パート 2 線維芽細胞成長因子 23 と骨粗鬆症: ベンチからベッドサイドまでの証拠
Jul 18, 2023
CKD-MBDの発症におけるFGF23の役割
人間のミネラル恒常性は腎臓に大きく依存しています。 高リン血症、低カルシウム血症、カルシトリオールの減少は、CKD および ESRD における腎機能の喪失によって引き起こされ、二次性副甲状腺機能亢進症および CKD-MBD を引き起こします [32]。 FGF23 の出現により、続発性副甲状腺機能亢進症の発症の根底にあるメカニズムの理解が再認識されました [33]。 ESRD患者では、リン酸塩効果を通じてリン酸レベルを調節し、PTH分泌を阻害するFGF23の能力が失われ、その結果、高リン酸血症が生じ、FGF23レベルが上昇することが示された。 FGF23 は、Klotho/FGFR 経路 [7] と Klotho 非依存性経路 [16] の両方を介して副甲状腺初代細胞からの PTH 合成と分泌を直接ブロックできますが、間接的に副甲状腺機能亢進症を誘発することもあります。 CKDおよびESRD患者では、高リン酸血症によって誘発されるFGF23の増加がビタミンDの活性化を阻害し、その後腸でのカルシウム吸収を減少させます[34、35]。 その結果、低カルシトリオールレベルと低カルシウム血症は、副甲状腺における VDR および CaSR を介した PTH 合成と放出を促進し、FGF23 の阻害効果を無効にします [18]。 進行性の腎機能障害は、その後、副甲状腺での過剰な PTH 合成と CaSR [37] の発現低下を伴う副甲状腺の VDR の反応低下 [36] を引き起こし、副甲状腺過形成を引き起こし、自律的になる [38]。 この過剰な PTH は骨からのさらなるカルシウム再吸収を引き起こし、骨構造の異常を引き起こします。 したがって、高レベルの循環FGF23によって媒介される、骨細胞に対するFGF23の自己/パラクリン効果は、二次性副甲状腺機能亢進症に加えて、CKD-MBDのもう一つの考えられる病因である。 CKD モデルにおける最近の前臨床研究では、腎不全によって引き起こされる過剰な FGF23 分泌が、TNAP 抑制と PPi 蓄積を介して骨石灰化を有意に阻害することが示されています [39]。 骨の質に対する FGF23 中和の効果は、CKD-MBD における治療の可能性について in vivo で研究されてきました [40,41]。 抗FGF23治療は、続発性副甲状腺機能亢進症を矯正し、カルシトリオールレベルを上昇させることにより、CKDマウスの骨の質を大幅に改善することが判明し、FGF23がCKD関連骨疾患の重要な因子であることを示した。 それにもかかわらず、CKD動物モデルにおける他の研究では、FGF23の中和が高リン血症を悪化させ、血清カルシトリオールを上昇させ、その結果動脈石灰化が増加することが示されている。 したがって、FGF23の中和によって引き起こされる全身性ミネラル障害は、CKD-MBDにおける骨の質に対するFGF23の中和の利点を制限し、これが心血管イベントおよび死亡のリスク増加に確実に寄与している。
骨粗鬆症およびCKD-MBDにおけるFGF23の臨床応用の可能性
現在の臨床研究は、これらの所見と、FGF23 が高齢者の骨石灰化低下および CKD-MBD に独立して関連しているという仮説を裏付けるには不十分であるが、いくつかの臨床研究は、FGF23 が脆弱性骨折の潜在的な予測因子であることを示している。 高い循環FGF23レベルは、高齢男性における全体的な脆弱性骨折の独立した危険因子であることが発見された[29]。 さらに、前述の 3 つの研究では、中等度の CKD 患者と ESRD 患者の両方における FGF23 の上昇と脆弱性骨折の発生率との間に独立した関連性があることが発見されました [28、34、35]。 FGF23 レベルは閉経後女性の BMD と独立した負の関係を持っていましたが [1,4]、骨減少症/骨粗鬆症と正常な骨量との間の有効な識別子ではありませんでした [4]。 さらに、血液透析患者の骨粗鬆症予測に FGF23 レベルを利用すると、識別が不十分という結果になりました [44]。 さまざまな脆弱性骨折予測モデル (FRAX スコア、Q 骨折など) が十分に確立された臨床予測因子 (性別、BMI、CKD、アルコール、喫煙、コルチコステロイドの使用など) に基づいていることを考慮すると、現時点ではこれを組み込んだモデルはありません。全身および局所の骨塩恒常性の両方を説明する臨床予測子。 FGF23 が全身の骨ミネラルバランス、腎機能、そしておそらく骨のリモデリングの状態を表す可能性があることを示す証拠が増えており、脆弱性骨折の予測における FGF23 の付加価値については、骨粗鬆症の予後を改善する臨床的可能性を探るための今後の研究が待たれます。 CKD-MBD患者。
カンカンキエキス
日常臨床における FGF23 測定
市販の FGF23 アッセイはいずれも臨床使用について検証されていないため、FGF23 は現在日常的な臨床診療には適用できません。 FGF23 の測定には、Immutopics (第 1 世代および第 2 世代、カリフォルニア州サンクレメンテ)、Kainos (日本、東京)、Millipore (米国マサチューセッツ州ビレリカ)、および DiaSorin (イタリア、サルッジャ) の 4 つのイムノアッセイが市販されています。 。 大部分のアッセイは、タンパク質分解切断部位の近くに位置する N 末端ドメインと C 末端ドメイン上のエピトープを同時に認識することにより、無傷の 251 アミノ酸タンパク質 (iFGF23) を検出します。 さらに、Immutopics は、2 つの C 末端エピトープに対する 2 つの抗体を使用して、iFGF23 と C 末端フラグメント (cFGF23) の両方を定量するアッセイを提供します。 iFGF23 は 1 ミリリットルあたりのピコグラム (pg./mL) で測定され、健康な人の正常な参照範囲は 11.7 ～ 48.6 pg./mL ですが、cFGF23 は 1 ミリリットルあたりの相対単位 (RU) で報告され、正常な参照範囲は正常です。 21.6–91.0 RU/mL [47]。 iFGF23 はプロテアーゼ酵素によって分解されるか、静脈穿刺後に変化する可能性があるため、2 つの iFGF23 安定性研究では、遠心分離の 8- 時間の遅延後に FGF23 レベルが低下することが発見されましたが、処理済みサンプルを -80 度で保存した後に劣化の証拠はありませんでした。 C [48]。 健康な人を対象とした生物学的変動研究により、iFGF23 レベルには早朝にピークに達し、日中に徐々に低下する日内変動があることが明らかになりました [47]。 比較すると、cFGF23 の濃度は 1 日を通してわずかに増加する可能性があり [49]、食事またはリン酸塩の摂取後に大きな変化は見られません [50]。 cFGF23 の安定性と生物学的変動性の利点にもかかわらず、cFGF23 アッセイは iFGF23 アッセイよりも、特に診断および予後の研究に適用できる可能性があります。 対照的に、iFGF23 は、C 末端フラグメントが生理学的に活性な FGF23 に対して逆調節効果を有する可能性があるため、診断および治療研究において FGF23 の生物学的効果を表現する際に優れている可能性があります [51]。 FGF23 の生成とその測定の概要を図 4 に示します。
図 4. FGF23 産生とイムノアッセイの測定。 (a) 転写と翻訳が完了した後、FGF23 は、Thr178 での GALN13 による O-グリコシル化、または Ser180 での細胞外セリン /スレオニン プロテイン キナーゼ FAM20C によるリン酸化を含む 2 つの翻訳後修飾経路に伝達されます。 安定化型の GALANT3 による O-グリコシル化修飾により、無傷の FGF23 の切断が防止されます。 対照的に、FAM20C によってリン酸化された FGF23 は、骨細胞/骨芽細胞内で N 末端フラグメントと C 末端フラグメントに切断されます。 全長 (完全な) FGF23、N 末端フラグメント、および C 末端フラグメントを含むこれらのペプチドは、循環中で検出できます。 (b) C 末端アッセイの場合、検出抗体は C 末端エピトープに結合して全長 FGF23 とその C 末端フラグメントの両方を検出しますが、インタクトな FGF23 のアッセイでは、完全長 FGF23 のみを検出するために抗体を使用して FGF23 切断部位周囲のエピトープを検出します。 -長さFGF23。 この図は、BioRender (カナダ、オンタリオ州、トロント) によってライセンスされた出版物を使用して生成されました (契約番号: DV237ONHF、2021 年 11 月 19 日)。 略語: GALNT3、ポリペプチドN-アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ3; FAM20C、細胞外プロテインキナーゼFAM20C。 Ser、セリン;Thr、スレオニン。
キスタンシュカプセル
結論
FGF23の極めて重要な役割は、異常な骨形成を引き起こす超生理学的レベルでの局所的および全身的な骨リモデリングにおいて見出されたが、骨芽細胞に対する直接的な影響や、FGF23と破骨細胞形成および骨吸収との関連性については物議を醸しているところであるが、依然として不明である。 臨床研究から得られた現在の証拠は、FGF23 が CKD-MBD における骨脆弱性の危険因子である可能性があるが、加齢に伴う骨粗鬆症の主な原因ではないことを示しています。 FGF23 レベルの増加は、骨塩恒常性の異常な状態を表している可能性がありますが、BMD の減少を直接示すものではありません。 健康な高齢者と腎機能障害のある患者の両方を対象とした臨床研究では、FGF23 レベルの上昇が脆弱性骨折の独立した危険因子であることが示されたため、脆弱性骨折の将来の予測モデルには、骨塩恒常性状態を表す因子として FGF23 が組み込まれる可能性があります。 FGF23 は CKD-MBD の脆弱性の推定上の要因ですが、加齢に伴う骨量減少ではそれほど重要ではありません。 将来の病因の解明には、バイオマーカーの再構築が必要です。
カンクササプリメント
腎臓に対するシスタンケの効果
カンクサは、何世紀にもわたって伝統的な中国医学で広く使用されてきた漢方薬です。 強力な薬効があることで知られるカンカンク植物に由来します。 多くの利点があると言われているものの中でも、Cistanche は腎臓の健康に良い影響を与えると考えられています。
シスタンケの腎臓に対する主な効果の 1 つは、腎臓の再生を促進する能力です。 研究により、カンカ抽出物には腎細胞の成長と増殖を刺激する活性化合物が含まれていることが示されています。 これは、腎臓の正常な機能を回復するのに役立つ可能性があるため、腎臓の損傷や病気に苦しんでいる人にとって特に有益です。
さらに、シスタンケには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内からの毒素の除去を促進することができます。 この利尿効果は腎機能全体を強化するのに役立ち、尿路感染症やその他の腎臓関連の問題を経験している人にとって有益です。
さらに、Cistanche は抗炎症特性を持っていると考えられており、これは腎臓の炎症や感染症を患っている人に特に有益である可能性があります。 シスタンケは炎症を軽減することで腎臓の痛みや腫れを軽減し、治癒過程も促進します。
ただし、Cistanche は腎臓の健康に良い影響を与える可能性がありますが、腎臓病やその他の重篤な状態の唯一の治療法として使用すべきではないことに注意することが重要です。 特に腎臓に既存の問題がある場合、または他の薬を服用している場合は、新しい漢方薬を日常生活に導入する前に、医療専門家に相談することを常にお勧めします。
結論として、シスタンケは、腎再生、利尿作用、抗炎症作用など、腎臓の健康に有望な効果を示しています。 しかし、その作用機序を完全に理解し、その有効性と安全性を確立するには、さらなる研究がまだ必要です。
カンサス粉末
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ワチラヌン・シリクル 1 、ナタファット・シリアンクル 2,3,4、ニポン・チャッティコーン 2,3,4 およびシリポーン・C・チャッティコーン 2,4,5、
1 チェンマイ大学医学部地域医療学科、チェンマイ 50200、タイ; wachiranun.sir@cmu.ac.th
2 チェンマイ大学医学部、心臓電気生理学研究訓練センター、神経生理学ユニット、チェンマイ 50200、タイ; natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.); nipon.chat@cmu.ac.th (ノースカロライナ州)
3 チェンマイ大学医学部生理学科心臓電気生理学ユニット、チェンマイ 50200、タイ
4 心臓電気生理学研究センター オブ エクセレンス、チェンマイ大学、チェンマイ 50200、タイ
5 チェンマイ大学歯学部口腔生物学・診断科学科、チェンマイ50200、タイ
