腎移植後の腎内抵抗指数と全身性アテローム性動脈硬化症との関連

PHILIPPKÖGER¹、STEPHAN ENGELBERGER²et al

概要。

背景/目的：後の患者肝臓移植は心血管疾患のリスクがあります。 高い抵抗指数（RI）は腎臓グラフト失敗、RIの低下は、腎臓動脈後腎内RI間の相関かどうか肝臓成人患者の移植および内頸動脈前向き横断研究のRI、腎臓移植および内頸動脈のRIを二重超音波検査で測定した。 頸動脈内膜中膜の厚さ、およびアテローム性動脈硬化症の既知のマーカーを評価しました。 頸動脈のRIとpに設定された有意水準のRIとの相関<0>

結果：98人の連続した患者[60％の男性、平均年齢48 .7（±15.6）]が含まれていました。 移植後の平均間隔は27.5（±8.5）ヶ月であり、平均血清クレアチニンは308（±220.3）mmol/mlでした。内頸動脈と腎臓移植は有意に相関していた（p<0 .05).="" a="" correlation="" between="" the="" ris="" and="" the="" augmentation="" index="" was="">

結論：のRI肝臓移植は頸動脈のRIおよび総アテローム性動脈硬化症のマーカーと相関しています。 この観察は、後の患者を特定するのに役立つかもしれません肝臓心血管イベントのリスクが高く、移植に関する間接的な情報を得る移植腎臓動脈狭窄。

連絡先：ali.ma@wecistanche.com

A 肝臓移植は最も頻繁に行われる臓器移植です（1）。 コンピュータ断層撮影（CT）と冠状動脈Angio-CTは、リスク層別化に使用されます肝臓移植前のリスク層別化のための移植候補者（2）。 それは末期の選択の治療法です腎臓疾患（ESRD）であり、血液透析の開始前に実行するのが理想的です（3）。 また、長期透析よりも費用効果が高くなります（4）。 色分けされたドップラー超音波検査（CCDS）は、術後サーベイランスの一部です（5）。 サーベイランスは早ければ開始することができますが、移植後すぐに開始する必要があります（6）。 動脈または静脈閉塞の診断に加えて、抵抗指数（RI）と呼ばれる腎内血管抵抗が測定されます（7）。 RIはオルソトープ腎臓で測定するのが難しい場合がありますが、腸骨窩のより表面的な移植で評価する方が簡単な場合がよくあります。 それにもかかわらず、とりわけ痛み、肥満、鼓腸などのさまざまな要因により、アクセシビリティが制限される可能性があります。 RIは移植片機能不全の高感度マーカーであることが証明されていますが、非特異的です（8）。 のRI肝臓移植は宿主に急速に適応します（9）。 0 .80（正常範囲=0。6-0 .7）以上のRIの上昇は、予後不良を示します。腎臓関数死亡率の増加と同様に（10）。 RIの低下は、腎臓狭窄（11）。 RI測定は観察者に依存します（12）。 RIの増加と、フラミンガムリスクスコア（FRS）、頸動脈内膜-中膜-厚さ（CIMT）、足首-上腕血圧比（ABI）などの一般的なアテローム性動脈硬化症のマーカーとの間には有意な関連がありますが、腎機能については関連がありません。糸球体濾過率（GFR）で測定（13）。 Krummeetal。 受信者の年齢がRIに関連していることを示しました（14）。 内頸動脈のRIは、一般化されたアテローム性動脈硬化症プロセスの機能パラメーターであり、アテローム性動脈硬化症との形態学的相関としてCIMTとして測定される壁肥大とよく相関しています（15）。 Gerhartetal。 同種移植片の生存を予測するために、フラミンガムリスクスコアなどの全身性アテローム性動脈硬化症の指標が超音波耐性指標よりも優れていることを示しました（16）。 Augmentation index（AIx）は、動脈硬化の代理測定として使用されるパルス波分析（PWA）によって測定されるパラメーターであり、心血管イベントの有用なマーカーです（17）。 腎移植と頸動脈のRI、および移植とIMT、AIx、FRSのRIとの相関関係はこれまで調査されていませんが、理論的には、腎移植後のリスクの高い患者を特定するためのツールとして使用できます。心臓血管イベント用。 腎RIと頸動脈RIが関連している場合、移植動脈および/またはIRの評価が困難で、腎動脈狭窄が疑われる場合、この所見は観察者にとって有用である可能性があります。腎臓動脈狭窄は、矛盾した腎頸動脈RIにつながります。

患者と方法

インフォームドコンセントを与えた腎臓移植後の患者が連続して含まれた。 研究への参加にインフォームドコンセントを与えたすべての患者は、いつでも研究から撤退することができた。 インフォームドコンセントはすべての被験者から得られた。 被験者が18歳未満の場合、親および/または法定後見人からインフォームドコンセントが得られました。

患者は、この前向き横断研究に連続して含まれました。 それらは、移植片の定期的な監視のために、または移植後またはGFRの低下後の腎移植片狭窄またはAV瘻などの質問とともに、CKDSのために私たちの部門に移されました。

除外基準は、頸動脈または腎動脈狭窄の存在でした。 ベースライン値（CKD-EPIクレアチニン方程式（2009）を使用してGFRを推定するために使用されたクレアチニンおよびクレアチニンを含む）は、患者カルテから抽出されました（18）。 本物の環境での日常診療で見られるように、患者はGFRに関係なく、幅広い患者を対象として含まれていました。 すべての患者は、ステロイドとタクロリムスまたはシクロスポリンによる免疫抑制療法を含む、同種移植腎臓の標準的な治療を受けました。 腎臓は、外頸動脈と静脈が供給血管である腸骨窩に移植されました。

色分けされた二重超音波検査（CCDS）とスペクトル分析。

CCDSを使用すると、狭窄や動静脈瘻などの病理学的所見の認識がかなり容易になります。 非灌流領域を実証するために、シグナルエンハンサー（造影剤）の適用が特に有用である可能性があります（19、20）。 RI値の上昇のさまざまな原因を表Iに示します。

超音波は、統合ソフトウェア（QLAB）を備えた高解像度超音波である超音波システムiU22（Philips、Best、Netherlands）を使用して実行されました。 標準化されたプロトコルに従って理事会認定の研究者がすべてのCCDSを実施した。 3つの代表的なIMT測定（QLAB）は、定義されたサイトの総頸動脈の壁で両側で実行されました。 これらの6つの内膜中膜の厚さの読み取り値を平均して、平均総頸動脈IMTを求めました。 腎内抵抗指数と頸動脈の指数を同じセッションで測定しました。

AIx橈骨動脈パルス波分析を使用した動脈硬化の評価では、仰臥位の患者を1人の観察者が、SphygmoCorシステム（AtCor Medical、オーストラリア、シドニー）を使用して非侵襲的に実施しました。 増強された圧力は、2番目と最初の収縮期ピークの差として定義され、AIxは脈圧のパーセンテージ（収縮期圧と拡張期圧の差）として表されました。

標準化された質問票を使用して、次のデータを使用してフラミンガムリスクスコアを計算しました：喫煙状況、喫煙歴、コレステロール値、血圧、動脈性高血圧症の投薬、糖尿病、早期発症心血管疾患の家族歴（心筋梗塞または65歳未満の脳卒中（1度の親族）、および現在の薬物摂取量。 フラミンガムリスクスコアは、米国国立心肺血液研究所のWebサイトのWebページですべての患者について計算されました。

データ管理と統計分析は、STATAソフトウェア（StataCorp。2019。Stata統計ソフトウェア：リリース16。CollegeStation、TX：StataCorp LLC）を使用して実行されました。 データは正規分布ではなく単調に関連しているため、 ピアソン相関を使用しませんでした–スピアマンはデータの分布についての仮定を持っていません。 特に明記されていない限り、連続データは平均値±標準偏差として表され、クラスカル・ウォリス検定によって比較されます。 腎移植抵抗性指数とさまざまな指標との関連を分析するために、可能な場合は最初にデータを三分位に分類しました。 続いて、Kruskal-Wallis検定を使用して、腎臓移植の平均RIと内頸動脈RIを三分位と比較しました（図1）。 頸動脈のRIと腎臓移植のRIの間の相関は、有意水準をpに設定したSpearmenテストに基づいていました。<0>

倫理的承認。 チューリッヒ大学病院の臨床調査に関する組織委員会とチューリッヒ州立倫理委員会は、この前向き研究を承認しました。 すべての方法は、倫理委員会およびヘルシンキ宣言に基づく関連するガイドラインおよび規制に従って実施されました。 この研究は、ClinicalTrials.govのNCT01001065に登録されています。

結果

2009年9月から2015年9月までの間に98人の患者（男性60％、女性40％）が連続して評価され、この前向き研究に含まれました。 移植後の平均間隔は27.5ヶ月（±8.5）ヶ月であり、平均年齢（48.7±15.6）歳でした。 この前向き横断的コホートのすべての患者は、18か月以上前に腎移植を受けました。

クレアチニンレベルに関係なく、患者は連続的に含まれ、選択バイアスのない本物の臨床設定を提供しました。 平均血清クレアチニンは308 mmol / ml（±220.3）でした。 28人（28.6パーセント）の患者は活発な喫煙者であり、72人の患者（73.5パーセント）は降圧薬を服用していた。 ベースライン特性を表IIに示します。 腎臓および頸動脈のRIと、係数0.43（p）の増強指数（AIX）との有意な相関<0 .05)="" and="" the="" cimt="" with="" a="" correlation="" coefficient="" of="" 0="" .58=""><0 .05)="" as="" shown="" in="" table="" iii="" was="" found.="" calculations="" based="" on="" spearman="" test="" did="" not="" show="" a="" correlation="" between="" renal="" function="" and="" ri.="" only="" patients="" with="" a="" low="" frs="" had="" a="" significant="" correlation="" with="" the="" transplant="" ri="" with="" a="" coefficient="" of="" 0="" .38=""><0 .05)="" as="" shown="" in="" table="">

討論

腎臓移植後の患者は、心血管イベントのリスクが高くなります（21）。 したがって、リスクの層別化は、心血管イベントのマーカーにも依存します。 腎内RIは、腎血管抵抗ではなく、動脈コンプライアンスと拍動性を反映する、日常的に評価される複雑なパラメーターです（22）。 同種移植片の機能は、RIを含むCCDSでも日常的に評価されています（23、24）。 RIは、アクセス可能な場合、腎移植片でも確実に測定できます（25）。 Päivärintaetal。 腎機能をPET-CTで評価し、RIをCCDSで測定して、RIが移植片の灌流および線維症と相関していることを示しました（26）。 Boranetal。 タンパク尿を伴うレシピエント間の関連を発見<1,000 mg/24="" h,="" and="" elevated="" ris="" (27).="" radermacher="" et="" al="" .="" showed="" that="" an="" elevated="" ri="" was="" a="" strong="" predictor="" of="" allograft="" loss="" (10),="" but="" there="" is="" an="" ongoing="" discussion="" if="" the="" ri="" was="" sensitive="" and="" specific="" enough="" to="" discriminate="" between="" the="" different="" causes="" for="" acute="" graft="" failure="" (28).="" in="" our="" population="" of="" 98="" adult="" patients="" with="" previous="" kidney="" transplants,="" we="" found="" a="" significant="" correlation="" between="" the="" mean="" kidney="" transplant="" ri="" and="" mean="" internal="" carotid="" artery="" ri="" with="" a="" correlation="" coefficient="" of="" 0="" .69=""><0>

Measurement of flow in the graft vessels and of the measurements of the RI help to exclude early thrombotic complications (8). Further, there is evidence that the RI obtained during the first 6 months after transplant failed to predict kidney allograft failure, whereas the RI obtained 12- 18 months after transplantation appeared to be useful to predict long-term allograft outcomes (29). All patients in this prospective cross-sectional cohort received their renal transplant more than 18 months ago. This is important to recognize, as the hemodialysis period and the etiology of the end-stage renal disease as well if the donor was deceased or if it was a living donation and ischemia time have an impact on the transplant-RI. But as discussed above, the RI of the transplant adopts quickly to the recipient and should therefore reflect the recipient's RI and not the donor's former RI after this period (>18ヶ月）の時間。 選択バイアスのない本物の臨床設定を提供するために、GFRに関係なく、それらは連続して含まれていました。

ハイネら。 腎移植におけるRIは、全身性アテローム性動脈硬化症および無症候性アテローム性動脈硬化症の血管損傷に関連しているため、腎だけでなく血管損傷のマーカーでもあることがわかりました。 彼らはまた、心血管リスクまたは全身性アテローム性動脈硬化症のマーカーが、腎RIと比較して心血管イベントの優れた転帰予測因子であることを示しました（30、31）。 ハイネら。 105人の腎移植レシピエントを研究に含め、FRS、腎内RI、拍動指数（PI）、IMT、およびABIを使用して、これらのレシピエントにおける心血管イベントおよび無症候性全身性アテローム性動脈硬化症のリスクを評価しました（13）。 彼らは、腎機能障害の特定のマーカーではなく、腎RIが、動脈コンプライアンス、動脈拍動性、末梢抵抗などのさまざまな要因の複雑な統合であると結論付けました。 ハイネらによると、RIは従来の心血管リスク因子および無症候性アテローム性動脈硬化症に関連しています。 彼らはまた、RIはGFRとは関係がないことを提案した。 このため、GFRで測定した腎機能に関係なく患者を含めたところ、RIはGFRとは関係がないようであることがわかりました。 ただし、ハイネら。 al（または他の人）は彼らの仕事で頸動脈RIを評価しませんでした。 頸動脈RIは技術的に測定が容易であり、より複雑な腎超音波検査の訓練を受けていない医療専門家も測定できます。 腎微小循環と心血管系との関係の病態生理学的側面は、diNicolòとGranataによってさらに説明されました（32）。 BrennanとLentineは、腎臓移植患者のコホートでもこの結果（RIは従来の心血管リスク因子および無症候性アテローム性動脈硬化症に関連している）を発見しました。 彼らはまた、（とりわけ）炎症マーカーを測定するために血液サンプルを使用しました。 次に、心血管の危険因子と併存疾患を質問票で評価しました。 彼らはまた、FRSを使用して冠状動脈性心臓病のリスクを研究しました。 RIとPIは、CCDSと、研究データに含まれるIMTとABIによって計算されました（33）。 私たちの研究では同じパラメーターが使用されましたが、AIxと同様に頸動脈RIも測定されました（Heine et al。はネイティブの非腎器官での測定を提案しました）。 上記の結果は、Heineetal。の結果によるものです。 ブレナンとレンティンは、RIが従来の心血管リスク因子と関連していることを示しています。 特に、他の研究では測定されなかったAIXは、無症候性アテローム性動脈硬化症と相関しています。 アレックスは、血管コンプライアンスの兆候として動脈硬化を測定することに慣れており、RIの上昇と関連していた。 RIと血管コンプライアンス/抵抗の変化との間のこの相関関係は、invitroモデルを使用して示されました（34）。

腎内RIの増加につながるメカニズムはまだ解明されていません。 Naesensetal。 移植された腎臓は移植片の機能と移植片の生存に関連していないが、レシピエントの生存には関連していることがわかった、Granataetal。 尿細管間質性損傷が存在する場合、移植された腎臓のRIが増加することが提案された（35、36）。 文献の矛盾した発見と落胆した臨床経験により、一部の臨床医は信頼できるパラメーターとしてRIを放棄しました。 RIの理論的基礎をより深く理解することは、RIが腎状態の変化を測定するためのパラメーターとしての約束を果たすのに役立つ可能性があります。 移植であっても、RIへのアクセスが難しい場合があります。 腎内RIの低下は、腎動脈狭窄の兆候である可能性があります。 オーソトープ腎臓の入院患者、RIを比較することができます。 患者が移植腎臓を持っている場合、これは合理的ではありません。 観察者が疑わしい場合、腎移植片狭窄が存在する場合、腎頸動脈RIを比較することができ、同じ範囲内にある必要があります。 腎臓移植の場合、RIはオルソトープ腎臓と比較することはできません。 脳は実質器官でもあります。 RIは内頸動脈で測定できます。 内頸動脈のRIは、脳内動脈のアテローム性動脈硬化症の変化を反映しています。 Chungetal。 RIの上昇は、心血管イベントのリスクが高いことに関連していることがわかりました（37）。 また、平均腎移植RIと平均内頸動脈RIの間に正の関連があることを示すことができたので、内頸動脈と腎移植のRIは同等であると提案します。 次のステップは、腎動脈狭窄のある患者の腎内RIと内頸動脈RIを比較して、この提案を固めることです。

以前の研究で説明されているように、腎機能とRIの間に正の相関関係を示すことはできませんでした（14、38）。 FRSが低い患者のみが、私たちのコホートの移植RIと有意な相関関係がありましたが、Heineetal。 心血管リスクの高い腎移植レシピエントはRIが増加していることがわかりました。 上記の2つの研究でも見られた心血管リスクの上昇の兆候として、私たちの研究ではCIMTと有意な相関関係がありました（13、33）。 ハイネらによって説明されているように。 また、腎機能とCIMTの間に有意な相関関係は見られませんでした。

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結論

従来の心血管リスク因子と無症候性アテローム性動脈硬化症のマーカーは、腎移植におけるRIの上昇に関連しています。 腎RIは頸動脈RIと相関しているため、腎内抵抗の排他的マーカーではなく、血管コンプライアンスのより一般的なパラメーターである可能性があります。 この発見は、腎移植患者の心血管リスクの軽減を促進する可能性があります。 頸動脈RIの測定は技術的に実行が容易であるため、より多くの健康関連の担当者が使用でき、腎動脈狭窄の疑いがある場合は腎動脈狭窄の疑いの間接マーカーを使用できます。頸動脈RI、潜在的に移植片を傷つける造影剤を用いたCTまたはMRIによるさらなるイメージングを正当化する。

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