慢性腎臓病の早期予測モデル
Jul 17, 2023
概要
近年の慢性腎臓病（CKD）の発生率の高さに基づいて、末期腎不全（ESRD）が発生する前に高リスクの個人を特定するためのより優れた早期予測モデルが必要です。 われわれは、「天津医科大学慢性疾患コホート」の348人の被験者（症例116人、対照232人）を対象に、ネステッド症例対照研究を実施した。 すべての被験者はベースライン時にCKDを患っておらず、8月2日まで5年間追跡調査が行われた0。 多変量コックス回帰分析を使用して、CKD リスクに関連する 5 つの非遺伝的危険因子を発見しました。 ロジスティック回帰を実行して、UK Biobank およびその他のデータベースの GWAS 分析から得た一塩基多型 (SNP) を選択しました。 ロジスティック回帰モデルと自然対数 OR 値の重み付けを使用して、CKD の遺伝的/非遺伝的リスク予測モデルを確立しました。 さらに、最終的な包括的な予測モデルは、2 つの最適なモデルの算術和になります。 予測モデルの AUC は 0.894 に達しましたが、感度は 0.827、特異度は 0.801 でした。 われわれは、年齢、糖尿病、尿素窒素、TGF-α、ADMAの通常の高値がCKDの独立した危険因子であることを発見した。 包括的な予測モデルも確立されており、早期にCKDを発症する可能性が最も高い個人を特定するのに役立つ可能性があります。
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序章
慢性腎臓病（CKD）、特にその合併症は、世界中の公衆衛生に深刻な脅威をもたらしています。 CKD による世界の全年齢死亡率は 1990 年から 2017 年の間に 41.5% 増加しました 1。横断研究によると、中国における慢性腎臓病の有病率は約 10.8% であり 2、これは中国に約 1 億 1,950 万人の CKD 患者がいることを意味します。中国。
現在までに、年齢 3、女性 4、肥満 5、糖尿病 6 など、特定の危険因子が慢性腎臓病と深く関連しています。 最近、CKD に関連するいくつかのバイオマーカーが発見されました。 これまでのいくつかの研究では、ADMA (非対称ジメチルアルギニン) レベルの上昇が腎障害を引き起こす可能性があることが示されています7。 いくつかの研究では、ADMA が CKD 死亡率を予測するための強力なバイオマーカーであることが指摘されています 8-10。 また、NFAL（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン）の発現レベルが腎機能障害の程度と相関しているようであることも示されており、これは腎機能がより急速に低下するリスクが高い患者を特定するのに役立つ可能性があります11。 さらに、血清 CysC (シスタチン C) の減少は、eGFR 濃度の減少と相関しています 12。 CysC は、一般集団における腎疾患の発生をより適切に識別するための新しいバイオマーカーとして、または血清クレアチニンの代替品として血清クレアチニンと併用できる可能性があると推測されています 13,14。 TGF-（トランスフォーミング成長因子）は尿細管間質性線維症の主な制御因子であり 15、TGF-シグナル伝達は他の成長因子シグナル伝達経路におけるいくつかの重要な腎損傷応答に影響を与える可能性があり 16、17、最終的には CKD18 の発症に影響を与えます。 これまでの研究では、世界中で 50 を超える一塩基多型 (SNP) が腎機能指数または CKD に関連していることが報告されています 19。
The treatment of chronic kidney disease and renal failure is costly and rarely effective. However, less than 5% of patients with early CKD report awareness of their disease20. Once CKD can be diagnosed, glomerular damage has reached over 50% and is usually irreversible. Effective prediction of chronic kidney disease can be immensely useful in this aspect. Therefore, several CKD prediction models for different populations were21–24 introduced. Recently, a study developed equations for predicting CKD based on 34 multinational cohorts25. Nevertheless, few models have considered both genetic and nongenetic risk factors. Although many prediction models reached high prediction power in a relatively large population, early prediction [at least when eGFR>60 mL/(min・1.73 m2 )] は CKD の治療と予防に不可欠です。 この研究では、入れ子になった症例対照研究において、CKD の遺伝的、非遺伝的 (バイオマーカーを含む)、および包括的なリスク スコア予測モデルを開発しました。
カンクイ
議論
CKD の早期予測は困難です。 数十年にわたる研究により、糖尿病性腎症、原発性糸球体腎炎、高血圧、間質性腎炎、多発性嚢胞腎はすべて CKD を誘発する可能性があることが示されています。 CKD に対する認識は低いことで知られています。 CKDが発症すると、ESRDに対して透析や腎移植という最後の治療法が必要になるまで、治療は通常限定されます。 eGFR は腎機能の敏感な指標です。 ただし、CKD の早期予測因子ではありません。 CKD については多くのバイオマーカーが検査されていますが、サンプルサイズが大きい前向きコホート研究での再評価が必要です。 早期に、高感度で、実行が容易で、コスト効率の高い予測モデルを求めています。
私たちは、「天津医科大学慢性疾患コホート」から CKD を予測するためのネストされた症例対照研究を実施しました 26,27。これにより、この地域における慢性腎臓病の 5- 年発症確率の予測が容易になりました。 。 被験者の平均年齢は63歳でした。 したがって、これらの人々は若い被験者よりもCKDを発症する可能性が高かった。
私たちは、従来の臨床検査指標、腎機能に関連する複数のバイオマーカー、および SNP 遺伝子座を組み合わせて、CKD 予測モデルを開発しました。 NGRS モデルでは、糖尿病や年齢 25、28、29 など、他の研究で使用されているいくつかの指標を含めただけでなく、いくつかのバイオマーカー、特に TGF- と ADMA もモデルの早期 CKD 予測因子として採用されました。
CKD 遺伝子と感受性遺伝子の間には何百もの関連性が見出されていますが、大規模なサンプルサイズの GWAS からも非常に重要な結果が得られ、遺伝的要因は予測モデルをわずかに改善するだけでした。 特定の SNP が与えられると、遺伝的相対リスク (GRR) が高くなる可能性があります。 しかし、一般集団におけるCKDリスクへの寄与は限定的でした。 私たちの研究で使用された17のSNPはすべて、英国バイオバンクおよび他の大規模コホートのGWASからのものでした。 ただし、遺伝的リスク モデル (GRS) の AUC は 0.643 にすぎず、包括的モデルの AUC はわずかに改善されただけでした (0.889 から 0 まで) .894）。 日本での研究では、遺伝的予測因子が包括的予測モデルの予測効率の向上に大きく寄与していないことが示されています29。 特定の SNP は、大規模なサンプルサイズの GWAS において CKD と非常に有意な関連性を示しましたが (つまり、遺伝的相対リスク、GRR が高い)、表現型の分散に対するそれらの寄与は限定的である可能性があります。
いくつかのバイオマーカーがテストされ、予測モデルに組み込まれました。 ADMA を単独で使用した場合の血漿 TGF- レベルは、より直接的な糸球体濾過指標であるシスタチン C よりも優れた予測値を提供しました。我々の以前の研究では、非常に初期段階の糖尿病性腎症の腎臓では TGF- 経路遺伝子が高度に発現していることがわかりました。腎線維症や濾過機能の低下が起こるずっと前の腎生検。 実際、eGFRを低下させる前に初期のバイオマーカーをスクリーニングすることで、数年早くCKDを予測できる可能性があるが、早期治療が克服すべきもう一つの障害となる可能性がある。
この研究にはいくつかの制限があります。 まず、CKD 関連のバイオマーカーに関する研究は、慢性疾患のコホートから選択されたネステッド症例対照研究で実施され、サンプルサイズは比較的小さかった。 したがって、研究結果には一定の逸脱が含まれている可能性があります。 第二に、私たちのリスク予測モデルは慢性腎臓病の発症のみに焦点を当てており、腎不全やその他の合併症への慢性腎臓病の進行は評価していませんでした。 第三に、「天津医科大学慢性疾患コホート」を構成する参加者のほとんどが都市部で働く教師や公務員であった。 このグループの人々はより自制心が強く、健康にもっと注意を払っていました。 私たちの予測モデルが他の人々のグループに適用できるかどうかについては、外部からのさらなる検証が必要です。 今後の研究では、CKD の予測モデルを検証し、改善するために、より大規模なコホートでより多くの腎機能関連バイオマーカーを検出する予定です。
最近、多数の予測モデルが確立され、臨床での意思決定に使用されるようになりました。 その中には、CKD の蔓延および発生のリスクを推定するモデルがいくつか存在します 22,28-31。 しかし、人種、ライフスタイル、地理的環境の違いにより、さまざまな民族グループにおける慢性腎臓病の効果的な予測モデルを開発する必要があります。これは、CKD リスクの高い人々を早期に特定し、医療を改善するのに役立ちます。リスクの低い個人による医療リソースの乱用の可能性を防ぎながら、その恩恵を最も受けられる個人にリソースを割り当てます。
カンカンキエキス
メソッド
1. デザインと母集団を研究します。
この研究は、「天津医科大学慢性疾患コホート」の参加者 348 名が参加する入れ子型症例対照研究として設計されました。 このコホートは 2006 年に設立され、当初は年に 1 回の身体検査を受ける 2,068 人が対象でした。 2018年末までに合計21,750人がこのコホートに採用され、最長の追跡期間は13年となった。 我々は、110 座位の人口統計マーカー、検査マーカー、および遺伝子型解析結果を収集しました (ゲノム全体の遺伝子型解析データを持つ 380 例を含む)。 我々は、以下の基準を満たす患者をスクリーニングした：（i）少なくとも5年間の追跡調査期間がある。 (ii) 最初の健康診断では CKD は認められなかった。 (iii) 血液サンプルおよびその他の重要な情報のうち 1804 件が対象となりました。 116 人が症例グループとして選択されました。 232 名が性別と年齢±3 歳一致の対照群として選択されました。 したがって、合計 348 人の被験者が含まれました。 すべての被験者は、遺伝性疾患および腎毒性薬物使用の家族歴を否定した。
この研究は天津医科大学の倫理委員会によって審査および承認され、参加者全員がインフォームドコンセントフォームに署名しました。
2. 診断基準。
CKDの診断基準はeGFRでした<60 mL/(min·1.73 m2 ) or positive proteinuria (≥1+). The glomerular filtration rate is estimated using the simplified Chinese MDRD equation 32. The determination of diabetes mellitus (DM) is based on the diagnostic criteria of diabetes published by the World Health Organization (WHO) in 1999: fasting plasma glucose≥7.0 mmol/L and/or 2 h postprandial glucose≥11 mmol/L. Obesity was defined as a body mass index (BMI)≥28 kg/m2 according to the recommendation of the "Guidelines for the Prevention and Control of Overweight and Obesity among Chinese Adults"33 by the Ministry of Health. Hypertension was defined as systolic blood pressure (SBP)≥140 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP)≥90 mmHg or a self-reported history of physician-diagnosed hypertension. The diagnostic criteria for hyperuricemia (HUA)34 were blood uric acid levels≥420 μmol/L in men and≥360 μmol/L in women.
3. バイオマーカーの測定。
12時間の絶食後、参加者の静脈血サンプルは午前7時30分から9時00に非抗凝固剤採血管に採取され、室温で30分間インキュベートされ、その後4度、3000rpmで遠心分離されました。血清を分離するために10分間放置します。 血清は分析前に -80 度で保存されました。 空腹時血漿グルコース、血清クレアチニン、尿素窒素、血清尿酸、総コレステロール、トリグリセリド、アラニンアミノトランスフェラーゼ、総タンパク質、アルブミン、グロブリン、総ビリルビンおよび直接ビリルビンのレベルは、日立自動生化学分析装置を使用して測定されました。 シスタチン C (CysC)、トランスフォーミング成長因子ベータ (TGF-α)、非対称ジメチルアルギニン (ADMA)、および好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン (NGAL) を ELISA キット (Shanghai Huyu Biotechnology Co., LTD) によって測定しました。
カンサス粉末
4. CKD 関連の非遺伝的/遺伝的危険因子の選択。
いくつかのバイオマーカーを含む 21 の潜在的なリスク因子を単変量 Cox 比例ハザード モデルに組み込み、その後、重要な因子を説明変数として多変量 Cox 比例ハザード回帰モデルに組み込みました。 最後に、5 つの非遺伝的危険因子を取得しました。 UK-Biobank データベースへのデータ アクセスの一部を取得した後、PLINK を使用して、eGFR、SCr、CysC などの腎機能関連指標のゲノムワイド関連解析 (GWAS) を実行しました。 GWAS の結果はマンハッタン プロットに示されています (補足図 S1)。 以前の研究の結果と組み合わせて、10 個の遺伝子上の合計 10 個の SNP 遺伝子座がスクリーニングされました (補足表 S1)。 一方、GWAS データベース、UCSC ゲノム バイオインフォマティクス データベース、およびアジアまたは中国における腎機能関連表現型の GWAS 結果からの情報を統合した後、高い遺伝子型相対リスク (GRR) とゲノム全体のポリジェネティック スコア (GPS) の両方を持つ SNP 遺伝子座が得られました。 ) CKD については選択されました。 最後に、CKD の遺伝的リスク モデルを構築するために、24 個の遺伝子から合計 27 個の SNP 遺伝子座を選択しました (補足表 S2)。 この研究で選択された 27 個の SNP は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析 (MALDI-TOF-MS) プラットフォームを使用して、348 人の入れ子になった症例対照被験者で遺伝子型特定されました。 ハーディ・ワインバーグ平衡（HWE）を 27 個の SNP すべてについてチェックし、HWE に失敗した 2 つの SNP を削除しました。 したがって、25 の SNP の遺伝子型解析データが文書化されました。
5. 予測モデルの開発。
この研究では、遺伝的リスク スコア (GRS) モデルと非遺伝的リスク スコア (NGRS) モデルが、さまざまなリスク因子の OR 値の自然対数 ( ) の重みから構築されました。 各非遺伝的要因または遺伝的要因の複合効果が重み付けされた方法で計算され、最適な組み合わせ方法が選択されてCKDの予測モデルが開発されました。 GRS 方程式は、CKD の発症に対する各候補 SNP 部位の異なる寄与に基づいて確立されました。 各 SNP 部位は CKD の潜在的な危険因子と考えられました。 いくつかの組み合わせを確立し、最適な組み合わせをスクリーニングするために、ロジスティック回帰分析からのさまざまな OR (または ) 値によって、CKD の発症への寄与に対するさまざまな重みが決定されました。 重み付けされた遺伝的リスク スコア (ωGRS) を使用すると、 ωGRS{{0}} I 1 iGi ( i は i 番目の SNP の重み、Gi は i 番目の SNP の対立遺伝子の数で、値 0 が割り当てられます。 1、2）。 重みは SNP のオッズ比 (OR) の自然対数であり、推定された効果 (係数) となる可能性があります。 各個人について、ωGRS は、ロジスティック回帰における各 SNP 部位の OR ( ) 値によって重み付けされたリスク対立遺伝子の数の合計です。 詳細は式(1)を参照してください。
上式では重みを事前に固定するため、サンプルサイズが大きく信頼性の高い研究（例：メタアナリシス）におけるシングルリスクアレルの対数換算値を実際のモデル構築時の重みとして使用しました。 非遺伝的リスクスコアモデルの構築原理は GRS の構築原理と同じです。 つまり、特定されたCKD関連の非遺伝的危険因子（例、TGF-βの正常高値、高齢者）のCKD発生率への異なる寄与に応じて、ロジスティック回帰分析の異なるOR（または）値が使用されます。 CKDの発症に対するさまざまな重みを決定し、さまざまな組み合わせを確立し、最適な組み合わせを選択します。 重み付けされた非遺伝的リスク スコア (ωNGRS) が使用されました。 ωNGRS= I 1 iSi (i は CKD 発症リスクにおける i 番目に対応する非遺伝的リスク因子の重みであり、Si は i 番目に対応する非遺伝的リスク因子です)、重みは、さまざまな危険因子のロジスティック回帰分析によって得られた OR 値の自然対数をとります。 すべての個人について、ωNGRS は、ロジスティック回帰におけるさまざまな非遺伝的危険因子の OR ( ) 値によって重み付けされた危険因子の合計です。 詳細は式(2)を参照してください。
上の式で、S は非遺伝的危険因子のグループの集合ベクトルを表します (Si は i 番目の非遺伝的危険因子の状態を表します。個人が危険因子を持っている場合、値は 1、そうでない場合、値は {{ 1}}）。 この研究で使用された値は、ロジスティック回帰分析における各非遺伝的危険因子の値でした。
包括的なリスクスコアリングモデルの構築では、最適な GRS モデルと、2 つのモデルの合計である NGRS モデルが統合されます。 詳細は式(3)を参照してください。
6. 予測モデルの評価。
構築した GRS モデル、NGRS モデル、総合予測モデルの評価には受信機動作特性曲線 (ROC) 曲線下面積 (AUC) 法を採用しました。 MedCalc ソフトウェアを使用して、ROC 曲線の最適なカットオフ点と、最適なカットオフ点における感度と特異度を決定しました。 最後に、構築されたCKD予測モデルの予測有効性の評価が実現されます。 構築された GRS モデル、NGRS モデル、および包括的な予測モデルは、ブートストラップ 5 分割交差検証を使用したネスティング ケース コントロール 研究で内部検証されました。 すべてのデータ分析は SPSS 21.0 ソフトウェアを使用して実行されました。 統計的有意性は、閾値 P 値を使用して決定されました。<0.05.
すべての方法は、関連するガイドラインと規制に従って実行されました。
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結論
年齢、糖尿病、通常の高値のクレアチニン、TGF-β、および ADMA は、CKD 発生率の独立した指標です。 包括的な予測モデルが確立されましたが、我々の研究で分析された遺伝的要因により、CKD 発生率の予測値は限られていました。 早期に適切な介入を行うことで、悪化や取り返しのつかない事態を避けることができます。
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Jing Zhao1,4, Yuan Zhang1,2,4, Jiali Qiu1,4, Xiaodan Zhang1,4, FengjiangWei1 , Jiayi Feng1 , Chen Chen3 , Kai Zhang3 , Shuzhi Feng3, Wei‑Dong Li1
1 天津医科大学基礎医科学部遺伝学科、天津300070、中国。
2 中国天津市の天津医科大学公衆衛生学部。
3 天津総合病院、天津医科大学、天津 300052、中国。
4 これらの著者は同様に貢献しました: Jing Zhao、Yuan Zhang、Jiali Qiu、Xiaodan Zhang
