パーキンソン病におけるアルファ-クロトー：実験的証拠と潜在的な臨床的影響についての視点
Jul 14, 2023
-クロトータンパク質 (KL) は 20 年以上前に発見され、すぐに老化関連プロセスのマスター調節因子として浮上し、老化防止因子として機能します。 それは人体全体を通じて発現され、それぞれ中枢神経系（CNS）および末梢レベルで最も活発な供給源として脈絡叢および腎臓を代表する。 程度は低いですが、副甲状腺、脂肪組織、肝臓でも KL が発現します。
シスタンケのグリコシドは、心臓および肝臓組織の SOD 活性を高め、各組織のリポフスチンおよび MDA の含有量を大幅に減少させ、さまざまな活性酸素ラジカル (OH-、H2O2 など) を効果的に消去し、引き起こされる DNA 損傷から保護します。 OHラジカルによる。 Cistanche フェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルの強力な消去能力、ビタミン C よりも高い還元能力を持ち、精子懸濁液中の SOD の活性を向上させ、MDA の含有量を減らし、精子膜機能に一定の保護効果をもたらします。 Cistanche 多糖類は、D-ガラクトースによって引き起こされる実験的老化マウスの赤血球および肺組織における SOD および GSH-Px の活性を高めることができるほか、肺および血漿中の MDA およびコラーゲンの含有量を減少させ、エラスチンの含有量を増加させることができます。 DPPHに対する優れた除去効果、老化マウスの低酸素状態の延長、血清中のSODの活性の改善、実験用老化マウスの肺の生理的変性の遅延 細胞の形態学的変性を伴う実験により、Cistancheには優れた抗酸化能力があることが示されています皮膚の老化疾患を予防および治療する薬になる可能性があります。 同時に、Cistancheに含まれるエキナコシドは、DPPHフリーラジカルを捕捉する顕著な能力を有し、活性酸素種を捕捉してフリーラジカルによるコラーゲン分解を防ぐ能力があり、また、チミンフリーラジカルアニオン損傷に対する優れた修復効果もあります。
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KL は、線維芽細胞増殖因子受容体の必須の共受容体として機能する膜貫通タンパク質ですが、一般に、複数の分子経路および生物学的機能を多系レベルで媒介します。 細胞外ドメインの切断によって引き起こされる可溶型も存在し、これはヒトの体液中を循環し、一種の全身シグナル伝達を可能にします。 すべての組織特異的作用は完全には解明されていませんが、KL が基本的なミネラル恒常性と内部代謝経路を調節しているという確かな証拠があります。 代わりに、CNSでは、広範な構造的および神経保護効果の原因となります（Cheikhi et al., 2019）。
モデルにおける KL の実験的な下方制御は、神経変性の特徴、内臓および筋骨格の関与、寿命の短縮などの早期老化表現型を引き起こします。 逆に、過剰発現は認知力の向上と神経保護的な老化防止効果をもたらします。 同様に、タンパク質投与は、抗酸化および抗炎症メカニズムを介して、急性/慢性内部疾患（腎臓および心臓損傷）のさまざまなモデルにおける損傷の進行を予防および制限します（Cheikhi et al.、2019）。
いくつかの研究では、より高い循環KLレベルが、より良い健康転帰、慢性疾患のリスクの低下、および人間の平均余命の長さに関連付けられています。 逆に、この減少は、2 型糖尿病患者の心血管疾患や大血管イベント、あるいは慢性腎不全の合併症と関連していると考えられています。 さらに、多くの内部疾患、加齢関連疾患では、末梢 KL レベルが臨床経過の重症度および予後と相関しています。 したがって、KLは加齢に伴う組織機能不全の理論的バイオマーカーとしてだけでなく、加齢に伴う機能低下に対抗する潜在的な治療法という文脈でも重要視されている(Cheikhi et al., 2019)。
神経変性疾患、すなわち、最も一般的な 2 つの形態としてのアルツハイマー病 (AD) とパーキンソン病 (PD) は、加齢に関連した疾患の主流を占めています。 予想通り、KL 経路はこれらの条件にも関与しています。 アルツハイマー病患者およびマウスモデルの脳では KL が減少しているという証拠があります。 同様に、KL活性と臨床表現型またはアミロイドおよびタウ負荷との間の異なる相関関係も発見されている(Belloy et al., 2020)。 代わりに、PD に関しては、最初のデータが到着したばかりですが、彼らはすぐに潜在的な臨床的意味に感銘を受けました。
したがって、この観点から、主要な前臨床研究と臨床研究を参照しながら、PDにおけるKLの役割に関する現在の証拠を要約します。 そして、KL を有用なバイオマーカーまたは PD の治療標的候補にするために考えられる次の進歩を期待します。
PD における KL 経路の関与と潜在的な臨床的影響:ＰＤは神経変性疾患であり、その病理学的特徴は、黒質緻密部からのドーパミン作動性細胞の喪失およびα－シヌクレイン陽性レビー小体の神経内蓄積である。 PD患者は、基本的な運動兆候（運動緩慢、固縮、振戦、姿勢障害、歩行障害）や広範囲の非運動症状を含む、進行性の障害を伴う不均一な症候群に苦しんでいます。 PDに利用可能な治療法はドーパミン補充に基づいており、症状の緩和のみを提供します。 確かに、効果的な疾患修飾治療法はまだ不足しており、診断、予後評価、進行モニタリングをサポートする信頼できる疾患バイオマーカーも不足しています。 バイオマーカーの発見と新しい治療法の開発はどちらも、PD の発症メカニズムのより深い理解に依存しています。 具体的には、末梢組織および末梢体液におけるその定量的評価により、根底にある病理学的事象に関する情報が得られる可能性があるが、神経変性および疾患の進行を阻止する介入の標的としても機能する可能性がある分子を同定する必要がある(Sancesario et al., 2021)。 過去 10 年間、PD における KL の関与に関する前臨床モデルや初期の研究がこの分野の研究を裏付け、PD 分野における KL 経路の臨床的可能性を強調しました。
動物モデルでの実験では、PDにおけるKLの神経保護特性が証明されており、そのほとんどは、Piergiorgio Grillo、Michele Basilicata、Tommaso Schrinzi*の神経病理学的変化の緩和、主な病原性要因（酸化ストレスと神経炎症）の停止、およびシナプス可塑性の調節によって機能します。 (Cheiki et al.、2019)。 具体的には、小堺ら。 (2011) KL欠損マウスは、野生型同腹子と比較して、黒質緻密部と腹側被蓋野の両方からの中脳ドーパミン作動性ニューロンが大幅に減少しており、線条体ドーパミンレベルも低いことを発見した。 一方、トランスジェニックαシヌクレインを発現するPDマウスモデルにKLを急性腹腔内注射すると、認知行動と運動行動が改善され、海馬のシナプス可塑性が強化される（Leon et al., 2017）。 同様に、6-ヒドロキシドーパミン損傷ラットモデルにおけるKLの脳室内注射は、運動障害を改善し、神経病理を和らげ、α-シヌクレイン、マロンジアルデヒド、活性酸素種、およびグリア原線維酸性タンパク質の蓄積の負担を軽減することができました。より軽度の神経変性特徴（Baluchnejadmojarad et al., 2017）。
最近、臨床データも得られ、PD 患者の体液における KL 発現の形状が概説されました。 サンセサリオら。 (2021) は、PD コホートの脳脊髄液 (CSF) と血清中の KL の一対の測定を提供し、2 つのコンパートメントで反対のレベルを発見しました。 すなわち、CSF中のKLレベルは、性別/年齢が一致した健康な対照よりも高く、血中では低かった。 2 つのプール間または血液脳関門機能不全との相関は認められず、中枢レベルと末梢レベルで異なる KL 発現が示され、これが異なる病態生理学的メカニズムの根底にあることが明らかになりました。 実際、CSFではKLのレベルと総β-シヌクレインのレベルは逆相関しており、CNSにおけるKLの発現増加がレビー小体の沈着に対する防御反応である可能性があることが示唆された。 代わりに、血中の減少は、他の慢性変性疾患で説明されているように、KLの末梢発現を抑制する可能性がある2つのPD関連現象である全身性炎症と酸化ストレスの結果であると考えられています。 Sancesario らの調査結果。 (2021) は、初期疾患段階（年齢 59 ± 11 歳、罹患期間 3.5 ± 3.9 年）の PD コホートに由来しており、理論的には、シヌクレイン障害の蓄積に関連して CSF の KL が増加するため、防御反応がより効果的である可能性があります。を示します。
代わりに、より大規模で臨床的に進んだPDコホートでは、Zimmermannら。 (2021) は、CSF KL レベルが健康な対照と比較して低下し、運動障害の悪化と並行して低下することを発見しました。 同様に、サンセサリオのコホートよりも高齢の患者グループでは、免疫沈降イムノブロッティングアッセイで測定したKL血漿レベルは健康な対照と同様でした(Kakar et al., 2021)。 さまざまなアッセイ技術や研究サンプルサイズの違いによる制限にもかかわらず、PD のバイオマーカーとしての KL の潜在的な価値が明らかになりました。
実際、中枢神経系では、KL 発現は疾患の段階や全体的な臨床像に応じて変化すると考えられます。 初期段階では代償性の増加が見られる可能性があり、これはおそらく進行する神経変性を阻止する役割を果たします（Sancesario et al.、2021）。 一貫して、KLタンパク質の機能が低下しているKL-VSハプロタイプを持つPD患者は、より重度の運動障害と早期の認知機能低下を伴う攻撃的な表現型を発症します（Zimmermann et al.、2021）。 PDの進行に伴い、代償機構が機能不全に陥り、神経変性と神経炎症の両方が広がり(Sancesario et al., 2021)、その後CNS KL発現が阻害され、並行して臨床状態が低下する。 したがって、CSF KLレベルは脳の神経保護システムの可能性について情報を提供する可能性があり、これは特に疾患の初期に患者を層別化し、最終的には治療法を調整するために重要である。 末梢では代わりに、KL は主に腎臓で産生され、腎臓障害、糖尿病、慢性変性疾患の患者では循環レベルの低下が測定されており、多くの場合、臨床的に高い的中率が得られます (Sancesario et al., 2021）。 同様に、PD では、血中 KL レベルは酸化ストレスや炎症などの重大な病原性プロセスの全身的な読み取り値として機能する可能性があり、これは各患者の個々の生物学的プロファイルをより適切に特徴付けるために非常に役立つ可能性があります (図 1)。
さらに最近では、場合によっては、PD の病態が腸管または末梢自律神経系から始まり、主に迷走神経を介して連続して CNS に上行する可能性があるという仮説が提起されました (「身体第一仮説」) (Horsager et al. 、2020）。 腸の炎症はPDの発症や進行に大きな役割を果たしており、病気の明白な段階に先行することもあります（Brudek、2019）。 興味深いことに、腸の炎症および腸炎症性疾患の存在下では、KLの全身レベルが低下し(Thuston et al., 2010)、したがって循環KLはCNSから発生するイベントを反映しているがPDメカニズムに関連しているという考えを裏付けている。 腸細胞、特に結腸の細胞も KL を発現します。 KL の腸内発現異常は局所疾患と関連していると考えられています。 すなわち、最近の研究では、結腸直腸癌細胞は正常組織と比較してKLレベルが低いことが示されました。 逆に、KL の過剰発現または外部投与はがんの増殖を阻害します (Arbel Rubinstein et al., 2019)。
これらのデータは、臨床目的で PD 患者の消化管における KL を直接評価するための基礎を築きました。 腸粘膜における KL の直接検出に加えて、胃腸 KL は口などのよりアクセスしやすい部位でより適切に評価される可能性があります。 KLは口腔粘膜および唾液腺によって発現され(Tai et al., 2019)、これらはすでにPDにおける体液バイオマーカーの有用な供給源となっている(Bougea et al., 2019)。 同様に、腸内の KL レベルの調節は、神経病理の最も初期の部位の 1 つを標的とした、PD に対する新規の仮説上の疾患修飾治療法として上昇します。
結論結論として、我々は、KL の発現が PD のさまざまな段階の根底にある重要な分子機構を中枢レベルまたは全身レベルで動的に反映している可能性があるという最初の証拠を入手しました。 したがって、さまざまな組織（CSF、血液、その他の末梢組織）におけるKLの測定は、病原性の力の負担と代償の試みの存在について情報を提供する可能性があり、これは治療介入を成功させるための理想的な時間枠を特定するための基礎となります。私はSです。 さらに、KL が PD 分野における新規治療の貴重な標的候補であることを示す、新たな心強いデータが得られています。
ピエルジョルジョ・グリッロ、ミケーレ・バジリカータ、トンマーゾ・シリンツィ*
イタリア、ローマ、ローマ・トル・ヴェルガータ大学、システム医学科、神経内科（グリッロ・P、シリンツィ・T） ローマ・トル・ヴェルガータ大学、イタリア、ローマ、実験医学・外科（バジリカータM）
※対応先：Tommaso Schrinzi、MD、Ph.D.、t.schirinzi@yahoo.com または tommaso.schirinzi@uniroma2.it。
提出日：2021年10月29日
決定日:2021年12月7日
受理日：2021年12月21日
ウェブ公開日:2022 年 4 月 29 日
オープンアクセスに関する声明:これはオープンアクセスのジャーナルであり、記事はクリエイティブ コモンズ表示非営利-継承 4.0 ライセンスの条件に基づいて配布されます。このライセンスにより、他の人が非営利的に作品をリミックス、微調整し、構築することが許可されます。適切なクレジットが与えられ、新しい作品には同一の条件に基づいてライセンスが付与されます。
オープンな査読者:Katarzyna Kuter、ポーランド科学アカデミー薬理学研究所、ポーランド; Melinda Barkhuizen、フィリップ モリス インターナショナル マネジメント SA、オランダ。
参考文献
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