脊髄損傷治療におけるカンカの分子機構の解析
Jul 10, 2023
概要：脊髄損傷（SCI）は中枢神経系の致命的な損傷であり、現時点では有効な修復方法はありません。 シスタンシュ。
デスティコラ デスティコラ抽出物は脊髄損傷を治療することができますが、作用機序はまだ不明です。 ネットワーク薬理学と高分子ドッキング技術を使用して、SCI の治療におけるキスタンケ デスティコーラ デスティコーラの分子機構を探索します。 カンクサの有効成分と標的は、中国医学システム薬理学データベースおよび分析プラットフォーム (TCMSP) によって予測されます。 SCI に関連するターゲットは GeneCards、Drug Bank PharmGkb、OMIM データベースからのもので、交差ターゲットは Venny2.1.0 によって取得されました。 タンパク質相互作用 (PPI) ネットワークは、String データベースと Cytoscape ソフトウェアを通じて描画されました。 次に、Bioconductor プラットフォームを使用して KEGG 経路解析を実行しました。 高分子ドッキングは Autodock Vina を使用して実行されました。 スクリーニング基準に基づいて、6 つの有効成分と 85 の潜在的な標的遺伝子がカンクサから得られました。 オンラインデータベースを通じて、6737 個の SCI 関連ターゲットと、Cistanche desserticola desserticola と SCI の交差ターゲット 74 個が取得されました。 有効成分ターゲット ネットワークでは、グルトステロール、ケルセチン、アラキドン酸が重要な有効成分です。 PPI ネットワークでは、HIF1A、FOS、AR、RELA、EGFR、および CCD1 がコア ターゲットです。 KEGG 分析により、SCI を治療するカンクイの主な経路には、PI3K-Akt、TNF、および MAPK シグナル伝達経路が関与していることが示されています。 高分子ドッキングでは、Cistanche desserticola の活性化合物ケルセチンはコアターゲットと良好な親和性を持っています。 最後に、インビトロの実験検証により、SCIに対するカンクサの治療は、主に有効成分ケルセチンを介して炎症と酸化を抑制し、それによってSCIの微小環境を改善する可能性があることが示されており、カンクサをさらに臨床応用するための新しいアイデアが提供される。 SCIの治療。
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キーワード: 脊髄損傷。 キスタンケ デスティコーラ。 分子機構; ネットワーク薬理学; 炎症反応; 酸化反応
脊髄損傷 (SCI) は、中枢神経系の致命傷です。 中枢神経系の修復能力が限られているため、現在、世界中で 2,700 万人を超える SCI 患者が運動障害や感覚障害に苦しんでいます [1]。 脊髄損傷後には複雑な病理学的変化があり、残存するニューロンの数と持続的な炎症反応が最終的な予後を決定することがよくあります。 一次外傷後、局所出血により炎症細胞が発生し、血管作動性ペプチドやサイトカインが脊髄に流入します。 アポトーシス促進シグナル伝達経路の活性化、細胞透過性の変化、虚血性損傷により、多数の機能ニューロンの喪失と脱髄が引き起こされ、局所的な脊髄微小環境が完全に破壊されます[2]。 血管破壊後に放出される炎症細胞は、TNF-やIL-1などの炎症性サイトカインを生成します。これらのサイトカインは、亜急性期後も損傷領域で炎症性の役割を果たし続けます[3]。 損傷後の炎症によって引き起こされる一連の反応は、血液脊髄関門の破壊と相まって、脊髄の腫れとさらなる機械的圧迫を徐々に悪化させ、その後の二次的な脊髄損傷にもつながります[4]。 したがって、局所損傷後、損傷した脊髄の修復を促進するために微小環境を調整することがSCI治療の鍵となります。
カンクサの利点 - 腎臓の調子を整える
伝統的な中国医学は、脊髄微小環境の安定性を改善するために使用できます。 Citanche deserticola Herbaは「砂漠の人参」として知られています。 カンクサには幅広い薬理効果があり、フリーラジカル活性の低下、脂質過酸化の抑制、抗腫瘍、抗炎症などの効果があり、多くの病気の治療に使用できます。 研究により、Cistanche desserticolaにはSCI[5-6]に対する治療効果があることが示されています。 しかし、SCIの治療におけるCistanche desserticolaのメカニズムはあまり明らかではありません。
現代の薬理学研究は、伝統的な中国医学が病気の治療において複雑なメカニズムと多方向の相互作用を持っていることを示しています。 ネットワーク薬理学は、「薬物有効成分標的疾患」ネットワークを構築することにより、脊髄損傷の治療における伝統的な漢方薬の潜在的なメカニズムを明らかにすることができます[7]。 ネットワーク薬理学と高分子ドッキング技術を使用して、有効成分ケルセチンが炎症と酸化を抑制し、微小環境のバランスを調節し、脊髄損傷を治療する潜在的なメカニズムを探索し、脊髄損傷の新しい治療薬を提供します。
砂漠に生息するキスタンシュ - 腎臓の調子を整える
1 材料と方法
1.1 データベースとソフトウェア
使用したデータベースとソフトウェアを表 1 に示します。
表 1 データベースとソフトウェア
1.2 カンクの有効成分と目標予測
カンクサの有効成分と標的は参考文献 [8] によって取得されました。
1.3 疾患標的のスクリーニング
「ニュートラルコア損傷」というキーワードを使用して、DrugBank、PharmaGkb、GeneCards、OMIM データベースからターゲットを収集し、重複ターゲットを削除し、Venny 2.1 で薬物ターゲットと疾患ターゲットをスクリーニングします。0 SCIの治療。
1.4 「漢方薬-有効成分-対象-疾患」のネットワーク図を構築する
交差する潜在的なターゲットは Cytoscape ソフトウェアにインポートされ、「漢方薬 - 有効成分 - ターゲット - 疾患」のネットワーク図が構築されます。
1.5 PPIネットワーク構築
PPI ネットワークは、String データベースと Cytoscape ソフトウェアを使用して構築されます。 このプロセス中に、タンパク質相互作用を取得するために、潜在的な交差ターゲットが文字列データベースに入力されます。 Cytoscape ソフトウェアは、PPI ネットワークの相互作用を表示し、次数の値に基づいてコア ターゲットを取得できます。
1.6 KEGG 経路濃縮解析
Bioconductorプラットフォーム（ http://bioconductor.org/biocLite.R ）を利用して、ターゲット遺伝子のKEGGパスウェイ解析を実施した。 P の臨界点で<0.05, corresponding bar charts were drawn.
カンカ末 - 腎臓を整える
1.7 高分子ドッキング
カンクサのコアターゲットと有効成分を選択し、高分子ドッキング解析に Autodock Vina を使用します。 結合エネルギー (親和性) が小さいほど、コアタンパク質と有効成分の間の相互作用はより安定します。
1.8 細胞レベルでの抗炎症作用および抗酸化作用の検証
1.8.1 細胞レベルでの抗炎症活性の検証：（1）PC12細胞（上海の中国科学院細胞バンクから購入）、ケルセチン（上海元業生物技術有限公司から購入）、培地完全培地 (90% DMEM 培地 + 10% ウシ胎児血清 + 1% 二重抗体)、培養ボトル内の PC12 細胞は、5% CO2 飽和湿度のインキュベーター内で 37 度で培養され、実験に使用された細胞(2) LPS 誘発 PC12 細胞傷害に対するケルセチンの効果: 細胞を 96 ウェル プレート (5 × 104/mL) で培養しました。 実験は 3 つのグループに分けられました: 対照グループ (何も処理なし)、モデル グループ (5 μ G/mL、LPS)、およびケルセチン グループ (LPS とケルセチン。ケルセチンの濃度は 5、25、および 50)。 、それぞれμ ケルセチン グループ: 異なる濃度のケルセチンで 2 時間前処理; 次にモデル グループを 5 μ G/mL、LPS に追加、ケルセチン グループに 5 μ G/mL を追加、LPS を 6 時間インキュベートし続けた; 古い培養物を廃棄培地に添加し、CCK-8試薬とインキュベートします。酵素免疫吸着法を使用して吸光度（OD490値）を測定します。細胞生存率を計算します。生存率=（OD実験グループODブランクグループ）/（ (3) 関連する酸化指標を検出するための ELISA 法: 上記の方法に従って処理した後、各濃度ごとに 3 つの並行グループを設定し、24 時間培養した後、各グループの上清を測定した。細胞の収集し、ELISA 法 (説明書に従って) を使用して、上清中の IL-6 および TNF を検出しました。IL-8 の内容を検出しました。
1.8.2 細胞レベルでの抗酸化活性の検証: (1) 5 × 細胞密度 104 細胞/mL を培養用の 96 ウェル プレートに接種します。 実験は 3 つのグループに分けられました: 対照グループ (何も処理なし)、モデル グループ (500 細胞、μ Mol/L H2O2)、およびケルセチン グループ (H2O2 とケルセチン、ケルセチンの濃度はそれぞれ 5、12.5、および 25) μMol/L）。 モデルグループμ Mol/L H2O2 に 500 を追加し、ケルセチン グループをさまざまな濃度のケルセチンで 2 時間、および 500 μ Mol/L H2O2 で前処理し、さまざまな濃度の最後のケルセチン グループを 6 時間培養し続けました。 古い培地を捨て、MTS 試薬 (Shanghai Zeye Biological から購入) を加えてインキュベートし、酵素免疫吸着法を使用して 490 nm での吸光度を測定して OD を決定します。 細胞生存率を計算します。 生存率=(OD実験グループODブランクグループ)/(ODコントロールグループODブランクグループ) × 100パーセント (2) 関連する酸化指標を検出するためのELISA法: 上記の方法に従って処理した後、3つの平行グループを濃度ごとに設定します。 細胞培養の 24 時間後、上清中の SOD、MDA、および ROS の含有量を測定しました。 ROS レベルは Elabscience アッセイ キットを使用して検出し、MDA レベルは MDA アッセイ キット (Shanghai Fusheng Industrial Co., Ltd.) を使用して検出し、SOD レベルは Abcam アッセイ キットを使用して説明書に従って検出しました。
カンカエキス末 - 腎臓を整える
2 件の結果
2.1 カンクサの有効成分と標的のスクリーニング
TCMSP データベースにあるキスタンケ デスティコーラ デスティコーラのすべての有効な有効成分と関連ターゲットをスクリーニングすることにより、75 の有効成分と 85 のターゲットが見つかりました。 OB 30 パーセント以上、DL 0.18 以上をスクリーニング基準として、合計 6 つの有効成分が得られました。 詳細については、表 2 を参照してください。
表 2 脊髄損傷の治療におけるカンクサの主な有効成分
図 1 脊髄損傷の治療におけるカンクサの潜在的な標的の特定
図2 中医学の疾患ターゲットマップ
図3 漢方薬の構成疾患対象規制ネットワーク
図 4 カンクンハーブ療法における SCI ターゲットのコアターゲット PPI ネットワーク図
2.2 ベン図を描く
疾患データベースを用いて、脊髄損傷に関連する6737個の疾患標的遺伝子をスクリーニングし、ベン図（図1）を作成しました。 最終的にキスタンケ デスティコーラ デスティコーラから得られた 6 つの有効成分に対応する標的遺伝子を交差処理し、74 個の共通遺伝子標的を得た。 図 2 に示すように、ベン図は Venny2.1 ソフトウェアを使用して描画されました。
2.3 「漢方薬-有効成分-対象-疾患」のネットワーク構築
Cytoscape を使用して 74 の共通ターゲットを分析し、168 のエッジと 81 のノードを含む「漢方薬有効成分ターゲット疾患」の相互作用ネットワーク (図 3) を構築しました。 ネットワーク図から、ケルセチンは 68 個のターゲットにリンクされ、グルトステロールは 15 個のターゲットにリンクされ、トレアジノリドは 3 個のターゲットにリンクされ、アラキドン酸は 2 個のターゲットにリンクされ、リリオデンドロン中国樹脂フェノール B ジメチルエーテルは - にリンクされていることがわかります。 1 つのターゲット。カンクサの 6 つの有効成分すべてが疾患のターゲットに作用できることを示しています。そのうちケルセチンは疾患に最も密接に関連しており、ネットワーク図の中心的な位置を占めています。
2.4 主要標的タンパク質相互作用 (PPI) ネットワークとコア標的の取得
PPI ネットワークは 74 個のノードと 108 個のエッジで構成され、平均ノード次数は 2.92 です (図 4a)。 最初の 6 つのターゲットの次数の値は棒グラフで表されます (図 4b)。 このうち、FOS、EGFR、RELA、AR、CCD1、HIF1A の次数の値はそれぞれ 26、22、22、18、18、18 であり、コアターゲットと考えられます。 キスタンケ・デザートティコーラは、それらを通じてSCIを保護する上で重要な役割を果たす可能性がある
2.5 KEGG 経路濃縮解析
KEGG 経路の濃縮分析により、化学的発癌受容体活性化、TNF-1 シグナル伝達経路、PI3K-Akt シグナル伝達経路、MAPK シグナル伝達経路など、74 の潜在的な重要な標的を通じて 124 の経路が濃縮されていることが示されました。 図 5 に示すように、横軸は遺伝子の数、縦軸は経路の名前です。カンクサは複数の経路を介して複数の生物学的プロセスの制御に関与することにより、脊髄損傷の治療に役割を果たしていると結論付けることができます。 。
2.6 薬物組成のコアターゲット 高分子ドッキング
カンクサのコア成分であるケルセチンは、それぞれ FOS、CCND1、HIF1A、EGFR、RELA、AR と高分子ドッキングを行うために選択されました。 ケルセチンの 3D 構造とコア標的タンパク質構造は、高分子ドッキングのために AutoDock 4.2.6 ソフトウェアにインポートされました。 分子親和性を表 3 に示し、ドッキング構造を図 6 に示します。結果は、代表的な化合物ケルセチンがターゲットとの良好なドッキング活性を有することを示しています。 AR はケルセチン (-38.22 kJ/mol) への結合において最も安定しており、2 番目は EGFR (-34.44 kJ/mol) です。 ケルセチンは脊髄損傷治療の有効成分として使用できることが確認されています
2.7 細胞レベルでの抗炎症作用および抗酸化作用の検証。
2.7.1 H2O2 により損傷した PC12 細胞の生存率に対するケルセチンの効果: 対照群と比較して、H2O2 介入モデル群の細胞の生存率は 50% に減少しました (# # # P<0.001); Compared with the model group, the cell survival rate after adding Quercetin gradually increased with the increase of Quercetin concentration, and Quercetin 50 μ The survival rate of the mol/L group reached the highest, with a statistically significant difference (* * * P<0.001), as shown in Figure 7a.
2.7.2 H2O2 により損傷した PC12 細胞における MDA および ROS の含有量および SOD の活性に対するケルセチンの影響: 対照群と比較して、モデル群では SOD の活性が低下し、MDA および ROS の含有量が増加しました。統計的に有意な (P<0.001); In the Quercetin group, different concentrations of Quercetin could improve the expression of SOD, ROS, and MDA in injured PC12 cells, with a statistically significant difference (* P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001) in a concentration-dependent manner (Figure 7b-d).
2.7.3 ケルセチンは LPS 誘導性 PC12 細胞の生存率を改善しました。対照群と比較して、モデル群における LPS 誘導性 PC12 細胞の生存率は約 50 パーセントに減少しました (# # # P<0.001); Compared with the model group, the Quercetin group improved the survival rate of PC12 cells induced by LPS (* P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001) in a dose-dependent manner (Fig. 8a).
2.7.4 ケルセチンは、LPS によって誘発される PC12 細胞の炎症レベルを低下させました。対照群と比較して、モデル群では IL-6、IL-8、および TNF が増加しました。その含有量は増加し、その差は統計的に有意 (# # # P<0.001); Compared with the model group, Quercetin reduced the inflammatory level of PC12 cells induced by LPS, including IL-6, IL-8, and TNF- α (* P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001), and in a concentration dose-dependent manner (Figure 8b-d).
図5 KEGG濃縮分析のバブルダイアグラム
表 3 分子ドッキングの親和性
図 6 予測された標的タンパク質に結合する化合物の分子モデル
図 7 細胞レベルでの抗炎症活性の検証
図8 細胞レベルでの抗酸化活性の検証
3 ディスカッション
脊髄損傷（SCI）は、運動機能や感覚機能の喪失につながる可能性があります。 現在、西洋医学は主に薬物、細胞移植、細胞外小胞、組織工学、細胞の再プログラミング、リハビリテーションに焦点を当てています。 たとえば、メチルプレドニゾロンの主な役割は、脊髄損傷後の神経炎症を調節することであり、これにより一定の治療効果が得られます。 しかし、用量に関連した副作用のため、SCIの治療に高用量MPを使用することには議論の余地がある[9]。SCIの病因を解明し、安全で効果的な治療薬を見つけることは、取り組むべき緊急の課題である。複雑な病理学的変化がある。脊髄損傷後。 SCIの効果的な治療の主な困難は、微小環境を阻害することです。 重度の酸化ストレスと炎症は、脊髄微小環境の安定性を妨げます。 したがって、局所の微小環境が脊髄損傷の治療の鍵となります。 現在、損傷した微小環境を調節し、神経保護を促進する潜在的な薬剤がますます注目を集めています。 実験では、カンクサがSCIを治療できることが示されていますが、その作用機序はまだ不明です。 SCIの治療におけるカンクサのメカニズムをさらに調査し、臨床治療のさらなる証拠を提供するために、SCIの治療におけるカンクサの主な有効成分と標的、およびカンクサの考えられるシグナル経路がネットワーク薬理学を通じて予測され、最終的に検証されました。高分子ドッキングと in vitro 実験による 有効成分ターゲットネットワーク図では、ケルセチン - グルトステロールおよびアラキドン酸がネットワーク図の中心にあり、これらが脊髄損傷の治療におけるキスタンケ デスティコーラ デスティコーラの主要成分であることを示しています。 このうちケルセチンはフラボノイドの一種です。 薬理学的研究により、ケルセチンには抗腫瘍、抗炎症、抗酸化などのさまざまな薬理学的活性があることが示されています[10]。 ケルセチンは効果的なフリーラジカルスカベンジャー（抗酸化物質）であるため、酸化ストレスや炎症によって引き起こされる病気を治療できます。グルトステロールはフィトステロールに属し、血中脂肪の低下、抗炎症、抗酸化、免疫調節の効果があります[11]。 アラキドン酸は多価不飽和脂肪酸です。 研究では、アラキドン酸には抗炎症作用があり、糖尿病、心血管疾患、がんの予防において一定の重要な役割を果たしていることがわかっています [12] つまり、ケルセチン - グルトステロールとアラキドン酸は、ニクズクの主な薬力学的基礎である可能性があります。 SCI の PPI ネットワークの治療により、EGFR、CCND1、HIF1A、FOS、RELA、および AR が SCI の治療におけるカンクサの標的である可能性があることが示されています。 上皮成長因子受容体 (EGFR) は膜貫通糖タンパク質であり、チロシンキナーゼ受容体の ErbB ファミリーの 4 つのメンバーのうちの 1 つです。 Davinderらは、新しいEGFR阻害剤がPI3K Akt経路を通じて抗炎症作用を発揮できることを発見した[13]。
リーら。 EGFR抗体で官能化されたコラーゲン足場が、神経前駆細胞の分化を促進して脊髄損傷を修復できることを示した[14]。 Cell Cyclin D1 は細胞周期の重要な調節因子です。 その生物学的機能は、外部成長因子、シグナル伝達および細胞周期調節を結び付け、細胞増殖、分化、およびアポトーシスを調節することにある[15]。 らは、骨髄間葉系幹細胞を使用した CyclinD1 のエピジェネティックなサイレンシングがラットの脊髄損傷の修復を促進する可能性があることを発見しました [16]。 低酸素誘導因子-1 (HIF-1) は、酸素供給の変化に対する細胞の適応において重要な役割を果たし、遺伝子発現を変化させ、代謝変化を通じて低酸素環境に適応する転写因子として機能します [17] ]。 HIF-1 およびプロテイン フォン ヒッペル リンダウ (pVHL) プロリン ヒドロキシラーゼ (PHD) および HIF 阻害因子 (FIH) は、緊密で秩序ある制御ネットワークを構成します。 したがって、EGFR、CCND1、およびHIF1Aは、SCIに対するCistanche desserticola desserticolaの保護において重要な役割を果たしている可能性がある。KEGG経路ネットワーク分析では、主要な標的は主に化学的発癌受容体活性化、TNF、PI3K-Akt、HIFに関与している。{{14 }}、p53、MAPK シグナル伝達経路。 これは、SCIの治療におけるカンクサのメカニズムが、これらの抗炎症および抗酸化経路に関連している可能性があることを示唆しています。 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) はセリン スレオニン キナーゼであり、細胞の増殖、分化、生存、死、形質転換などの複数の細胞活動に関連する細胞内シグナル伝達を媒介します [21] Luo et al. アジアチコシドは、p38-MAPK メカニズムを阻害するだけでなく、抗酸化作用と抗炎症作用によって脊髄損傷の影響を軽減することを発見しました [22]。 PI3K/Akt シグナル伝達経路は現在、細胞の活性と増殖能力を制御するシグナル伝達経路として認識されています。 Wang Chunyan は、脊髄損傷ラットの局所的な抗酸化ストレスに対する低周波パルス電磁場 (LPEMF) の修復効果が、PI3K/Akt シグナル伝達経路の活性化と密接に関連していることを発見しました [23] Shultz et al。 ミノサイクリン塩酸塩は、p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) およびホスファチジルイノシトール 3- キナーゼ (PI3K)/Akt シグナル伝達経路を調節し、その抗抗作用により脊髄損傷における複数の二次損傷機構を標的とするマトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP) を阻害することを示しました。炎症、抗酸化、抗アポトーシス特性 [21]。
腫瘍壊死因子 (TNF) は、細胞のアポトーシス、炎症、免疫の主要なメディエーターです。 TNF は炎症反応を媒介し、免疫機能を調節します。 研究では、TNF と TNF 受容体-1 (TNF-R1) との相互作用が、炎症関連の NF-κ B および MAPK シグナル伝達経路を含む複数のシグナル伝達経路を活性化することが示されています [22]。 これまでのところ、TNF 経路のほとんどの参加者は生化学的および遺伝的手段によって検証されており、新世代の抗炎症薬の開発に潜在的な薬物標的の豊富な情報源を提供しています。 脊髄損傷後は複雑な病理学的変化があり、二次損傷のメカニズムには複数の経路が関与しており、巨大な網状構造と同様に相互作用することもあります。 単一の経路やシグナル伝達分子を研究することには意味がないため、中医学ネットワーク薬理学は経路間の接続から出発し、それらの相関関係を研究し、臨床治療の新しいターゲットを提供します。
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