慢性腎臓病患者における毎日の尿中ナトリウム排泄、細胞外水分対全身水分比の比率、および腎臓転帰の間の関連
Mar 25, 2022
小松香織1、清水さやか2,3、柴垣雄吾1桜田勉1,*
概要：食事の塩分摂取量が影響するかどうか慢性腎臓病（CKD）進行は不明なままです。 毎日の塩分摂取量（DSI）と量の状態の両方がに及ぼす影響を分析するために後ろ向きコホート研究を実施しました腎臓197人のCKD患者の転帰。 DSIは24-時間の尿中ナトリウム排泄量によって推定され、体積状態は生体電気インピーダンス分析（BIA）によって測定された全身水分（TBW）に対する細胞外水（ECW）の比率によって評価されました。 DSI（6 g /日）または中央値ECW / TBW（0 .475）に従って患者を2つのグループに分け、比較しました腎臓各グループの成果。 さらに、DSIとECW / TBWの両方に従って、4つのグループを分類して分析しました。 高いDSIグループは、低いグループと比較して、1。69-倍（95％信頼区間（CI）1.12–2.57、p=0。01）の結果発生の過剰リスクを示しました。 4つのグループの中で、グループ1（低DSIおよび低ECW / TBW）と比較して、グループ3（高DSIおよび低ECW / TBW）は1。84-倍（95パーセントCI 1.03–3.30、p { {18}}。04）結果発生の過剰リスク。 ただし、グループ2（DSIが低くECW / TBWが高い）では、大きな違いは見られませんでした。 高い塩分摂取量は貧しい人々と関連しているようです腎臓血圧（BP）、タンパク尿、およびボリュームステータスに依存しない結果。
キーワード： 慢性腎臓病; 毎日の塩分摂取量;体液過剰; 腎臓の転帰
コンタクト：joanna.jia@wecistanche.com
エキナコシド慢性を和らげる肝臓疾患
1.はじめに
食事による塩分の大量摂取は、胃がん[1]、骨粗鬆症[2]、および肝臓石[3]。 しかし、より重大な問題は、間違いなく、高血圧の新たな発症または悪化、および心血管イベントの発生です。 高い塩分摂取量は、心血管疾患だけでなく腎機能喪失の既知の危険因子であり、塩分制限は、慢性腎臓病（CKD）患者[4]。 確かに、厳格な塩分制限は、高血圧と尿中タンパク質の減少の改善に関連しています[5,6]。
いくつかの研究では、24- hの尿中ナトリウム排泄量を測定することによって計算される、またはスポット尿中排泄量から推定される高塩分摂取量は、高血圧、尿タンパク質の増加、および心血管疾患（CVD）の発生と関連していると報告されています[7–9]。 。 ただし、CKDの進行に対する塩分摂取の影響は不明なままです。 尿中ナトリウム排泄とCKD進行との間に正の関連性を示した研究もありますが[10,11]、そのような関連性を示さなかった研究もあります[12–14]。 さらに、腎臓の転帰に対する塩分制限の長期的影響を評価した研究はほとんどありません。
さらに、高食塩食はCKD患者のナトリウム貯留を誘発し、体液過剰を引き起こし、それが高血圧の一因となります。 さらに、体液過剰自体は、血圧（BP）制御またはタンパク尿を調整した後でも、心血管死亡率またはすべての原因による死亡率の独立した予後因子を表すことが示唆されています[15–17]。
体液過剰はまた、貧しい人々と関連していると報告されています腎臓結果[18–20]。 しかし、これらの研究では、塩分摂取量と体液過剰が腎臓の転帰とどのように相互作用するかは十分に評価されていませんでした。
したがって、24-時間の尿中ナトリウム排泄量から推定される毎日の塩分摂取量（DSI）と、体外水分（ECW）と全身水分の比率（ECW）によって評価される体積状態の両方の影響を分析することを目的としました。 TBW）生体電気インピーダンス分析（BIA）を使用して測定腎臓ステージ3〜5のCKD患者の転帰（CKDの病期分類は、KDIGO2012の評価と管理に関する診療ガイドラインに基づいています。慢性腎臓病).
2.患者と方法
2.1。 研究デザインと設定
本研究では、単一施設の後ろ向きコホートデザインを使用しました。 研究プロトコールは、聖マリアンナ医科大学の倫理委員会によって承認されました（承認番号4942）。 研究の遡及的性質のため、インフォームドコンセントの必要性は免除された。 この研究は、ヘルシンキ宣言の原則に準拠していました（2013年10月、ブラジルのフォルタレザで改訂されました）。 さらに、研究情報がインターネット上に公開され、患者が研究目的でデータを使用したくない場合に、公式の部門のWebサイトを使用して研究をオプトアウトする機会を患者に提供しました。
2.2。 調査対象母集団
2011年1月から2019年4月までにCKDに関する教育のために聖マリアンナ医科大学病院に入院したステージ3〜5CKDの合計464人の患者が含まれていました。 多変量解析に必要な変数がなく、十分な24- h尿検体を収集できなかった患者（総尿量）<400 ml/day,="" as="" the="" definition="" of="" oliguria),="" or="" for="" whom="" egfr="" was="" not="" followed="" up="" after="" discharge="" were="" excluded.="" all="" of="" the="" required="" data="" were="" available="" from="" 204="" of="" the="" 464="" patients.="" among="" these="" 204="" patients,="" 3="" patients="" who="" met="" the="" definition="" of="" oliguria="" and="" 4="" patients="" whose="" egfr="" could="" not="" be="" followed="" after="" discharge="" were="" excluded.="" this="" resulted="" in="" a="" total="" of="" 194="" participants="" enrolled="" in="" this="">
2.3。 測定
2.3.1。 患者の特徴
入院時の患者の情報は、年齢、性別、体重指数（BMI）、CKDの病因、併存疾患（糖尿病（DM）、または虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患などのCVD）などの医療記録から取得しました。 ）、レニン-アンギオテンシン系（RAS）阻害剤または利尿薬の使用、および携帯型血圧モニタリング（ABPM）によって測定された平均収縮期血圧（SBP）。 24- h ABPMの値は、日中に自動ABPMデバイス（TM -2431; A＆D、東京、日本）を使用して取得されました。 また、24- hの尿中ナトリウム排泄量から推定されたアルブミン、ヘモグロビン、eGFR、尿タンパク、DSIなどの検査所見も得られました。 eGFRは、日本腎臓学会が推奨する式を使用して、血清クレアチニンレベル、年齢、性別から計算されました[21]。 すべての24-h尿検体は、入院日から翌朝まで収集されました。
2.3.2。 露出
（a）DSIによる除算
DSIは、24-hの尿中ナトリウム排泄量から推定されました[22,23]。 次の式を使用しました。
DSI（g / day）= 24- h尿中ナトリウム排泄量（mEq / L）x 1日あたりの尿量（L）/ 17
患者は、CKDのエビデンスに基づく診療ガイドラインで推奨されているように、カットオフレベルが6g/日のDSIに従って2つのグループに分けられました[24]。
（b）ECW/TBWによる分割
TBW、ECW、ECW/TBWをBIAで測定しました。 次に、患者はECW/TBWの中央値に従って2つのグループに分けられました。
本研究では、BioScan 920- II多周波生体電気インピーダンスアナライザー（Maltron Bioscan、レイリー、英国）を使用しました。 8つの触覚電極は、手首の背側と両手の第3中手骨、および両足の足首の前面と第3中手骨に取り付けられ、患者は平らな非導電性のベッドに仰向けになりました。 Bioscanアナライザーは、低振幅電流（700μA）での多周波数測定（5、50、100、および200 kHz）を可能にします。 得られたデータには、タンパク質、脂肪、ミネラル、TBW、細胞内水（ICW）、およびECWからなる水を含まない塊に分離された体液組成が含まれていました。 これらの測定は、登録された患者の背景を知らされていない経験豊富な検査技師によって実行されました。
（c）DSIとECW/TBWの両方に従った除算
さらに、DSIとECW / TBWの両方に従って4つのグループを分類しました。グループ1、低DSI、低ECW/TBW。 グループ2、低DSIおよび高ECW / TBW; グループ3、高DSIおよび低ECW / TBW; グループ4、高DSIおよび高ECW/TBW。
2.3.3。 結果
The primary outcome was defined as a >ベースライン（入院時）または末期腎疾患（ESRD、腎代替療法（血液透析、腹膜透析、または腎移植）の開始とみなされる）または死亡からのeGFRの30％の低下。 生存期間は、登録（入院日）からイベントの発生まで計算されました。 離脱または転院のために追跡不能となった被験者は、最後の訪問の時点で打ち切られ、2020年4月30日時点で何のイベントも示さなかった被験者はその日に打ち切られました。
2.3.4。 統計分析
測定値は、必要に応じて中央値（四分位範囲（IQR））または平均（SD）として表されます。 カテゴリ変数は、頻度（n）と比率（パーセント）として記述されます。 DSIとECW/TBWおよびSBPの両方の間の相関は、ピアソンの相関係数によって決定されました。 DSIとECW/TBWの両方に従って分割された4つのグループ間の差異は、連続正規分布変数の分散分析と、連続非対称分布変数のクラスカル・ウォリス検定を使用して比較されました。 予想頻度が10未満のカテゴリ変数は、フィッシャーの直接確率検定を使用して評価され、その他はすべてカイ2乗分析によって評価されました。 カプランマイヤー法を使用して生存曲線を作成し、グループ比較にログランク検定を使用しました。 比例ハザードの仮定は、シェーンフェルト残差に基づくテストによって確認されました。 グループ間の結果の比較はセクション2.3.2に示されています。 Cox比例ハザード分析によって計算されたハザード比（HR）を使用して評価されました。 複数の共変数は、年齢、性別、eGFR、ヘモグロビン、アルブミン、対数尿タンパク質（UP）、SBP、DMの有無、およびCVDについて調整されました。 すべての統計分析は、Stata / MPバージョン16.1ソフトウェア（StataCorp、カレッジステーション、テキサス州、米国）を使用して実行されました。 p <>
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3.結果
3.1。 ベースライン特性
合計194人の患者の人口統計学的および臨床的特徴を表1に要約します。平均年齢は70。5（SD 12.1）歳で、75.6％が男性でした。 患者の大多数（94.4パーセント）は高血圧症であり、46.7パーセントはDMでした。 CKDの最も頻繁な原因は糖尿病性腎症（31.5％）であり、腎硬化症（27.9％）がそれに続きました。 RAS阻害剤は患者の67.5％で使用され、利尿剤は31.5％で使用されました。 {{2 0}} hの尿中ナトリウム排泄量から推定されたDSIは5.88g（IQR 4.35–8.24 g）であり、平均ECW / TBWは0。48（SD 0.04）でした。 ECW / TBWの中央値0.475を使用して、患者を2つのグループに分類しました。 これらの分布は、図1のヒストグラムで説明されています。
24-h尿中ナトリウム排泄量とECW/TBWから推定されたDSIに基づいて、62人の患者がグループ1に分類され、42人の患者がグループ2に分類され、37人の患者がグループ3に分類され、56人の患者がグループ4に分類されました。グループ1は、他の3つのグループよりも有意に高齢で、より頻繁に女性であり、BMIとUPが有意に低かった（表1）。
さらに、グループ1のCKDの病因は、腎硬化症と慢性糸球体腎炎の頻度が高く、糖尿病性腎症の頻度は低かった。 さらに、グループ1では少数の人々が高血圧を患っていました。一方、グループ4の患者は有意に若く、男性であることが多く、BMIとDMの頻度が高かった。 さらに、彼らは他のグループよりも有意に高いUPとDSIを示しました。 DSIに関係なく、中央値を超えるECW / TBWの患者は、中央値を下回るECW / TBWの患者と比較して、有意に高いBMI、UP、糖尿病腎症の有病率、低いアルブミン、およびRAS阻害剤と利尿薬のより頻繁な使用を示しました。
3.2。 患者の転帰
During follow-up (median, 1.4 years; IQR 0.7–2.4 years), 107 patients (54.3%) showed an outcome, namely, a >3 0パーセントでeGFRが49.7パーセント減少し、ESRDが3.0パーセント減少し、死亡が1.5パーセントでした。 臨床転帰の発生率は100人年あたり29.8でした（表2）。
3.3。 DSIとECW/TBWおよびSBPのそれぞれの相関関係
DSIは、ABPM（r {{0}}。24、p <0。01）およびECW / TBW（r=0。21、p < 0.01）（図2）。
3.4。 ECW/TBWまたはDSIによる2つのグループ間の結果の比較
Higher DSI (>6 g /日）は、より低いDSI（s6 g /日）と比較して、結果と有意に関連していました（HR 1.69、95パーセントCI 1.12–2.57; p=0。01）。 逆に、ECW/TBWグループ間で臨床転帰との有意な関連は見られませんでした。
3.5。 両方による4つのグループ間の臨床的背景と結果の比較 ECW/TBWおよびDSI
4つのグループの生存曲線を図3に示します。ログランク検定では、p値は0.22でした。 4つのグループ間の結果を比較するためのCox比例ハザード分析は、グループ3（高DSIおよび低ECW / TBW）が1。84-倍（95パーセントCI 1.03–3。30-倍; p { {13}}。04）グループ1と比較した結果発生の過剰リスク（低DSIおよび低ECW / TBW）。 ただし、グループ2と4は、グループ1と比較して大きな違いはありませんでした（図4）。
4。議論
The present study investigated the effects of both DSI and volume status on renal outcome in patients with stage 3–5 CKD. Among two groups divided by DSI, higher DSI (>6g /日）は、DSIの低下（s6g /日）と比較して腎転帰と有意に関連していた（HR 1.69、95パーセントCI 1.12–2.57; p=0。01）。 一方、ECW/TBWで分類されたグループ間で有意な関連性は確認されませんでした。 次に、DSIとECW/TBWの両方に基づいて4つのグループを分類しました。 これらのグループの中で、グループ1（低DSIおよび低ECW / TBW）と比較して、グループ3（高DSIおよび低ECW / TBW）は1。84-倍（95パーセントCI 1.03–3.30; p {{ 20}}。04）結果発生の過剰リスク。 興味深いことに、グループ2（低DSIおよび高ECW / TBW）は、グループ1と比較して有意差を示しませんでした。
Several studies have demonstrated positive correlations between a high-salt diet and CKD progression [10,25,26]. In contrast, some studies have suggested no such association [12–14]. However, those studies showed limitations with specific subgroups such as non-diabetic patients [12], type 1 DM [13], and advanced CKD patients [14], which could not sufficiently cover the general CKD population. In addition, some studies used spot urine samples to evaluate salt intake, which might have resulted in inaccurate estimations. He et al. [10] recently reported the association of 24-h urinary sodium excretion with CKD progression and all-cause mortality among 3757 patients with CKD in the Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. In that study, the highest quartile of urinary sodium excretion (>194.6ミリモル/24時間）は、最低四分位数（s116.8ミリモル/ 24時間）と比較して、1。54-倍（95パーセントCI 1.23–1。92-倍）のCKD進行の過剰リスクを示しました。 。 しかし、タンパク尿を調整した後、その関連性は消失しました。これは、タンパク尿が高塩分摂取に関連するCKD進行の根底にある重要なメカニズムを表している可能性があることを示唆しています。 タンパク尿は腎転帰不良の重大な危険因子であることが知られており、以前の研究では、高塩分摂取が腎組織のアンジオテンシン変換酵素活性を高め、RASブロッカーの効果を低下させ、UPの増加とその後の不良につながる可能性があることが示唆されています腎臓の転帰[25]。 一方、Kangetal。 [26]報告された24-hの尿中ナトリウム排泄は、BPまたはタンパク尿とは無関係にCKDの進行と関連しており、現在の結果を裏付けている。 塩分の摂取量が多いと腎臓に損傷を与えるメカニズムが徐々に明らかになります。 腎臓の損傷に対する高塩分摂取の直接的な影響は、さまざまな基礎研究で調査されています。 実験的研究は、高塩分摂取がアンジオテンシンIIの腎内産生を誘発し[27]、炎症誘発性サイトカインの合成を刺激し[28]、酸化ストレス[29]および炎症を増加させることを示しています。機能不全。 最近の研究では、高塩分摂取によって活性化されるRhoファミリーGTPaseのメンバーであるRac1が、アルドステロンなしで鉱質コルチコイド受容体を活性化し、塩分感受性高血圧、タンパク尿、糸球体硬化症を誘発することも報告されています[28,29]。
本研究は、尿中ナトリウム排泄の増加によって示される高いDSIが、以前の基礎臨床研究の結果と一致して、SBPおよびタンパク尿を除いてCKD進行の独立した危険因子を表す可能性があることを示唆しました[26–31]。
最近の報告では、体液過剰は、透析を受けていないCKD患者の腎転帰に影響を与えることが示唆されています[18–20]。 これらの研究では、BIAによって測定されたECW / TBWや、測定されたECWと正常な条件下で生理学的モデルを使用して予測された通常の予想ECWとの差から計算された水分過剰レベル（OH）など、ボリュームステータスのさまざまなマーカーを使用しました[32]。 Hungetal。 また、OH / ECWによって評価された体液過剰は、BPとは無関係に腎転帰と関連していると報告しました[19]。 体液過剰が腎疾患の進行を誘発するメカニズムには、腎流出圧の上昇による腎血流量の減少[33]、動脈硬化、内皮活性化、および炎症[19,34]が含まれることが明らかになっています。 Hungetal。 [19]は、体液量過剰の患者または動物は、体液量過剰のない患者または動物と比較して、インターロイキン6や腫瘍壊死因子などの炎症性サイトカインのレベルが有意に高いことを示唆しました。 他の研究では、体液過剰の患者の腸壁浮腫が細菌のエンドトキシン転座に寄与する可能性があることが示されています[35]。
Previous studies about associations between fluid overload and renal outcome do not appear to have sufficiently considered how salt intake influences the effects of excess volume on the renal outcome. In our study, no significant difference in renal outcome was seen among Groups 1 and 2. Such findings suggest that fluid overload is unrelated to renal outcome in the absence of high DSI. Although ECW/TBW could also be increased in lean, elderly patients with low ICW [36], patients in Groups 2 and 4 with ECW/TBW above the median were younger and showed relatively higher BMI compared with patients in Groups 1 and 3 with ECW/TBW at or below the median and were thus unlikely to be considered frail. Based on our results that the higher DSI group (>6 g/day) had a higher risk of outcomes than the lower-intake group (s6 g/day) despite no significant difference according to ECW/TBW, and that patients in Group 3 had the highest risk of all groups, DSI could be considered to be associated with renal outcome independent of volume status. Differences in outcomes among Groups 3 and 4 despite similar DSI >6g/日は興味深い問題です。 実際、DSIの違いはグループ3と4の間で見られ、中央値はそれぞれ7.76と9.15g/日でした。 ただし、24- hの尿中ナトリウム排泄量から推定されるDSIは、グループ3よりもグループ4での利尿薬の使用量がはるかに多いことに基づいて、過大評価されている可能性があります。 DSIが推定よりも少なかった可能性があるため、腎転帰。 利尿薬使用の影響を考慮して、利尿薬を使用していない患者でサブグループ分析を実施しました。 135人の患者のこの小さなサンプルサイズ分析の結果の解釈には限界がありますが、グループ4のDSIの中央値は低くなり（9.2〜8.2 g /日）、HRの点推定値は高くなりました（1.14〜 1.26）。 利尿薬を使用しているDSIが誤って高い患者は、グループ4のHRが低下することが示唆されました。さらに、グループ3の腎転帰との有意な関連の結果には、食事の順守が低いか、塩分感受性が低いことが寄与している可能性があります。本研究ではそれらを調査しないでください。 さらに、最近の実験的研究は、ナトリウムバランスが他の腎外メカニズムによって調節されており、皮膚は腎制御とは無関係にナトリウムの貯蔵庫として機能する可能性があることを示唆しています[37]。 したがって、塩分摂取量が多いにもかかわらず、一部の人々は、ボリューム状態を増加させることなく、皮膚にナトリウムを蓄積する可能性があります。 グループ3の患者はこの母集団に含まれる可能性があります。 23Na磁気共鳴画像法を使用したいくつかの研究では、皮膚のナトリウム貯蔵が検出され、詳細なメカニズムは不明であるが、皮膚のナトリウム含有量はBPまたは容積状態とは無関係に左心室の質量と強く関連していた[38]。 皮膚のナトリウム貯蔵と腎臓の転帰との関係はまだほとんどわかっていませんが、グループ3の腎臓の転帰との有意な関連の結果は、皮膚のナトリウム貯蔵と関連している可能性があります。 ただし、これは今のところ純粋に投機的なままです。 皮膚のナトリウム貯蔵と腎臓の転帰との関連を明らかにするには、結果をさらに蓄積する必要があります。
5.制限
この研究のいくつかの制限を考慮する必要があります。 最も深刻な制限は、単一の24-時間の採尿と短い追跡期間によるDSIの評価でした。 いくつかの報告は、単一の24-時間の採尿では個人レベルの長期DSIを推定するには不十分であることを示しました[39]。 複数の24-h尿コレクションに基づく曝露のグループ化により、単一のコレクションを使用するよりも誤分類が少なく、患者をより正確に分類できる可能性があります。 さらに、入院時の単一の24- h採尿によるDSI推定は、正確に評価されたとしても、観察期間中の推定を反映することができませんでした。 DSIは、特に教育病院に入院している人では変更可能です。 しかし、私たちの研究ではすべての参加者が食事教育を受けたにもかかわらず、大きな違いが残っていることは注目に値すると考えられました。 複数の採尿とより長い追跡期間を調査するさらなる研究が必要です。 さらに、尿中ナトリウム排泄は、利尿薬の使用やeGFRの低下などの他の原因の影響を受ける可能性があります。 スペースフライトシミュレーション研究では、ナトリウム摂取量が制御されている健康な被験者では、尿中ナトリウム排泄量が定期的に変化することも報告されています[40]。 「正しい」塩分摂取量と腎臓の転帰との関連を調査することは、介入研究として実施されない限り困難であると考えられています。 塩分摂取量を評価するための新しいツールが期待されています。
さらに、本研究では、単一の機関からの小さなコホートを遡及的に調査しました。 さらに、CKDの教育的入学を自主的に求めていたため、この人口は比較的高いヘルスリテラシーを持っていた可能性があるという制限としても考えられていました。 実際、DSIの中央値は5.88 g /日であり、広く推奨されている6g/日でした。 しかし、興味深いことに、DSIによる腎臓の転帰の違いは、この潜在的に健康に精通している集団でも残っていました。 ECW / TBWと腎転帰との関連性の欠如に関して、これらの患者は重大なイベントで入院しなかったため、この研究でのより高い体液量は腎転帰に影響を与えるのに十分ではなかった可能性があります。 より広範囲のボリュームステータスを持つ患者のさらなる調査が必要です。
最後に、ECW/TBWがボリュームステータスの適切なマーカーを提供するかどうかについては議論の余地があります。 この値は、年齢と筋肉量の影響を受ける可能性があります。 ただし、ボリュームステータスを正確に評価できるパラメータはありません。 ECW / TBWを、ボリュームステータスの非侵襲的で再現性のあるシンプルなマーカーとして使用しました。 ボリュームステータスを評価するためのより正確で簡単なツールを特定するには、さらに調査が必要です。
これらの制限にかかわらず、197人の患者から収集された24- hの尿データを使用して、適切な塩分摂取量の患者が大量の状態にもかかわらず良好な腎転帰と関連していることを結果が示唆することは非常に意味があるようです。 将来的には、複数の採尿とより多くの集団でのより長い追跡期間を用いたさらなる研究が期待されています。
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6.結論
塩分摂取量が多いと、血圧、タンパク尿、および量の状態とは関係なく、腎転帰が不良になる可能性があります。
著者の貢献：概念化、KK、TS、SS、およびYS; 方法論、KK、SS、およびTS; ソフトウェア、SS; 検証、SSおよびKK; 正式な分析、SSおよびKK; 調査、KK; データキュレーション、KKおよびSS; 執筆—元のドラフトの準備、KK; 執筆—レビューと編集、SS、TS、YS。 視覚化、KK、およびSS; 監督、TS; プロジェクト管理、TS、およびYSすべての著者は、原稿の公開バージョンを読み、同意しました。
資金：この研究は外部からの資金提供を受けていません。
倫理委員会の声明：この研究はヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、聖マリアンナ医科大学の倫理委員会によって承認されました（承認番号4942）。
インフォームドコンセント声明：研究の遡及的性質のため、患者の同意は放棄された。
データ可用性ステートメント：この研究で提示されたデータは、対応する著者からの要求に応じて利用可能です。
謝辞：本研究のデータ収集にあたり、小野芳子、多賀谷美恵、大堀真美のご協力に感謝いたします。 この研究は、助成金番号JP20ek0310010h0003の下でAMEDによってサポートされていました。
関心のある対立：著者は、利害の衝突はないと宣言します。
フラボノイドのテスト
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