセリドレベルは再評価されませんでした。 高トリグリセリド血症が解消した場合、トリグリセリドはPIMS-TSの急性期反応物として作用し、AKIを発症する素因と本質的に関連している可能性があるとの仮説が立てられています。 トリグリセリドレベルが正常化しない場合、高トリグリセリド血症は、PIMS-TSのAKIまたはPIMS-TS自体の潜在的な危険因子である可能性があります。 他の多変量モデルパラメータのうち、AKIグループに存在する非白人の割合が高いため、非白人の民族性が選択されました。 腎前AKIの潜在的な原因であるが、GFR自体の低下が原因ではないため、症状として下痢が含まれています。
CISTANCHEは腎臓/腎不全を改善します
死亡が報告されていますが、ほとんどのCYPはPIMS-TSから回復します。 26 6か月後のPIMS-TS患者の最初の追跡調査では、心臓および血液学的転帰は良好であるが、神経学的機能障害が一般的であることが示されています。 12私たちの腎臓 follow-up data are reassuring so far, with sustained normalisation of sCr and no evidence of persistent nephritis. Three patients had elevated systolic BP (>90パーセンタイル）6か月で、これらは自動化されたクリニック測定であり、ホワイトコート効果などの要因の影響を受けた可能性があります。2020年12月31日までに、Alphaバリアントは英国の野生型ウイルスに取って代わり、4分の3を占めていました。すべての新しいSARS-CoV- 2ケースの。 27この変種は、伝達性が向上したため、その後世界的に普及しました。 28私たちのデータは、英国で経験された第2波は、アルファバリアントによって伝播されたと推定され、増加とは関連していなかったことを示唆しています。腎臓最初の波と比較したPIMS-TS症例の病原性。 私たちの研究は、その単一センターの遡及的デザイン、その三次/四次の性質、フォローアップ時の少数、およびAKIを定義するためのベースラインsCr値の欠如のために、私たちのセンターに移された患者のより高い鋭敏さによって制限されます。 インターロイキン- 6、RBP、NAGを含むいくつかのパラメーターの評価は限られており、トリグリセリドレベルのフォローアップはありませんでした。
結論PIMS-TSにおけるAKIの発生率が高いにもかかわらず、腎臓回復は、輸液蘇生と利用可能な治療法の文脈で急速に起こります。 慢性への進行の証拠がなくても、AKI患者の短期的および長期的な結果はどちらも好ましいものです。腎臓病。高トリグリセリド血症の重要性は、レベルの正常化を確実にするためにフォローアップを伴うさらなる評価を必要とします。
