COVID-19の米国退役軍人における死亡率の低下およびその他の疾患転帰に関連するアンジオテンシン変換酵素阻害薬およびアンジオテンシン受容体遮断薬の使用
Mar 14, 2022
詳細については、以下にお問い合わせください。tina.xiang@wecistanche.com
概要
目的間の関連を判断するにはアンジオテンシン変換 エンザイム阻害剤（ACEI）またはアンジオテンシンI受容体遮断薬（ARB）の使用とコロナウイルス病2019（COVID -19）の重症度と米国の退役軍人の転帰。
患者と方法陽性と判定された27,556人の米国の成人退役軍人を遡及的に調査しました。COVID -192020年3月から11月まで。ロジスティック回帰とCox比例ハザードモデルを使用して、体重、調整、マッチングの傾向スコア（PS）を使用して、COVID-19-陽性の症例日から60日以内のイベントのオッズを調べました。 COVID -19-陽性の症例日の前の6か月以内に、ACEIおよび/またはARBの処方に従って、それぞれ死亡するまでの時間。
結果オーバーラップPS加重ロジスティック回帰モデルは、集中治療室（ICU）入院のオッズが低いことを示しました（オッズ比[OR]95パーセントCI0 .77、0。61-0。98） ACEIまたはARBの処方で60日以内に死亡（0。87、0。{{1 0}}。97）。 ARBのみの処方を受けた退役軍人も、ICU入室の確率が低かった（{{2 0}}。64、0。44-0。92）。 オーバーラップPS加重モデルも同様に、ACEIまたはARB処方の退役軍人のすべての原因による死亡までの時間のリスクが低いことを示しました（HR [95パーセントCI]：0。87,0。79-0。97 ）およびARBのみの処方（0.78,0。67-0。91）。 ACEI処方を受けた退役軍人は、COVID -19-陽性の症例日（1.22,1。02-1。46）から60日以内に敗血症イベントを経験する可能性が高かった。
結論米国の退役軍人の全国コホートに関するこの研究では、COVID-19患者でのACEI/ ARBの使用は、死亡率の増加やその他のより悪い結果とは関連がないことがわかりました。 今後の研究では、根底にある経路を調べ、ACEI処方と敗血症との関係をさらに確認する必要があります。
1はじめに
コロナウイルス病2019（COVID -19）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV -2）によって引き起こされるパンデミックは、前例のない世界的な公衆衛生と経済危機をもたらしました[1,2]。 アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）とアンジオテンシンII受容体遮断薬（ARB）は、収縮性心不全、虚血性心疾患、高血圧、糖尿病および慢性のタンパク尿を管理するために一般的に使用される広く処方されている薬です。腎臓病（CKD）。 最近、COVID -19患者におけるACEIとARBの使用に関して多くの議論がありました。これは、ACEIとARBがACEの発現をアップレギュレートすることを示すinvitro研究に端を発しています-2 [{{3 }}]、SARS-CoV-2が心臓や肝臓などの一部の組織や腎臓の血管系[3-8]の宿主細胞に入る受容体[10]。 これらの研究に基づいて、ACEI /ARBユーザーはSARS-CoV-2感染および/またはCOVID-19重症度のリスクが高い可能性があることを合理化することができます[3、5、11、12]。 しかし、ラットとヒトでの最近の研究では、ACEI /ARB[13-15]によるACE-2のアップレギュレーションは確認されていません。 さらに、ACEI/ARBの使用がCOVIDのリスク増加と関連しているかどうかは明らかではありません-19。 米国の統合医療システムからの高血圧患者の研究では、ACEIまたはARBとCOVID -19感染の可能性の増加との間に関連性は見られませんでしたが[16]、別の研究では、ACEI/ARBの使用がCOVIDの増加と関連していることがわかりました{ {20}}混乱する変数を調整した後でも、香港の公立病院または外来診療所の患者の陽性または重篤な疾患[17]。
最近の観察および臨床試験では、SARS-CoV-2感染またはCOVID-19の重症度と転帰におけるACEI/ ARBの役割について矛盾するデータが示されていますが、ほとんどの場合、より悪い転帰は示されていません[{{3} }]。ACE-2、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換する酵素は、肺を含む全身のヒト上皮細胞の表面近くで発現します[24]。ACE-2はまた、アンジオテンシンIIからアンジオテンシンへの変換1-7[25]、血管拡張と抗炎症薬、抗酸化作用、および抗アポトーシス作用[26] .ACEIはアンギオテンシンIの形成をブロックし、ARBはその受容体に対するアンギオテンシンIIの作用を阻害します[5,27,28]。
American Heart Association（AHA）、American College of Cardiology（ACC）、Heart Failure Society of America（HFSA）、European Societyなどの複数の専門学会が、これらの薬剤の継続または中止を支持する強力なクラス1レベルの証拠はありません。 of Cardiology（ESC）は、すでにこれらの薬剤を服用している患者におけるこれらの薬剤の継続をサポートしています[29]。 同様に、NIH COVID -19治療ガイドラインパネルは、心血管疾患（または他の非COVID -19適応症）のACEIまたはARBの患者は、COVID{{5}の急性管理中にこれらの薬を継続する必要があると述べています}臨床的に示されない限り（例えば、血行動態の不安定性）[30]。 この決定は、小規模な研究または亜集団コホートの研究に基づいています。
ACEI /ARBとCOVID-19患者の臨床転帰との関連は、多様な人口統計学的背景と併存疾患を伴う大規模なコホートでは調査されていません。 この研究では、退役軍人局（VA）COVID -19共有データリソースの退役軍人の大規模なコホートを使用して、ACEI / ARBを疾病管理の一部として遍在的に使用し、 COVID-19の重症度と結果に関するACEIとARB。
2つの方法
この研究は、VAロングビーチヘルスケアシステムの倫理委員会（IRB）によってレビューされ、すべての分析は既存の匿名化されたデータを使用して行われたため、書面による同意要件から免除されたと見なされました。 この作業は、退役軍人省（VA）情報学およびコンピューティングインフラストラクチャ（VINCI）、VA HSRRES13-457のリソースと設備を使用してサポートされました。 この調査は、ヘルシンキ宣言で概説されている原則に準拠しています。
2.1調査対象集団とデータソース
18歳以上の27,556人の成人退役軍人からなるコホートを遡及的に調査し、COVID -192020年3月1日から11月3日まで。SARS-CoV-2定量的RT-PCRテストは、すべてのVA施設で均一に実行され、陽性のCOVID-19テスト結果を決定するために使用されました。 インデックスの日付は、SARS-CoV-2RT-PCRの結果が陽性であった日付でした。 退役軍人は、COVID-19-陽性の症例日の前の6か月以内にACEIまたはARB薬の使用に基づいて層別化されました。 ACEIおよびARB薬の使用に関する情報は、VA薬局のデータソースから、VAクラスコード、薬剤の説明、およびブランド名を使用して取得されました。 合計7207人の患者がACEIまたはARB処方を受けていたことが判明し（ACEのみで2678人、ARBのみで4473人、両方で56人）、20,349人の退役軍人が症例前6か月以内にACEIまたはARB処方を受けていませんでした。日にち。 この後者の非暴露グループは、すべての分析の参照として使用されました。 肥満度指数（BMI）に関する情報は、指標日の2年以内に記録され、COVID -19陽性の症例日から60日以内の結果、およびCOVID-19-陽性の症例データの後に処方された薬剤でした。 VACOVID-19共有データリソースから取得。 2020年11月30日までの死亡日と検閲に関する情報は、死亡までの時間モデルのVAミニバイタルステータスデータセットから取得されました。
2.2統計的手法
ベースライン特性は、ACEIまたはARBの使用に従って層別化されました。 特性は、連続変数の場合は平均±標準偏差（SD）、カテゴリ変数の場合は比率N（パーセント）として報告されました。 2つのグループは、変数のタイプと分布に応じて、at-testまたはchi-squaredtestのいずれかを使用して比較されました。
ロジスティック回帰モデルを使用して、ACEIまたはARB、ACEIのみ、およびARBのみの使用とACEI / ARBの使用なしの関係を調べ、機械的換気、入院、集中治療室入院（ICU）、急性呼吸不全、急性心筋梗塞（MD）、急性腎障害（AKD）、肺炎、敗血症、およびCOVID -19-陽性症例日から60日以内の死亡（ACEIのみおよびARBのみの分析では、両方の投薬を受けた56人の患者を除外しました） ）。 ログランク検定とCox比例ハザード回帰モデルを使用したKaplan-Meierを使用して、ACEIまたはARBのみ、ACEIのみ、およびACEまたはARBを使用しない場合と、死亡までの時間の結果との関係を調べました。 フォローアップ時間は、COVID -19-陽性の症例日から死亡日、フォローアップの喪失日、または2020年11月30日の研究期間の終了日まで計算されました。Cox比例ハザードの比例仮定回帰は、カプラン-マイヤー生存曲線（補足図1）と負の両対数プロットを使用してチェックされました。 ロジスティックとCoxの比例ハザード回帰の両方について、未調整のモデルと、COVID -19の症例の日付、年齢、性別、人種、民族性の週の共変量とVAステーションを含む調整済みモデルが作成されました。喫煙状態、併存するMI、うっ血性心不全（CHF）、末梢動脈疾患（PAD）、心血管疾患、脳血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、AKI、CKD、肝疾患、糖尿病、高血圧、癌、AIDS、およびチャールソン併存疾患指数（CCD）[31]。 追加の要因には、症例日のBMIが含まれていました。 メトホルミン、カルシウムチャネル遮断薬（CCB）、スタチン、ベータ遮断薬を含む、症例日の2年以内に処方された薬物療法。 最後に、アジスロマイシン、レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、デキサメタゾンなど、症例日以降に処方された薬。
適応症によるバイアスと交絡の可能性に対処するために、傾向スコア（PS）分析が実施されました。 ACEIまたはARB、ACEIのみ、またはARBのみを取得する条件付き確率は、前述のようにモデル調整に使用されるすべての変数を含む多変量ロジスティック回帰モデルを使用して推定され、PSが計算されました。 PS分析には、3つのモデルが含まれていました。1つ目は、退役軍人が推定PSで{{0}}と-1を照合したモデル、2つ目は、モデル調整の変数としてPSが含まれたモデル、3つ目です。各ベテランが反対の曝露グループに属する確率に等しい体重を測定するオーバーラップPS重み付けの方法[32,33]。 退役軍人は、キャリパー幅が0。2 SDの1対1の貪欲なマッチング方法を使用して、交換なしでマッチングされました。 PSが一致したコホートの中で、一致したACEIまたはARBの使用グループと非使用グループの標準化された差異が各変数について計算され、一致の成功が比較されました。 0.2を超える標準化された差は、統計的に有意であると見なしました。 次に、3つの異なるロジスティック回帰モデルとCox比例ハザード回帰モデルがPS一致コホートで繰り返され、PSが調整変数として使用され、オーバーラップPSによって重み付けされました。
退役軍人が併存する高血圧症であるかどうかに基づいてグループに分けられたサブグループ分析も実施されました。 高血圧のグループから、高血圧はあるが糖尿病、CKD、またはうっ血性心不全のない人のために3番目のサブグループが作成されました。 これらの3つのサブグループの中で、オーバーラップPS加重ロジスティック回帰モデルを実施し、ACEIまたはARBの使用とACEI / ARBの使用なしを比較して、症例日から60日以内のさまざまな結果のオッズを比較しました。 ACEIまたはARBの使用とイベントのオッズとの関連に対する高血圧の影響の修正は、サブグループ分析および相互作用のWald検定を使用して調べられました。
黒人と非黒人の退役軍人を比較する追加のサブグループ分析も実施されました。 オーバーラップPS加重ロジスティック回帰モデルは、これら2つのサブグループ間で繰り返されました。 ACEIまたはARBの使用とイベントのオッズとの関係に対する人種の影響の修正は、相互作用のWaldの検定を使用して調べられました。 BMIに関する情報は、退役軍人の約3％で欠落しており、平均的に代入を使用して処理されていました。 他のすべての変数の情報は完全でした。 すべての分析は、SAS Enterprise Guideバージョン7.1（SAS Institute Inc.、ノースカロライナ州ケアリー）を使用して実行されました。
3結果
3.1人口統計と併存疾患
27,556人のCOVID-19-陽性の退役軍人のうち、すべての退役軍人の平均±SD年齢は63±16歳、12％が女性、62％が白人、26％が黒人、10％がヒスパニックでした。 すべてのCOVID-19-陽性の退役軍人の中で、最も有病率が高かった併存疾患は、高血圧（62％）、糖尿病（37％）、および心血管疾患（33％）でした。 ACEIまたはARBの処方箋を持たない20,349人の退役軍人のうち、平均±SD年齢は61±18歳、14％が女性、61％が白人、25％が黒人、10％がヒスパニック、51％が高血圧、28％でした。糖尿病であり、28％が心血管疾患を患っていました。 ACEI / ARBのない退役軍人と比較して、ACEI / ARBのある退役軍人は年齢が高く、女性またはヒスパニックである可能性が低く、白人または黒人である可能性が高く、エイズを除くほぼすべての併存疾患を有する可能性が高い（表1 ）。 1対1のPS適合コホートのベースライン特性は、補足表1に要約されています。
3.2COVIDから60日後の転帰のオッズ-19-ACEI/ARB使用と非使用の陽性症例日
未調整のロジスティック回帰モデルでは、ACEIまたはARBを使用している退役軍人は、人工呼吸器、入院、急性呼吸不全、急性MI、AKI、肺炎、敗血症、および死亡から60日以内にイベントが発生する可能性が高くなりました。 COVID -19の検査で陽性（表2）。 ただし、共変量（調整済み、PS調整済み、PS一致、およびオーバーラップPS加重）を考慮したモデルでの死亡を除いて、すべての結果で関連付けがnullに減衰されました。 オーバーラップPSモデルは、ACEIまたはARBuseの死亡確率がCOVID-19の症例日から60日以内に13％低いことを示しました（OR[95％CI 0。87、{{19} }。79-0。97]、p =0。0131）。PS調整済み、PS一致、およびオーバーラップPS加重モデルでは、ACEIまたはARBの使用もICUにいる確率が低いことに関連していましたCOVID -19症例の日付から60日以内（または[95パーセントCI 0.77,0。61-0。98、p =0。0309]オーバーラップPS加重モデルの場合）。
ACEIのみとACEIを使用しない場合を比較すると、オーバーラップPS加重モデルでは、ACEIユーザーのCOVID -19-陽性症例日から60日後に敗血症イベントが発生する確率が大幅に高くなりました（または[95％CI 1.22 、1。02-1。46]、p =0。0283）および他のすべての結果の結果はnullでした（表3）。
ARBのみとARBを使用しない場合を比較すると、オーバーラップPSモデルでは、ARBユーザーと非ユーザーのCOVID-19症例日から60日以内にICUイベントまたは死亡のオッズが低いことが示されました。 （または[95パーセントCI 0。64、0。44-0。92]、p=0。0153、および0.78,0。{{ 14}}。91、p =0。0022は、それぞれICUeventとdeath）です。ICUは、PSの1対1の一致分析でも有意でした（表4）。
27,556人のCOVID-19-陽性の退役軍人のうち、17,188人（62％が高血圧と診断され、そのうち1 0、335（6 0％）はACEIまたはARBの処方を受けておらず、6853 （4 0パーセント）は、症例日の前6か月以内にACEIまたはARBの処方を受けていました。したがって、サブグループ分析を実施して、高血圧を併発している患者とそれらの患者の間でACEIまたはARBの使用と不使用を比較しました。高血圧なし（補足表2）高血圧グループから、糖尿病、心不全、またはCKDのない高血圧患者を調べて、追加のサブグループを分析しました。オーバーラップPS加重ロジスティック回帰モデルは、ACEIまたはARBを使用する高血圧の退役軍人を示しました。症例日から60日以内にICUを訪問または死亡する確率は低かった（または[95パーセントCI0.70.0。55-0。89]、p =0。0041、および0.82,0。74-0。92、p =0。0005（それぞれICU、および死亡）（補足表2）。対照的に、ACEIまたはARBuseを有する非高血圧の退役軍人は COVID -19-陽性の症例日から60日後に、入院、ICU訪問、急性呼吸不全、AKI、肺炎、敗血症、または死亡イベントが発生する可能性が高くなります。 高血圧を伴うが糖尿病や心不全を伴わないACEIまたはARB薬を服用している人にとって、結果はどの結果に対しても有意ではありませんでした。 曝露群と高血圧との相互作用に関するWaldのテストは、入院、ICU訪問、急性呼吸不全、AKI、肺炎、敗血症、および60日以内の死亡の結果に有意であり、ACEIまたはARBの使用がこれらのオッズに及ぼす影響を示しています。結果は、高血圧のある人とない人の間で異なります（補足表2）。
黒人と非黒人の退役軍人の間でACEIまたはARBの使用を比較する追加のサブグループ分析が実施されました。 黒人以外の退役軍人の中で、オーバーラップPS加重ロジスティック回帰モデルは、COVID-19-陽性の症例日から60日以内に死亡のオッズが低いことを示しました（または[95パーセントCI0。82 、0。72-0。92]、p =0。0012）（補足表3）。 黒人の退役軍人の場合、すべての関連付けはnullでした。 ACEIまたはARBの使用と黒人対非黒人グループとの相互作用に関するWaldのテストは、陽性の症例日から60日以内の死亡に対して有意でした（p =0。0276）（補足表3）。
3.3COVID後の死亡リスク-19-ACElまたはARBの使用と非使用の陽性症例日
Kaplan-Meier（補足図1）およびオーバーラップPS重みを使用したログランク分析では、曝露グループ間で有意差が示されました（p=0。{{10}} 0 27 ）。 死亡までの時間を調べるコックス比例ハザードモデルでは、未調整のモデルは、ACEI / ARBの使用とすべての原因による死亡のリスクとの間にヌルの関連性を示し、共変量を調整した後も一貫性を保っていました。 1対1のPSマッチングの後、ACEIまたはARBを使用した患者は、COVID -19診断後の死亡リスクが低かった（HR[95パーセントCI{{2 0}}。82（{{ 28}}。74-0.91]、p=0。0 0 0 2）、PS（HR [95 [95パーセントCI0。87,0。79-0。96]、p =0。0075）およびオーバーラップ後のPS重み付け（HR [95パーセントCI0.87、0。{{29} } .96]、p=0。0051）。ACEIユーザーと非ユーザーの死亡までの時間を比較すると、PSの1対1の一致モデルでのみ死亡リスクの有意な減少が見られました（HR [ 95パーセントCI0.83,0。73-0。94]、p =0。0031）調整モデルであるPS one-の非ユーザーと比較して、ARBユーザーで死亡リスクの有意な減少が見られました。 1対1の一致モデル、PSの共変量調整を使用したモデル、およびオーバーラップPS加重モデル（HR[95パーセントCI0.78,0。68-0。91]、p=0。001 ）（表5）。
4。議論
SARS-CoV2感染症の患者の転帰に対するACEI/ARB療法の関連を調べた最近の多くの後ろ向き研究[1,20、34-39]にもかかわらず、SARS-CoVのリスクのある患者におけるこれらの薬剤の使用{ {6}}合併症については議論の余地があります。 27,556人の退役軍人を対象とした私たちの研究では、ACEI / ARB療法は、COVID患者の最も有害な転帰のオッズが高いこととは関連していないことがわかりました-19。 実際、私たちのPS適合モデルは、ACEI/ARBの使用により死亡リスクが低下することを示しました。 ただし、ACEIの使用は、COVID-19患者の敗血症のオッズの増加と関連していました。
私たちの調査結果は、ACEI / ARB [20-23、40-43]で治療されているCOVID-19患者の合併症と死亡のリスクの低下も指摘している以前の報告と一致しています。 COVID 19と診断された高血圧の成人患者1128人を対象とした多施設共同研究では、ACEI / ARBの使用は、非使用者と比較した場合、すべての原因による死亡のリスクが低いことがわかりました[20]。 一部のメタアナリシスでは、ACEI / ARBの使用は、COVID -19の重症度の低下と死亡率の低下に関連していることがわかりました[21-23、40]。 たとえば、8104人のACEI /ARBユーザーとACEI/ARBを使用しなかった8203人の患者を対象とした26件の研究のランダム効果メタアナリシスは、ACEI/ARB治療が高血圧COVIDの死亡リスクの有意な低下と関連していることを示しました{{18 }}患者[41]。
上記の研究はACEI/ARBを使用したCOVID-19患者の死亡率の低下を示しましたが、他の研究ではこれらの変数の間に関連性は見られませんでした[35,37,44,45]。 Khera et alは、ACEI / ARBの使用は、高血圧の病歴とSARS-CoV -2検査陽性の2263人の患者のPS適合外来患者コホートにおいて、入院または入院患者の死亡リスクの増加とは関連がないことを示しました。そして7933人の入院したCOVID-19患者の入院患者コホート[44]。 さらに、中国の武漢で1178人のCOVID -19入院患者を対象とした単一施設の症例研究では、高血圧患者362人中115人のACEI/ARB使用がCOVID-19の重症度または死亡率と関連していないことが示唆されました。 [37]。 私たちの調査結果とこれらのレポートの間の不一致は、サンプルサイズが比較的小さく、ACEI/ARBを使用している患者の数が少ないことが原因である可能性があります。 退役軍人の私たちの大規模な研究コホートには、高血圧症の患者の約60％とACEI / ARBユーザーの26％が含まれていました。 この研究は、オーバーラップPS加重ロジスティック回帰モデルで、ACEI/ARBの使用によりICUイベントと死亡率のオッズが減少することを示しました。
私たちの研究コホートは、他の民族グループと比較した場合、COVID-19の発生率と関連する死亡率が高い26％の黒人患者で構成されていました[46,47]。 ACEI / ARBを使用すると、COVID -19の黒人以外の退役軍人の死亡率は低下しましたが、黒人の退役軍人では低下しなかったことがわかりました。 黒人は高血圧、心血管疾患、糖尿病、腎臓病のリスクが高く、治療に対する反応に違いがあります[48-57]。 この集団における併存疾患の重症度が高く、ACEI / ARBに対する反応が低下していることは、黒人患者と非黒人患者のACEI/ARBuseによる死亡リスクの違いを説明することができます。 ただし、これらの調査結果をさらに調査するには、今後の調査が必要になります。
私たちの研究におけるSARS-CoV-2-陽性ACEI/ARBユーザーの平均年齢は68歳でした。 これらの患者の多くは、高血圧（62％）、糖尿病（37％）、心血管疾患（33％）、慢性肺（16％）および腎臓病（15％）などの他の併存疾患を持っていました。 COVID -19-関連の合併症と死亡率のリスクを高めます[46、58-63]。 しかし、私たちの研究は、COVID-19患者でのACEI/ ARBの使用は、疾患の転帰に悪影響を及ぼさず、実際、非黒人のCOVID-19-関連の死亡率の低下に寄与する可能性があることを示しています。 これらの調査結果は、米国の一般人口における高齢患者および慢性併存疾患のある患者にとって重要な直接的な影響を与える可能性があります。
私たちの研究の興味深い観察は、ACEIuseがCOVID-19患者の敗血症のオッズの増加と関連していたことでした。 これらの所見は、2008年1月から2015年12月にスウェーデンでICUに入院した2700人の患者を対象としたACEI/ARBuseと敗血症との関連を発見した最近の研究と一致していました[64]。 ARBの単独使用と敗血症との間に関連性は見つかりませんでした。 COPDと高血圧患者を対象とした以前の研究では、ACEIユーザーはARBユーザーよりも敗血症のリスクが高いことが示されていました[65,66]。 ARBが炎症を改善することが示されていることを考えると、したがって、ARBは敗血症のリスクを減らす可能性があります[67-70]。 ACEIとは異なり、ARBは炎症の調節に2つの役割を果たします（図2）。 ARBは、AT、受容体の活性化をブロックすることにより、アンジオテンシンIIの血管収縮および炎症誘発性効果を阻害します。一方、ARBは、AT、受容体、およびMas受容体の活性化によって血管拡張および抗炎症効果を仲介します[25、71、72]。 。 後者のシナリオでは、ARBはアンジオテンシンIlのフィードバック増加を引き起こし、AT受容体に直接結合するか、ACE2によってMas受容体に結合して血管拡張と抗炎症を仲介できるアンジオテンシン（1-7）に変換することができます。炎症作用[25、71、72]。 これらの発見の根底にあるメカニズムを確認および調査するには、さらなる研究が必要です。
ACEI / ARBは、高血圧、心血管疾患、糖尿病性腎症の治療に広く使用されています。 超薬理学的用量のACEI/ARBによる治療によるげっ歯類の血管系におけるACE2のアップレギュレーションを示した以前の研究[3-8]に基づいて、ACEI/ARBの使用はCOVIDのリスクを高める可能性があると仮定されました{{3 }}患者の重症度。 しかし、人間と動物のモデルでの最近のいくつかの研究では、ACEI/ARBによるACE2のアップレギュレーションは見つかりませんでした[13-15]。 Ramchandらは、冠状動脈疾患の患者における循環ACE2レベルと主要な心血管有害事象の役割を調査している間、ACEI/ARBの使用が循環ACE2レベルを増加させないことを発見しました[13]。 Burrellらは、ラットの心筋梗塞後のACE2発現を調べ、ACEI「ラミプリル」が心臓のACE2mRNA発現に影響を及ぼさないことを示しました[14]。 マウスモデルでの最近の研究では、ACEI'カプトプリルとARB'テルミサルタンは、SARS-CoV-2感染の標的部位である肺上皮または腎臓上皮のいずれにおいてもACE2を増加させないことが示されました[15]。 これらの研究は、ACEI/ARBの使用が有害な結果のリスクを増加させないという我々の発見を支持します。 さらに、SARS-CoV -2感染のモデルを含む、急性肺損傷の実験モデルに関する最近の研究では、ARBがブロッキングを介してAng IIを介した急性肺損傷を軽減することにより、COVID-19合併症を軽減する可能性があることが示唆されました。 AT1R[73]。 これらは、分析でACEI/ARBユーザーで観察されたCOVID-19死亡率の低下の根底にある可能性のあるいくつかの潜在的なメカニズムです。 さらに、スタチンは、コレステロール低下作用、抗炎症、免疫調節、および抗ウイルスの特性を備えており、単独で、またはACEI / ARBと組み合わせて、COVID-19の死亡率を調節する可能性があります[74-77]。
この研究の強みには、サンプルサイズが大きいこと、VA観察医療成果パートナーシップデータの使用、および複数の統計モデルにわたる確固たる調査結果が含まれます。 ACEI /ARBの使用とCOVID-19の結果との関連を調べた以前の研究は、コホートのサイズがかなり小さいことによって制限されていました。 この研究では、27,556人の患者のサンプルサイズが大きく、交絡因子の広範な調整が含まれていました。 複数の併存疾患を有する高齢患者のかなりの割合を含むVA患者集団は、COVIDの最も脆弱な高リスクグループにおけるACEI/ARBの影響を調べるのにも適しています-19。 ただし、著者はこの研究のいくつかの制限にも注意したいと思います。 この観察コホート研究では変数を大幅に調整しましたが、残留交絡を除外したり、因果推論を行ったりすることはできません。 炎症性サイトカインなどのCOVID-19疾患の重症度のマーカーを含む、他の潜在的な交絡因子を調整することはできませんでした。 ばく露と結果のデータのソースは管理上の電子医療記録であり、ばく露または結果の誤分類の可能性が残っています。 最後に、私たちのコホートが主に年配の男性であるVA患者で構成されていたことを考えると、私たちの結果は一般集団に一般化できない可能性があります。
結論5
私たちの研究はさらに、ACEIとARBが心血管疾患の予防と治療だけでなく、抗炎症剤と免疫調節剤としても強力な二重効果をもたらすことを示唆しています[78]。 私たちの調査結果は、複数の専門家協会の推奨事項と、心血管疾患の患者のリスクが高いことを考慮して、現在そのような薬剤を処方されている患者のACEIおよびARBの継続をサポートするNIHCOVID-19治療ガイドラインと一致しています。重度のCOVIDの-19[79]。 臨床試験は、COVID患者の臨床転帰に対するACEI/ARB使用の影響を調べる上でも重要になります。 COVID-19患者におけるdenovoACEI/ ARB使用の効果も、さらに研究する価値があります。
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