慢性腎移植拒絶への取り組み：課題と約束
Feb 03, 2022
Xingqiang Lai1,2,3、Xin Zheng4、ジェームズM.マシュー 1,2、ロレンツォガロン1,5、Joseph R. Leventhal1,2と鄭ジェニー張1,2*
移植後の管理は進歩していますが、移植後10年以内に移植の約40％が失敗するため、腎臓移植片と患者の長期生存率は改善されていません。 免疫学的要因と非免疫学的要因の両方が、同種移植片の喪失を遅らせる一因となっています。 慢性腎臓移植拒絶反応（CKTR）は、臨床的に沈黙しているが進行性の同種免疫プロセスであることが多く、累積的な移植片損傷、移植片機能の低下につながります。 慢性活性T細胞介在性拒絶反応（TCMR）と慢性活性抗体介在性拒絶反応（ABMR）は、CKTRの2つの主要なサブタイプとして分類されます。 CKTRの細胞および分子メカニズムと診断分類のより良い理解に向けて大幅な改善がなされてきましたが、早期発見、鑑別診断、および効果的な治療法の欠如は、長期管理に大きな課題をもたらし続けています。 ハイスループットの細胞および分子バイオテクノロジーの最近の開発により、慢性腎損傷に関連する新しいバイオマーカーの迅速な開発が可能になり、慢性拒絶反応の病因への洞察を提供するだけでなく、早期発見も可能になりました。 並行して、長期移植片と患者の生存の改善に大きな期待を抱くかもしれないいくつかの新しい治療戦略が出現しました。 CKTRのコンテキストでの病因、標準診断、および課題の現在の理解の簡単な概要で、このミニレビューは、診断のための有望な新規バイオマーカーの最新の開発と予防および治療のための新規治療介入への最新情報と洞察を提供することを目的としていますCKTR。
キーワード：慢性同種移植片拒絶反応、腎臓移植、バイオマーカー、IFTA、T細胞を介した拒絶反応
コンタクト：joanna.jia@wecistanche.com
腎臓移植 とcistanche サプリメントは慢性的な同種移植片拒絶反応を和らげることができます
前書き
慢性腎移植拒絶反応（CKTR）は、移植後1年で現れ始め、通常は高血圧とタンパク尿を伴う腎移植片機能の進行性の低下を特徴とします（1）。 CKTRは通常、免疫抑制が不十分であるか、投薬が順守されていない患者に発生します（2）。 持続的な同種異系免疫応答は依然として主要な原因ですが（3、4）、初期の虚血再灌流傷害、急性拒絶反応、移植感染症などの複数のリスク要因がCKTRの発症と進行に寄与する可能性があります。 組織学的には、CKTRには2つの主要な異なるサブタイプがあります。すなわち、改訂されたバンフ基準によると、慢性活性抗体媒介性拒絶反応（ABMR）と慢性活性T細胞媒介性拒絶反応（TCMR）です（5、6）。 慢性的な活動性のTCMR/ABMRの両方が共存し、移植片機能の急速な喪失につながることは珍しいことではありません（7–9）。
CKTRの効果的な治療と予後は、診断時の拒絶反応の重症度と可逆性に大きく依存します。 ただし、移植片に不可逆的な損傷が発生する前に、初期の変化を特定することは依然として大きな課題です。 現在、CKTR、特にABMRの予防と治療に有効であることが臨床的に証明されている免疫療法はありません。 ハイスループットの細胞および分子バイオテクノロジーの最近の進歩により、細胞および分子プロセスの詳細な分析と、CKTRの根底にあるメカニズムのデコンボリューションが可能になり、非侵襲的または低侵襲による新しい分子および細胞バイオマーカーの特定と検証が可能になりました。アプローチ。 これらのバイオマーカーの発見は、改善のための有望な新規治療法の早期発見と開発に大きな期待を抱いています。腎臓移植結果。 このレビューは、最初にCKTRの診断のための病因と標準的な蛾の課題の現在の理解に関する簡単な要約を提供し、次に、バイオマーカーの発見と長期移植を改善するための新しい治療的介入の分野でのより詳細な議論に焦点を当てます結果。
慢性活性ABMRおよび慢性TCMRの病因
慢性活動性ABMRは、CKTRのほとんどの症例を表しており（2）、重度の傍尿細管毛細血管基底膜の多層化および新たに発症した動脈内膜線維症を伴う移植糸球体症を特徴としています。 対照的に、慢性活動性TCMRは、間質性線維症および尿細管萎縮（i-IFTA）を伴う皮質領域の炎症に基づいて決定されます。これは、尿細管炎に加えてCKTRの特徴です。 慢性活性TCMRの新たに改訂されたBanff基準は、i-IFTAにつながる慢性間質性炎症の発症におけるTCMRの病原性の重要性を認識していますが、それにもかかわらず、同種免疫介在性組織損傷を非特異的損傷、特にカルシニューリン阻害剤（ CNI）媒介腎毒性（10、11）。
ABMRの根底にある正確なメカニズムはとらえどころのないままですが、ドナーHLA抗原、特に微小血管循環の内皮細胞によって発現されるHLAクラスII抗原に対するドナー特異的同種抗体（DSA）の相互作用がABMRを開始すると考えられています（12）。 内皮細胞に結合するDSAは、内皮機能障害、微小血管炎症、およびリモデリングに寄与する可能性のある補体活性化を含む一連の分子イベントを引き起こし、最終的には不可逆的な組織損傷を引き起こします（13）。 B細胞の欠損は、同種移植片における移植糸球体症の減少、微小血管の炎症の減少、マクロファージの浸潤の減少、およびIFNg転写物をもたらし（14）、これはABMRの病因におけるB細胞の重要性を強調しています。 不十分な免疫抑制または非遵守による制御されていない同種免疫応答に加えて、急性TCMRやウイルス感染などの初期の炎症性イベントがDSA（dnDSA）産生の危険因子であることが示唆されています（15–17）。 先行するTCMRは、慢性的な活動性ABMR dnDSAの発症と強く相関していることがわかっています（7）。 さらに、生検で証明された慢性活動性ABMR症例では、T細胞（特にCD8とT細胞）とマクロファージが糸球体の主要な浸潤細胞型であるのに対し、B細胞は尿細管間質コンパートメントで頻繁に観察されることが示されています。 T細胞とマクロファージは腎慢性ABMRにおいて極めて重要な役割を果たします（18）。 ABMRへのNK細胞の関与は最近注目を集めています。 最近の研究では、NK細胞がCD16a Fc受容体を介してABMRに関与していることが明らかになっています（19、20）。 NK細胞の枯渇は、DSA誘発性の慢性同種移植血管障害（CAV）を大幅に軽減します（21）。 NK細胞は、抗体依存性細胞傷害様メカニズムを介して同種抗原への曝露後にIFNg産生を増加させます。これは、ABMRのリスク増加と関連しており（22）、NK細胞浸潤はその後の転帰不良を予測します腎臓移植 (23).
持続的なT細胞介在性損傷は、慢性的な活動性TCMRにつながる可能性があります（24）。 アロ反応性エフェクターメモリーT細胞（Tem）、特にCD8 + Temサブセット（CD44hi、CD45RO plus、OX40、KLRG -1、およびBLIMP -1の増加を発現）は、TCMRの発症に関与しています（25） 。 ナイーブT細胞とは異なり、Tem細胞は、低い活性化閾値、強力なエフェクター機能、および従来の免疫抑制と共刺激遮断に対する耐性で知られています（26）。 メモリーT細胞は、環境抗原に由来するか、以前の拒絶エピソードから生成され、活性化されると、腎間質に入り、IFNgやTGFbなどのいくつかのサイトカインを分泌し、その後、炎症のカスケードを引き起こして尿細管炎を引き起こします（27）。 慢性TCMRはまた、動脈の炎症や内膜線維症などの腎血管系の損傷を引き起こします（6）。 最近の研究で、Claudiaと同僚（25）は、OX40遺伝子経路によって媒介されるCD8とエフェクターメモリーT細胞が慢性TCMRの病因に重要な役割を果たすことを示しました。
現在の診断と課題
Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>500mg /日も慢性腎臓同種移植片機能不全のマーカーと考えられています（29）。 しかし、慢性拒絶反応は病理学的変化の進行が遅い緩徐なプロセスであるため（30）、これらの前述の検査は非特異的であり、初期段階で腎障害を検出できないことが多く、他の非免疫損傷の影響を受けやすいことも結果に影響を与える可能性があります。 循環するdenovoDSAの出現は、慢性的な活動性ABMRの結果としての移植片不全のリスクの増加と関連しています（31、32）。 DSAの前向きモニタリングは、不可逆的な移植片損傷前の早期治療の指標となる可能性がありますが（33、34）、すべてのDSAが病原性であるとは限らず（35）、DSAレベルは組織損傷と相関しない可能性があります（15）。 ドップラー超音波検査（US）、造影超音波（CEUS）、磁気共鳴画像（MRI）などの画像技術は、腎血管系の抵抗を評価することにより、急性および慢性の両方の移植片拒絶反応の早期診断を支援するために使用される非侵襲的補完的方法論です。 （US）（36、37）、グラフト血液灌流（CEUS）（38）、および線維症（39）などの解剖学的変化（MRI）。 しかし、これらの検査からの発見はほとんど非特異的であり、臨床治療を導く上での価値は限られています。
現在、移植片生検は依然として移植片拒絶反応を診断するためのゴールドスタンダードのままです。 移植組織学は、移植片機能不全の根本的な病理学および病因の視覚的証拠を提供します。 より最近では、生検組織の遺伝子分析が、組織学および免疫組織化学と併せて同種移植片拒絶の鑑別診断を支援するために使用されてきた。 1991年に設立されたBanff分類は、腎臓同種移植片拒絶反応の診断のための特定の基準を確立しました。 過去20年間に何度も更新されています（5）。 傍尿細管毛細血管におけるC4d補体断片の沈着は、ABMRのマーカーと見なされていましたが（40）、C4d陰性ABMRの出現により、最新のバンフ（2019）の慢性活動性ABMRの分類基準では診断基準として削除されました（41）。 腎生検による組織学的検査は依然として診断のゴールドスタンダード基準ですが、その侵襲性のためにあまり頻繁に実施することはできません。 グラフト針生検は、腎周囲血腫、動静脈瘻、出血、感染症など、さまざまな手術関連の合併症を引き起こす可能性があります。 さらに、組織学的検査に関連する他の制限があります。たとえば、標準化と定量化の欠如、サンプリングエラー、および病理医のスキルに大きく依存する正確な診断などです（42）。 したがって、非侵襲的/低侵襲的で予測的なバイオマーカーは、CKTRを遅延または防止し、移植片の寿命を改善するための早期診断および調整された発明にとって非常に望ましい。
早期診断および予後のための潜在的なバイオマーカー
ハイスループットの細胞および分子バイオテクノロジーの最近の発展は、移植の分野でのバイオマーカーの発見に大きな進歩をもたらし、CKTRのより良い理解と管理に大きな期待を寄せています。 バイオマーカー研究の貢献は、1）CKTRの分子メカニズムへの新しい洞察の生成、2）早期の鑑別診断の可能性、3）治療的介入の評価の提供、4）予後の予測など、さまざまです。 バイオマーカーの主な特徴は、他の場所で徹底的にレビューされています（42–44）。 ほとんどの研究は、虚血/再灌流傷害および血液および尿における急性同種移植片拒絶の非侵襲的バイオマーカーの探索に集中していますが（42）、さまざまなバイオマーカーが腎プロトコル生検の研究から生成され、血液および尿サンプルは診断およびCKTRの予後因子。 使用されるバイオマーカーとテクノロジーの特性に基づいて、CKTRに関連するバイオマーカーは、トランスクリプトミクスバイオマーカー、エピジェネティックバイオマーカー、プロテオミクスバイオマーカー、メタボロミクスバイオマーカー、および細胞バイオマーカーの5つの主要なカテゴリに分類できます。これらは、表1にまとめられています。次のセクションで説明します。
トランスクリプトミクスバイオマーカー
これらのバイオマーカーは、マイクロアレイおよび次世代遺伝子シーケンシング技術を使用して、トランスクリプトミクスとも呼ばれるハイスループット遺伝子またはトランスクリプトームプロファイリングによって生成されます。 これらの研究は、RNA抽出に十分な材料を提供するため、腎生検サンプルでより一般的に実施されています。 表1にリストされているように、線維症、i-IFTA、慢性拒絶反応（ABMRおよびTCMR）、および移植片不全に関連する遺伝子シグネチャーは、遺伝子発現プロファイリングを決定することによって特定できます（45–53）。 重要なことに、遺伝子セットは、ベースラインの臨床変数および臨床的および病理学的変数よりも高い予測能力を持っています。 これらの研究からの1つの概念は、急性拒絶反応の同様の遺伝子シグネチャーもCKTRを示しているということです。 たとえば、Khatriらによる研究。 （85）異なる生着組織にわたる急性拒絶反応に関連する11の遺伝子を明らかにし、そのうち7つの遺伝子（CD6、INPP5D、ISG20、NKG7、PSMB9、RUNX3、およびTAP1）が24ヶ月で進行性i-IFTAの発症の予測因子として同定された移植後（45）。 さらに興味深いことに、尿サンプル中の4つの遺伝子マーカー（ビメンチン、NKCC2、E-カドヘリン、および18S rRNA）のセットは、i-IFTAの信頼できる非侵襲的バイオマーカーとして特定されています（46）。
エピジェネティックバイオマーカー
エピジェネティックな修飾と調節因子は、変化した生物学的プロセスに応じて関連する遺伝子の発現と機能を制御し、それによって疾患のバイオマーカーとして使用できます（86）。 エピジェネティックな修飾には、シトシン-リン酸ジエステル-グアニンジヌクレオチドでのDNAのシトシンメチル化、マイクロRNA相互作用、ヒストン修飾、およびクロマチンリモデリング複合体（87）が含まれ、これらはDNA配列を変更せずにゲノムに発生します。 エピジェネティクスは、腎臓移植。 ほとんどの研究は、虚血および再灌流傷害および急性拒絶反応の状況で実施されており、異常なDNAメチル化の影響を示しています（88）。 ヒトと動物の両方での最近の研究（54、89）は、エピジェネティックな修飾の変化、特にDNAメチル化が、ヘルパーT細胞（90、91）などのさまざまな細胞型の活性化、増殖、分化、および遊走に影響を与えることを示しています。制御性T細胞（54）と線維芽細胞（92）は、同種移植片の生存と腎線維化に関係しています。 たとえば、T（reg）特異的脱メチル化領域でのFoxp3脱メチル化は、プロトコル生検によるi-IFTAによる無症候性拒絶反応のある患者の移植片内Foxp3-発現T細胞の数と正の相関があります。 その結果、移植片浸潤内により多くのFoxp3 + T（reg）細胞を有する患者は、Foxp3 + T（reg）細胞浸潤を伴わない患者よりも有意に優れた5-年の移植片機能の進化を示した（54）。 Boeretal。 （55）炎症性サイトカインインターフェロンg（IFNg）のDNAメチル化（DNAm）と、ナイーブおよびメモリーCD8とT細胞サブセットにおける抑制性受容体プログラム死1（PD1）の研究腎臓移植受信者。 IFN-gおよびPD1のDNAmの増加は、メモリーCD8とT細胞で観察されました。腎臓移植拒絶反応のエピソードの有無にかかわらず、移植後3か月のレシピエントは、移植手術または免疫抑制薬の使用に関連する非特異的な変化であったことを示唆しています。 しかし、CD27-メモリーCD8プラスT細胞におけるPD1メチル化は、拒絶エピソードのあるレシピエントでは、そうでないレシピエントよりも顕著に増加しました。 腎生検におけるIFTAの進行におけるDNAmの役割に関する最近の研究では、移植後2-年の正常な同種移植片生検は、移植前の生検に匹敵する同様のDNAmパターンを示したが、持続的な異なるメチル化は進行と関連していた。慢性腎同種移植片機能不全への同種移植片（93）。 低メチル化などのエピジェネティックなメカニズムは、miRNAを制御することにより、それらの発現を直接的に促進し、間接的に調節する可能性があります（93）。 最近の研究では、尿中のmi-R21およびmiR200bの発現は、miR -150、miR192、miR -200 b、およびmiR -423-3 pを循環させながら、IFTAおよびCAD（56）と関連していることが明らかになっています。血漿はIFTAに関連しています（57）。 一方、miR21、miR -155、およびmiR -142-3 pの発現は、IFTA患者の血漿中でアップレギュレーションされました（58）。一方、miR - 145-5 p、およびmiR {{24 }} aはダウンレギュレーションされました（59、60）。 別の研究では、miR -142-3 pの発現がアップレギュレーションされたのに対し、miR-204とmiR-211はCAD-IFTAのレシピエントの尿と腎臓の両方でダウンレギュレーションされたことが示されました（61 ）。 さらに、miR142-5pのアップレギュレーションとmiR-486-5pのダウンレギュレーションは、慢性ABMRの早期発見のためのバイオマーカーとして役立つ可能性があります（62）。 したがって、これらのマーカーはCADの潜在的なマーカーと見なすことができます。
プロテオミクスバイオマーカー
CKTRの非侵襲的プロテオミクスバイオマーカーのスコアは、液体クロマトグラフィー-質量分析（LC-MS）、相対および絶対定量用等圧タグ（iTRAQ）、タンパク質マイクロアレイ、ビーズベースのイムノアッセイなどのハイスループットプロテオミクス技術を使用して生成されます。 。 尿および血液中の非侵襲的プロテオミクスバイオマーカーを調査する研究（94）は、鑑別診断に価値のある独自のタンパク質セットを発見しました。 たとえば、小児および若年成人の腎臓同種移植レシピエントコホートからの245の尿サンプルのセットに関するある研究では、3種類の移植片損傷を識別できる35のタンパク質、急性拒絶反応用の11のペプチド、慢性同種移植腎症用の12の尿ペプチド、およびBKウイルス腎炎のための12のペプチド（63）。 Metzgeretal。 （95）TCMRを健康な同種移植片から区別するために、39人の同種移植片患者のトレーニングセットからの尿のキャピラリー電気泳動質量分析（CE-MS）ペプチドスペクトルから構築されたマルチマーカー尿ペプチド分類器を検証しました。 Srivastavaetal。 （64、65）は、尿ANXA11、インテグリンa3、インテグリンb3、およびTNF-aのアップレギュレーション、および血清PARP1のダウンレギュレーションが、腎臓同種移植片拒絶反応のプロテオミクスバイオマーカーの候補として使用できることを確認しました。 さらに、血液および尿中のいくつかのタンパク質、いくつかのケモカイン、およびサイトカインも、CKTRを診断し、移植片の結果を予測するためのバイオマーカーとして特定されています（66-71）。 最近のいくつかの取り組みにより、尿中CXCモチーフケモカイン9（CXCL9）およびCXCL10が、無症候性同種移植片拒絶反応および移植後管理の指針となる信頼できるバイオマーカーとして確立されました（66、67）。 最近の研究によると、血小板には、急性および慢性のABMRを促進する可能性のあるさまざまなメディエーターが含まれていることが示されています（96、97）。 実際、大量の同種移植片で検出された最も豊富な血小板関連メディエーターである血小板第4因子（PF4、CXCL4としても知られる）は、同種移植片に複数の結果をもたらし、その1つは単球の生存とマクロファージの分化を促進することです（98） 、より悪い移植片の結果を予測する（99）。
メタボロミクスバイオマーカー
メタボロミクスは、単一の生物学的サンプル（100）内のすべての代謝物の包括的な分析を含む急速に出現している研究分野であり、最近、臓器移植におけるバイオマーカー研究で大きな関心を集めています。 プロテオミクスまたはトランスクリプトミクスマーカーと比較して、メタボロミクスバイオマーカーは細胞機能を反映する上でより正確である可能性があります（101）。 メタボロミクスは、次の2つの方法で使用できます。個々の代謝物を集中的に分析および特定する。 または、個々の分子を記録する代わりに、パターン認識を使用してスペクトルパターンと強度を記録します（100、102）。 研究者は、メタボロミクスマーカーが拒絶反応や他の臓器損傷の観察を改善することを推奨しています（103）。 小児では、尿メタボロミクスにより境界性TCMRの検出が改善され、ABMRで有望であることが実証されました（104）。 マイトジェン刺激CD4リンパ球によるアデノシン三リン酸（ATP）生成の測定（ImmuKnowアッセイ）は、移植レシピエントに有効な可能性のあるFDA承認のバイオマーカーです（72）。 ランダム化された前向き研究では、ImmuKnowアッセイによって決定された免疫機能値に基づいて、ATP放出バイオマーカー誘導免疫抑制剤調節を受けたグループで1年の患者生存率が著しく改善され、感染率が低下しました（105）。 最近の研究では、尿中の9つの異なる代謝物のパネルが、TCMRの新規の潜在的な代謝物バイオマーカーとして特定されました（73）。 拒絶反応エピソードの潜在的なマーカーと見なされるメタボロミクスバイオマーカーを表1（72–78）に示します。
細胞バイオマーカー
拒絶反応（25、79、106）または寛容（107）の潜在的な細胞バイオマーカーとしてアロ反応性CD8プラスT細胞を定量化するために大きな注目が集まっています。 Ashokkumaretal。 （80）同種特異的CD154とT細胞傷害性メモリーセルが肝移植レシピエントの拒絶リスクと関連していることを発見した。 限られたデータは、CD154プラスサブセットの増加が急性に関係していることを示しました腎臓移植拒絶（81）。 最近の研究では、アロ反応性メモリーIFN-g産生T細胞のモニタリングにより、無症候性TCMRを評価し、de novo DSAを予測できることが示されました（82）。一方、T濾胞ヘルパー細胞とT濾胞調節細胞の比率（Tfc / Tfr）は独立した危険因子でしたCAD用（83）。 しかし、CKTRにおけるその診断/予後バイオマーカーの有用性の多施設検証はまだ決定されていません（108）。 マクロファージとNK細胞の両方が慢性拒絶反応に関与しています（21、109–111）。 ただし、マクロファージまたはNK細胞の特定のサブセットがCKTRの細胞マーカーとして機能できるかどうかはまだ決定されていません。 最近、シングルセルシーケンシングテクノロジーが急速に開発され、シングルセルレベルでのゲノム、エピゲノム、およびトランスクリプトミクスプロファイリングの偏りのない評価のための強力なツールとして進化してきました。 従来のシーケンシング技術と比較して、単一細胞技術には、個々の細胞間の不均一性を検出し、少数の細胞を識別し、細胞マップを描くという利点があります（112、113）。 scRNA-seq技術を使用して、Liu等。 CKTR患者において、NKT細胞の5つのサブクラス、メモリーB細胞の2つのサブタイプ、単球の古典的なCD14プラスグループ、および非古典的なCD16プラスグループを含む、免疫細胞の複数の新規サブセットを明らかにしました。 彼らはまた、CKTRグループのコラーゲンおよび細胞外マトリックス成分を発現する線維芽細胞の新規亜集団[筋線維芽細胞（MyoF）]を特定しました（84）。 まだ初期段階にありますが、scRNA-seqは、CKTRに特異的な細胞および分子のバイオマーカーを特定するための診断ツールと見なされています。 CKTRの根底にある細胞メカニズムの理解が深まり、マルチカラーフローサイトメトリー分析の進歩とシングルセルゲノミクス研究の最近の発展により、CKTRのより正確な細胞バイオマーカーが特定されると考えられます。
これらのバイオマーカーを臨床診療で定期的に使用する前に、いくつかの考慮事項に適切に対処する必要があります。腎臓移植（114–116）。 まず、感度、特異度、正および負の予測値を考慮する必要があり、受信者動作特性（ROC）曲線の臨床的有用性を徹底的に評価する必要があります。 第二に、正確な診断には異なるバイオマーカーの統合が必要です。 第三に、新しいバイオマーカーを特定するには、堅牢な検証研究と測定の標準化が必要です。 最後に、結果を生成するために必要なタイミングと評価のコストは合理的でなければなりません。
Cistancheは防ぐことができます肝臓感染
CKTRの治療のための新しい治療法
慢性の活動性ABMRは、同種移植片の失敗の最も広く認識されている原因です（117）が、TCMRは通常、混合拒絶表現型で存在します（118）。 慢性的な活動性TCMRはしばしば不十分な免疫抑制と関連しているという現在の理解を踏まえると、TCMR治療は、タクロリムスに加えてバシリキシマブ、エベロリムスとの治療の組み合わせなど、抗T細胞免疫抑制剤の用量と種類の増加に向けられてきました（119）。 多くの治療法が臨床現場で使用されており、主に慢性の活動性ABMRに焦点を当てています。 戦略には、プラズマフェレーシス、静脈内免疫グロブリン（IVIG）、CD20抗体（リツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）（120〜122）、および抗補体モノクローナル抗体（エクリズマブ）、単剤療法または併用療法が含まれます（123、124）。 慢性活動性ABMRの治療におけるそれらの治療効果は、最近のランダム化比較試験で評価され、結果は広範囲にレビューされており（125）、急性ABMRの治療におけるそれらの有効性にもかかわらず、これらの薬剤を単独または組み合わせて使用することによって達成される成功は限られていることを示唆しています。 バイオマーカーの発見により、CKTRの理解は過去5年間で大幅に向上しました。 CKTR、癌免疫学、および自己免疫疾患が共有する生物学的類似性の認識は、癌治療または自己免疫疾患からABMRへのいくつかの治療戦略の転用における最前線の調査につながりました。 IL -6 / IL -6 R遮断（トシリズマブ）、C1エステラーゼ阻害剤（C1 INH）、およびBリンパ球刺激剤（BLyS）阻害剤（ベリムマブ）は、治療の可能性についてテストされたものの1つです。 ABMRを軽減する上で、以下に説明し、表2に要約されているように有望な結果を示しています。
IL -6 / IL-6R封鎖
IL -6は、先天性および適応免疫の多くの側面に関連する多面性サイトカインであり、B細胞免疫および抗体産生形質細胞への影響を含むDSA生成および慢性ABMRで重要な役割を果たします。エフェクターT細胞と制御性T細胞のバランス（130）。 トシリズマブ、抗インターロイキン-6受容体モノクローナル抗体によるIL -6 / IL -6 R軸の遮断は、関節リウマチの治療のために十分に確立されており（131）、最近ではABMRの進行を防ぐための新しい治療法と見なされています（126）。 トシリズマブは移植後2年でDSAを著しく低下させ、腎機能を安定させることが示されており、ABMRにおけるトシリズマブの治療効果を示唆しています。 トシリズマブは、標準的な脱感作に失敗した患者に対してIVIGおよびリツキシマブとの併用でも評価されており、忍容性が高く安全であるように見えました（132）。 しかし、これまでのトシリズマブの有効性と安全性を体系的に評価するためのランダム化比較試験はまだ不足しています。 IL -6 / IL -6 R軸のもう1つの新しい阻害剤は、IL-6に対する遺伝子操作されたヒト化モノクローナル抗体であるカナキヌマブです。 2つのパイロット試験（NCT03444103、NCT03380377）（132– 134）と、後期/慢性ABMR（NCT03744910）（135）でカナキヌマブを評価する大規模な多施設試験が進行中です。
C1エステラーゼ阻害剤（C1 INH）
後期ABMRにおけるC5遮断の有効性は限られているため（123、124）、主要成分C1のレベルでの初期補体経路の遮断が大きな注目を集めています。 研究されている1つの潜在的な戦略はC1INHの使用です。これは、遺伝性血管性浮腫の発作を予防および/または治療するために長年使用されており、確立された安全記録があります（136）。 C 1- INHは、共有結合してC1r、C1s、およびマンナン結合タンパク質関連プロテアーゼを不活性化する血清プロテアーゼ阻害剤です（136、137）。 二重盲検RCTでは、生検で証明されたABMRの治療法としてC1-INHがテストされました。 C 1- INHグループとプラセボグループの両方で、早期のフォローアップ生検で改善が見られました。 しかし、フォローアップ生検が遅い（6か月）患者のサブセットでは、C 1- INH治療群で移植糸球体症の発生率の低下が見られ、移植片機能の改善が見られ、C1-が示唆されました。 NIHは慢性損傷の発症を予防するのに効果的かもしれません（127）。 前向きシングルアームパイロット臨床試験では、難治性の急性ABMRを治療するためにC1-INHがIVIGに追加されました。 過去の対照と比較して、C 1- INHで治療された患者は、C4d沈着の減少と腎機能の改善を示したが、微小循環障害は依然として持続した（糸球体炎、傍尿細管毛細血管炎、および同種移植糸球体症）（128）。 現在、ABMRの標準治療に追加されたC 1- INHを評価する大規模な多施設臨床試験（NCT02547220）（138）が進行中であり、難治性AMRの治療のためにC 1- NIHを評価する別の臨床試験（NCT03221842）腎移植レシピエント（139）でも進行中です。
Bリンパ球刺激因子の阻害
Bリンパ球刺激因子（BLyS）は、B細胞と形質細胞の生存を促進する重要なサイトカインです（140）。 BLySを標的とすることは、最近、B細胞同種免疫を調節することによって移植への関心を高めています。 全身性エリテマトーデスで治療効果を示したヒト化抗BLyS抗体であるベリムマブ（141）は、現在、臓器移植に適用されています。 二重盲検、ランダム化、プラセボ対照の第2相試験では、ベリムマブが28例で評価されました。腎臓移植受信者（129）。 調査結果は、ベリムマブの治療が、ベースラインから移植後24週間までのナイーブB細胞の数の減少に影響を及ぼさないことを明らかにしました。 しかし、活性化されたメモリーB細胞と形質細胞は大幅に減少し、血清中の組織特異的抗体は低下しました。 さらに、ベリムマブによる治療は、IL -10 / IL -6比を変更することにより、B細胞プロファイルを調節プロファイルに向けて調節しました。 並行して、IgGをコードする遺伝子とT細胞増殖のマーカーが減少しました（129）。 現在まで、慢性拒絶反応を治療するためにベリムマブを使用した臨床試験はまだ不足しています。 マウスの慢性ABMR腎臓移植モデル、TAC-IgによるAPRIL / BLySの遮断は、抗核抗体（ANA）の減少と脾臓胚中心構造の破壊をもたらしましたが、対照移植片と比較してリンパ球浸潤と腎臓移植片の病理に有意差はありません。 T細胞免疫抑制の欠如（142）。
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結論
新規の初期診断バイオマーカーの発見は、タイムリーな治療介入のための個別化された治療法を設計することを可能にするだけでなく、CKTRの病因の理解をさらに前進させるでしょう。 表1にリストされている多くのバイオマーカーは、いくつかの独立したコホートでの検証と標準化を必要としていますが、近年、かなりの進歩が見られました（115、116、143）。 CKTRの管理は、CKTRの複雑な病因と診断時の不可逆性のために、依然として困難な作業です。 それにもかかわらず、いくつかの有望な治療法が強力な介入試験にあり、有望な結果が得られています。 単一細胞ゲノミクス、人工知能ベースの支援に沿った計算生物学などの新技術の出現により、CKTRのより具体的なバイオマーカーと治療標的が特定され、非常に近い将来に臨床診療に反映されると考えられます。
著者の貢献
XLとXZ：原稿の準備と執筆に参加しました。 JM、LG、およびJL：提案と編集を提供しました。 ZZは原稿を概念化し、書き、改訂しました。すべての著者が記事に寄稿し、提出されたバージョンを承認しました。
1包括的移植センター、ノースウエスタン大学ファインバーグ医学部、シカゴ、イリノイ州、アメリカ合衆国、
2ノースウエスタン大学ファインバーグ医学部外科、シカゴ、イリノイ州、アメリカ合衆国、
3臓器移植センター、広州医科大学第2付属病院、広州、中国、
4泌尿器科、北京Youan病院、Capital Medical University、北京、中国、
5米国イリノイ州シカゴのノースウエスタン大学ファインバーグ医学部腎臓内科
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