日本のコミュニティベースのJ-MICC研究におけるメンデルランダム化を使用した高感度C反応性タンパク質と腎機能の関係の評価

抽象的な

背景: 炎症は次のようなものであると考えられています。腎臓病の危険因子。 ただし、炎症状態が原因であるか結果であるかは、慢性腎臓病依然として物議を醸している。 との因果関係を調査することを目的とした。高感度C反応性タンパク質(hs-CRP)および推定糸球体濾過率(eGFR) メンデルランダム化 (MR) アプローチを使用します。

方法:この研究では、日本の多施設共同コホート研究の参加者合計 10,521 人が分析されました。 我々は、2 サンプル MR アプローチ (逆分散重み付け (IVW)、重み付け中央値 (WM)、および MR-Egger 法) を使用して、遺伝的に決定された hs-CRP が腎機能に及ぼす影響を推定しました。 ヨーロッパおよびアジアの集団で以前に同定されたSNPに基づいて、4つおよび3つのhs-CRP関連一塩基多型（SNP）を2つの操作変数（IV）として選択しました：IVCRPとIVAsian。 IVCRP と IVAsian は、hs-CRP の変動のそれぞれ 3.4% と 3.9% を説明しました。結果：IVCRP を使用すると、遺伝的に決定された hs-CRP は、eGFRIVW 法および WM 法における (ln(hs-CRP) の 1 単位増加あたりの推定値、0.000; 95% 信頼区間 [CI]、−0.{{ 7}}19 ～ 0.020 および −0.003; 95% CI、−{{23 }}.019 から 0.014 まで）。 IVAsian については、IVW 法と WM 法を使用して同様の結果が得られました (推定値、0.005; 95% CI、−0。{{44} }20 ～ 0.010 および -0.004、95% CI、-0.020 ～ 0.012)。 MR-Egger 法でも、hs-CRP と eGFR の間に因果関係は示されませんでした (IVCRP: -0.008; 95% CI、-0.058 ～ 0.042; IVAsian: 0.001; 95% CI、-0.036 ～ 0.036)。

結論:異なる IV を使用した 2 サンプルの MR 解析では、hs-CRP が eGFR に与える因果関係は裏付けられませんでした。

キーワード: hs-CRP; eGFR; メンデルランダム化研究;遺伝疫学; 炎症

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導入

全身性炎症もその一つと考えられています。一般的な慢性疾患の危険因子、 含む糖尿病,1 高血圧,2 心血管疾患、3、および慢性腎臓病(CKD).4 一般に、C反応性タンパク質(CRP) は、臨床研究および基礎研究において全身性炎症のバイオマーカーとして使用されています。 これまでの縦断的研究では、さまざまな集団における CRP レベルと CKD との関連性が検討されてきましたが、この関連性の因果関係の証拠は依然として議論の余地があります 5-7。ただし、一部の研究者は、CRP 指向の生物学的機能が腎機能に及ぼす影響を実証しました。8、 9 ある研究者は、ビタミン D サプリメントが循環 CRP レベルを低下させる可能性があることを示唆するメタ分析も発表しました 10。これらの研究を総合すると、CRP への介入が腎機能の改善に役立つ可能性があることが示唆されています。

近年では、メンデルランダム化(MR) アプローチは遺伝疫学において大きな注目を集めています。 この手法の最大の利点は、遺伝的変異を操作変数として使用する観察データセットから曝露 (X) と結果 (Y) の因果関係を調査できることです (G: IV)11。r 一塩基多型の同定ゲノムワイド関連研究 (GWAS) における (SNP)。 他の健康結果と同様に、以前の GWAS は、染色体 1.12,13 の CRP 遺伝子を含む、CRP レベルに関連する SNP を特定しました。興味深いことに、血清 CRP レベルは遺伝子多型の影響を受けることが知られています 14。これは、CRP レベルに関連する SNP が反映されている可能性があることを示しています。 CRP レベルが高く{6}}低い状態に長時間さらされる。 したがって、血清 CRP レベルに関連する SNP は、CRP といくつかの病態生理学的状態との因果関係を調査するための IV に適しており、ヨーロッパ諸国の成人を対象とした以前の MR 研究でも使用されています。15-17

アジア諸国では、過去数十年にわたり大規模なコホート研究によりヒトゲノムが収集され、遺伝子型解析が行われてきました。 数人の研究者が GWAS を実施し、アジア人集団における CRP レベルに関連する新規遺伝子座を発見しました 18-20。これらの研究により、研究者はアジア人集団において CRP 関連 SNP を使用した MR 研究を実施することができ、これは民族差の観点から重要であると考えられます。 したがって、ヨーロッパとアジアの集団で同定された SNP に基づいて、2 つの異なる IV を使用して遺伝的に決定された hs-CRP レベルが、腎機能MRアプローチを使用した日本人集団における。

方法

研究科目

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1.73 m2、n=3,647)、hs-CRP の定量限界未満 (n=8)、合計この研究の2サンプルMRでは、10,521人の日本人（hs-CRPとの遺伝的関連性[CRPデータセットと呼ばれる]が1,667人、eGFRとの遺伝的関連性が8,854人[eGFRデータセットと呼ばれる]）が分析された。 この研究の参加者全員から書面によるインフォームドコンセントを得た。 J-MICC 研究は、ヒトゲノムおよび遺伝子配列研究の倫理ガイドラインを遵守して実施されました。 この研究の手順は、名古屋大学大学院医学系研究科(939-14)、愛知県がんセンター、およびすべての研究機関の倫理審査委員会によって承認されました。 バージョン 20190728 のデータセットを使用して分析を実行しました。

hs-CRPおよびeGFRの測定

血清サンプルは参加者全員から採取されました。 ラテックス比濁法を使用して hs-CRP を測定しました。 血清クレアチニンは酵素法を使用して測定されました。 一部の研究機関は、Jaffe 法を使用して血清クレアチニンを測定し、それを酵素法の同等の値に変換しました。 eGFRは、日本腎臓学会によって提案された日本の式を使用して計算されました: eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × 血清クレアチニン (mg=dL) −1.{{10}}94 × 年齢−0.287 (× 女性は 0.739).24

操作変数の選択

IV の候補 SNP のリストを表 1 に示します。まず、以前の MR 研究で IV として使用された CRP 遺伝子内の 4 つの SNP (rs3093077、rs1205、rs1130864、および rs1800947) を選択しました。15 この研究では、これらの SNPヨーロッパ集団における CRP 遺伝子の多様性を得るために最小のサブセットとして選択され、IVCRP と呼ばれます。 次に、IVCRP はヨーロッパ系の人々で同定された SNP に基づいて開発されたため、アジア人集団で SNP を選択し、独自の IV を開発する必要があると考えました。 そのため、GWAS カタログ (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) で「CRP」という単語を検索し、以下に従って研究を絞り込みました。以下の基準: 1) アジア人集団を対象に実施された研究、および 2) 発見段階と再現段階の両方を含む研究。 ウェブベースの選択の後、最終的に 13 個の SNP を選択しました。 151233628 の場合、代入品質が低いため (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

統計分析

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 は、この研究で弱い遺伝的手段の使用を避けるために使用されました。29 すべての統計分析は、ソフトウェア R バージョン 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing、ウィーン、オーストリア) を使用して実行されました。 特に、「MendelianRandomization」の R パッケージは 2 サンプル MR 分析に使用されました。