常染色体優性多発性嚢胞腎にとって、サウナは有益ですか、それとも有害ですか? モデルマウスによる検査Ⅲ

IV ディスカッション

この研究では、PKD マウス モデルにおける繰り返しのサウナ介入の効果を調査しました。 この実験で使用した熱負荷は、ヒトの心臓血管系に明らかな影響を与えることがわかっているサウナ療法の基礎研究で使用された温度設定に基づいています20),21)。 24-時間の食物摂取量または水分摂取量に関しては個人差がありましたが、有意差は観察されませんでした。 しかし、実験終了時の体重と体重増加は、SW 群よりも TS 群の方が有意に低かった。 さらに、TS グループのクレアチニンおよび BUN レベルは、対照グループおよび SW グループよりわずかに高かったが、その差は有意ではありませんでした。 予備実験では、マウスはサウナ後に適切な量の水道水を摂取しないが、4%ショ糖水を積極的に摂取することが確認された。 そこで、サウナによる脱水症状を防ぐためにマウスに4%ショ糖水を与えました。 しかし、サウナ治療直後からマウスの活動性は低下し、積極的な飲酒行動は観察されなかった。 したがって、マウスが熱に完全に順応するまで、サウナは身体的な過負荷を引き起こした可能性がある。 さらに、彼らは必ずしも必要なものを受け取ったわけではありません速やかに水分を摂取するサウナの後と、短期的な脱水症状に続いてサウナにつながる可能性があります腎機能障害.

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嚢胞腎では正常な腎臓と比較して多くのシグナル伝達および転写因子経路が変化していることがよく知られています。 Hsp90 は主要な熱ショックタンパク質であり、細胞内に豊富に存在し、ADPKD 細胞で高度に発現しています。 嚢胞の成長は、Hsp90 阻害剤 STA-2842 8) で Hsp90 の機能を低下させることによって減少します。 温熱療法（WAON療法）とHsp90発現に関しては、Akt/eNOS/NO経路の活性化によりHsp90が上昇することが確認されている22)。 しかし、図 3C に示すように、TS 群と SW 群では対照群に比べて Hsp90 発現が有意に減少し、嚢胞の形成と増殖に関連する Erk の発現も減少していた 23)。

バソプレシンは嚢胞の成長に影響を与える重要な因子です。ADPKDの24）。 軽度の脱水により細胞外液が高張になると、バソプレシンの分泌が増加します25),26)。 水分摂取量の増加が ADPKD の進行に及ぼす影響はこれまでのところ解明されていないが、水分摂取量の増加による持続的な水分補給は、腎嚢胞の成長に対するバソプレシンの悪影響を制限することにより、一部の PKD 患者に利益をもたらすことが期待されている 27)。 しかし、フルクトース（10％フルクトース水から）とバソプレシンの間のクロストークが脱水誘発性腎症を増幅させることが示されているものの、ADPKDに対するスクロース水摂取の影響についてはこれまで報告されていない 28) 。 表1に示すSW群の体重増加率と低血糖値から判断すると、4%ショ糖水負荷が腎障害を悪化させる可能性は低いです。また、図1に示すように、4%ショ糖水は腎障害を悪化させる可能性があります。摂取量は水道水の摂取量よりも有意に高く、TS群とSW群の両方で尿浸透圧が低かったことから、大量の水分摂取が効果的な対策であることが示唆されました。 サウナ後の 4% ショ糖水の摂取は腎機能を悪化させる要因ではなく、積極的な水分摂取は Hsp90 発現の低下に寄与する可能性があります。 4-週間のサウナ介入後、嚢胞の成長に重大な変化は観察されませんでしたが、長期間の介入ではより明らかな効果が示される可能性があります。

SW グループの Hsp27 の発現はコントロール グループと同様でしたが、TS グループでは増加しました。 Hsp27 の主な機能はアポトーシスの防止です 29)。 また、我々は慢性腎臓病モデルマウスに対する軽度の全身熱刺激の反復による腎保護効果の根底にあるメカニズムの一つが、Hsp27 の作用であることを報告しました13)。 嚢胞内壁上皮細胞や非嚢胞性尿細管上皮細胞、さらに糸球体内の細胞で観察される異常なアポトーシスは、ヒトPKDにおける嚢胞の伸展に寄与すると考えられています29)-31)。 ADPKD のアポトーシスが病気の発症に重要な役割を果たしているのは間違いありませんが、アポトーシスが嚢胞形成の唯一の要因ではありません。 この疾患を成立させるのは、細胞死、代償性細胞増殖、およびオートファジーの乱れの相乗作用であると考えられている32), 33)。 近年、Yanda et al.34) は、上記の Hsp27 が抗アポトーシスの役割を持ち、ADPKD における嚢胞の増殖に関与していることを示しました。 熱誘発性 Hsp27 は、必ずしも ADPKD の腎保護に関与しているとは限りません。

この研究の限界は、ADPKD マウスモデルのコストが高いために十分なサンプルサイズを調達できなかったため、明確な検査結果が得られなかったことです。 しかし、我々の調査結果は、この研究での短期間のサウナ介入でも腎障害の可能性を示しています。 これらのデータはPKDモデルマウスから得られたものであるため、ヒトにおけるこれらの結果の再現性には限界があります。 しかし、サウナによる腎障害を防ぐためには、サウナ直後に水を飲むことが臨床現場でも役立つと考えられています。

図 6 は研究結果を示しています。 でADPKDの、細胞内Ca2+濃度によって引き起こされるMEK/ERK経路活性（図6、実線：活性経路）は、PKD遺伝子変異よりも劣っていました（図6、点線：減少した経路）。バソプレッシン受容体 2 を介した cAMP の効果、B-Raf/MEK/ERK 経路による細胞増殖のこれら 2 つの経路（図 6、実線：活性経路）は関連しています 35)。 PKD 遺伝子 (PKD1 および PKD2) の変異は、細胞内の Ca2+ 制御を破壊します。 ヒトADPKD腎嚢胞から単離された上皮細胞は、正常な腎組織の細胞よりも細胞内Ca2+レベルが低い。 細胞内Ca2+恒常性とCa{12}}シグナル伝達の破壊はAktを減少させ、MEK/ERK経路を活性化します36)。 アルギニンバソプレシンはバソプレシン V2 受容体を活性化し、cAMP 合成を増加させます 37)。 PKD 細胞では、cAMP が B-Raf/MEK/ERK 経路を活性化し、嚢胞の成長に影響を与える 38), 39)

本実験では、TS 群の熱負荷間隔を 2 ～ 3 日とし、SW 群の大量水分摂取は TS 群と同じ頻度・時間で実施した。 以前の研究では、単一の十分な熱負荷により腎組織における Hsp 発現が増加することが示されました。 ただし、8 時間から 24 時間の間にピークに達し、72 時間 40 分にベースラインに戻りました。 大量の水分摂取は、PKD 腎臓組織における V2 受容体の発現を低下させ、B-Raf/MEK/ERK 経路を阻害します 27)。 この実験における熱と水の負荷プロトコルは、ADPKD に対する明確な効果を得るには十分ではありませんでした。

V 結論

これらの実験の結果は、サウナによって引き起こされる身体への熱負荷は、一時的な脱水症状とそれに伴う腎機能障害のリスクを伴い、Hsp27 の発現増加により嚢胞の形成と増殖を刺激する可能性があることを示唆しています。 逆に、水分を適量摂取していれば、サウナ直後,脱水を予防し、嚢胞の成長を抑制することができます。 この研究結果から、ADPKDのサウナに関しては以下の3つの要素が重要であると考えられます。 1. 食事摂取量と体重の変動を定期的にチェックする必要があります。 2. 中核体温の上昇、および上昇した中核体温の保持時間は、熱負荷が体力を消耗するほど高くないようなものでなければなりません。 3. サウナ直後に適切な量の水を摂取する必要があります。 これらの措置を講じることにより、サウナ療法が不眠症の予防に役立つことが期待されます。ADPKDの進行を緩和し、腎機能の低下熱負荷によるもの。

参考文献

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