慢性腎臓病における自律的心血管変化：透析、腎臓移植、および腎除神経の影響
Feb 28, 2022
序章
循環の自律神経制御は、慢性的に深刻な変化を起こします腎臓病,心臓と末梢循環の副交感神経および交感神経の調節に重要な影響を及ぼします[1•、2•]。 これらの変化は、慢性患者に重要な有害な臨床転帰をもたらす可能性があります腎臓病、急性透析内低血圧エピソードの発生と、高血圧性心疾患、冠状動脈疾患、心不全、および主要な心不整脈などの心血管合併症の発症と進行の両方をもたらし、致命的および非致命的な心血管のリスクの増加につながりますイベント[1•、2•]。 これらの自律神経の変化が不可逆的であるかどうか、または血液透析によって好影響を受ける可能性があるかどうか、およびその程度腎臓移植議論されています。 このレビューは、慢性の存在下で発生する交感神経および副交感神経の心臓血管制御の変化を説明することから始めます腎臓病そして、この問題に関して私たちのグループや他の人々が行った研究の結果について話し合います。 次に、これらの変化の原因となるメカニズムについて説明します。特に、迷走神経およびアドレナリン作動性の心血管ドライブの反射調節障害に焦点を当てます。 これに続いて、私たちのグループによって収集されたデータに特に重点を置いて、議論されている問題、血液透析手順による自律神経機能障害の可逆性の詳細な評価が行われます。 によって発揮される自律神経心臓血管調節の変更腎移植その後、議論されます。 最後に、の自律的影響に重点が置かれます腎臓慢性の治療に使用される場合の除神経腎臓病関連する抵抗性高血圧。
キーワード：交感神経系 。 圧反射。 心肺反射。 腎不全 。 血液透析。 腎移植。 腎臓の除神経。腎臓病
CISTANCHEは腎臓/腎疾患を改善します
慢性腎疾患における自律神経系の心血管系の変化
慢性的な最初の証拠腎臓病心血管自律神経機能障害は50年前にさかのぼります。ゴールドバーガーとその同僚、ソリアーノと同僚[3、4]は、バルサルバ法に対する心拍数の反応が、生理学的に増加（緊張期）とそれに続く減少（解放）によって特徴付けられると報告しました。フェーズ）、尿毒症患者の深刻な変化を受けます。 具体的には、心拍数低下反応は、臨床経過の初期に損なわれているように見えました。腎臓病。他の研究者によって次の年に確認され拡大されたこれらの発見[5、6]は、洞房結節活動の副交感神経調節の障害に起因していました[1•、7、8]。 この変化は、末梢血管抵抗の低下に応じて心拍出量が増加できず、透析中または透析後の低血圧が頻繁に発生する原因であることが示唆されました[9]。
上記の副交感神経の変化に加えて、慢性腎臓病交感神経性心臓血管制御の深刻な異常も特徴です。 これらは元々、静脈血漿ノルエピネフリン濃度の測定に基づいて説明されていました[10–12]。 このアプローチには、アドレナリン作動性神経伝達物質の循環レベルの上昇が交感神経性心臓血管流出の真の増大を反映しているかどうか、およびどの程度反映しているかを判断できないという制限があります。 血漿ノルエピネフリンレベルの上昇は、アドレナリン作動性神経終末からの分泌の増加だけでなく、組織クリアランスの低下および/またはニューロンの再取り込みの障害にも依存する可能性があります[13•]。 これらの制限にもかかわらず、慢性における交感神経機能の評価腎臓病長年にわたり、静脈血漿ノルエピネフリンのアッセイに基づいており、これは、特に慢性のより進行した段階で一貫して増加することが示されています。腎臓病。
過去30年間、血漿ノルエピネフリンアッセイの限界を克服できる新しい分析技術が利用できるようになったため、ヒトのアドレナリン作動性心血管ドライブの評価は、研究者や臨床医から新たな関心を集めてきました。 これらには、放射性標識ノルエピネフリンスピルオーバー技術、心拍数信号のパワースペクトル分析、ニューロイメージング、および末梢（腕または腓骨）神経における遠心性節後交感神経トラフィックの直接マイクロニューログラフィック記録が含まれます[13•]。 放射性標識物質の使用に基づくノルエピネフリンスピルオーバー技術は、心不全、高血圧、肥満、メタボリックシンドロームなどの交感神経のオーバードライブを特徴とする他の臨床症状で主に使用され、腎臓、冠状動脈、および脳の循環。 慢性の患者でのその使用腎臓病放射性トレーサーの蓄積の可能性のために潜在的に危険であり、放射性標識ノルエピネフリンの全身クリアランスは保存に依存しているため、地域の交感神経機能を理解するための非常に限られた価値しかありません腎機能[13•]。 自律神経機能を調査するためのもう1つのアプローチは、心拍変動のパワースペクトル分析です[13•]。 このアプローチは、非侵襲的で比較的簡単で安価に実行できるため、魅力的です。 また、副交感神経活動とは対照的に、特に心臓交感神経の定量的かつ特異的な指標として、重大な制限があり、その洞察は心拍数の交感神経制御を超えて拡張されません[13•]。 これらの制限にもかかわらず、尿毒症患者の心拍変動の分析により、尿毒症患者では洞房結節活動の副交感神経調節が損なわれていることが確認されています[14–17]。
対照的に、遠心性節後筋交感神経トラフィックの直接記録は、慢性における中枢交感神経流出の行動に関する直接的な情報を提供します腎臓病[13•]。 これらのデータは最近、合計600人以上の尿毒症患者が参加した29件の研究のメタアナリシスで私たちのグループによってレビューされました[18••]。 私たちの分析は、5つの主要な発見を明らかにしました。 まず、高血圧、心不全、肥満と同様に、慢性腎臓病心臓と末梢循環を伴う交感神経系の活性化が特徴です[13•、19–23]。 第二に、交感神経トラフィックの増加は、軽度から中等度および重度の慢性の両方で発生します腎臓病、交感神経の活性化が臨床経過の初期に始まることを示す腎臓病の重大度とともに増加します腎臓障害[20、23]。 第三に、高血圧と心不全で説明されているように、慢性の初期段階で発生するアドレナリン作動性オーバードライブ腎臓病適切な組織灌流を維持する代償的役割を果たす可能性がありますが、左心室肥大や拡張機能障害、動脈コンプライアンスの低下、内皮機能や血管の伸展性の低下など、臓器損傷の発症と進行をもたらす悪影響を時間の経過とともに引き起こす可能性があります[ 1•、2•、13•、24–26]。 第4に、アドレナリン作動性オーバードライブの大きさは、糸球体濾過率が疾患のさまざまな臨床段階で低下するにつれて徐々に増加します（図1）。 これは慢性的に検出することができます腎臓病腎硬化症、慢性糸球体腎炎、間質性腎炎などのさまざまな病因の分析[19–23,27]。 最後に、交感神経のオーバードライブは、おそらく皮膚の血管床におけるアドレナリン作動性ドライブのために、皮膚循環のレベルでは発生しません[2•]。
交感神経機能を評価する別のアプローチは、神経画像技術です。これは、非常に少量の放射性標識交感神経アミン（123metaiodobenzoguanidine）を使用して、特定の臓器、特に心臓の交感神経支配を画像化します[13•]。 尿毒症患者では、おそらく小胞貯蔵の減少または心臓アドレナリン作動性神経からの内因性ノルエピネフリンの放出の増加のために、心臓からの放射性標識物質の急速な洗い流しがあります[28、29]。 交感神経を介した心血管機能を評価する最も簡単な方法は、安静時の心拍数を評価することです。 これは、心拍数の値の上昇が（1）心臓へのアドレナリン作動性ドライブの増加に依存し、程度は低いが交感神経緊張の低下に依存するという証拠に基づいています[1•]、（2）交感神経の活性化を特徴とする状態で一般的です。心不全、高血圧、肥満など[30]、および（3）は、さまざまな形態の代謝性および心血管疾患、ならびに慢性疾患において、血漿ノルエピネフリンや筋肉交感神経輸送などの確立されたアドレナリン作動性マーカーに直接かつ有意に関連しています。腎臓病[31]。 しかし、私たちのグループによる最近の研究は、慢性的に腎臓病、心拍数は、推定糸球体濾過率の測定に基づく機能障害の程度を反映していません[32]。 この差異は、慢性患者の臨床マイクロニューログラフィーを介して筋肉交感神経トラフィックを直接測定することによって見られるものとは異なります。腎臓病。 これは、交感神経マーカーとしての心拍数の感度が慢性では低いことを示唆しています腎臓病心不全、肥満、または高血圧よりも。
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反射性心臓血管制御の変化心拍数の迷走神経制御の障害と慢性的に見られる交感神経ドライブの強化という決定的な証拠があります腎臓病反射の起源を持っています。 心拍数の迷走神経制御障害の証拠は、フェニレフリンの静脈内ボーラス注射による動脈圧受容器刺激に対する徐脈反応が、年齢を一致させた健康な対照と比較して慢性血液透析患者で有意に減少したという観察にまでさかのぼります[7]。 この発見は、アンジオテンシンのボーラス静脈注射や亜硝酸アミルの吸入など、交感神経機能を評価する他の方法を使用して、または高速フーリエ変換法を使用した心拍数信号のパワースペクトル分析による自発的圧反射感度の評価を使用して後で確認されました[8、 14–17]。
私たちのグループは、平均4年間の追跡期間にわたって週に3回血液透析を続けている25人の若い（年齢：31.2±2.6歳、平均±SEM）尿毒症患者の自律神経反射性心血管制御を調査しました（34）。 血液透析前後の循環の圧受容器と心肺受容器の制御を、すべての患者と選択した患者グループで評価しました。腎臓移植[1•、33、34]。 この研究は、関係機関の倫理委員会によって承認されました。 心拍数の頸動脈圧受容器制御は、頸動脈圧受容器の選択的刺激を可能にする頸動脈圧受容器の制御を介して評価されました。 心拍数の反射低下は、EKGトレースを分析することにより、圧受容器刺激の直後の2〜3心周期にわたって測定されました。 圧反射感度は、EKGのRR間隔の延長と首の周りに加えられた負圧との間の線形回帰の傾きとして表されました。 図2に示すように、尿毒症患者（黒いバー）では、10人の健康な年齢を一致させたコントロール（白いバー）のグループと比較して、圧反射の感度が大幅に低下し、心拍数の頸動脈圧受容器コントロールの障害が確認されました。
また、これらの患者の前腕血管抵抗、静脈血漿ノルエピネフリン濃度、および血漿レニン活性の心肺受容体制御を評価しました。 心臓への静脈還流を減らすことにより、心腔と肺血管床の容積に敏感な受容体を非活性化する、古典的な下半身の負圧技術を使用しました[34]。 図3（白いバー）に示すように、この操作により、骨格筋血管床で交感神経性血管収縮緊張が著しく増加し、正常な対照被験者では前腕血管抵抗と静脈血漿ノルエピネフリン濃度およびレニン活性が有意に増加しました。 これらの反射反応はすべて、慢性の患者で著しく減衰しました腎臓病、特に末期疾患のある人（黒いバー）[33]。 私たちのより最近の発見はまた、動脈圧反射および心肺反射の変化とともに、慢性的であることを示しています腎臓病また、顕著な強壮性化学受容器の活性化を特徴とし、これらの患者に見られる交感神経ドライブの増加にさらに寄与する可能性があります[35]。
血液透析の自律神経および反射効果多くの研究が、自律神経系の心臓血管制御に対する長期血液透析の影響を調べています[1•、5、19、33、36、37]。 結果は一般的に尿毒症関連の自律神経機能障害の有意な改善を示すことができませんでしたが、いくつかの例外が報告されています。 上記のように、本発明者らは、急性血液透析処置の前後の尿毒症患者における頸動脈および心肺反射反応を評価した[33]。 1回の血液透析セッションの後、心拍数の頸動脈圧受容器制御が大幅に強化され、心肺受容体の不活性化に対する血管および体液性応答が大幅に改善されることがわかりました（図3）。 さまざまな公表された研究で報告された異なる結果を説明するために提案された要因の中で、主要なものは尿毒症状態の持続時間です。
通常は不可逆的であり、血液透析などの治療的介入に反応しない神経障害に関連しています。 さらに、採用された透析手順の種類は自律神経反応に影響を与える可能性があります。 これは、血漿ノルエピネフリンレベルを低下させ、内皮依存性血管拡張を増強し、圧反射感受性を改善し、末期の高血圧患者の血圧を正常化することが報告されている夜間血液透析の場合である可能性があります。腎疾患[38、39]。 これは、血液濾過または限外濾過にも当てはまる可能性がありますが、尿毒症患者で検出された自律神経障害を変化させることが報告されていない腹膜透析には当てはまりません[1•、36、40]。 総透析時間を増加させずに頻繁な（毎日の）短期血液透析セッションを使用すると、交感神経のトラフィックが大幅に減少し、それによって通常の週3回の手順に対する有効な治療オプションが作成されることが示されています[41]。
腎臓移植の自律神経および反射効果上記で報告された証拠は、慢性的に発生する自律神経および反射の異常であるかどうか、およびその程度にかかわらず、重大な問題を明確にしていません。腎臓病構造的性質ではなく機能的性質を持ち、治療によって元に戻すことができるかどうか。 この質問は、の潜在的な影響を評価した研究の結果から明確な回答を受け取りました腎臓移植自律神経および反射機能について。 これらの研究は、心臓の副交感神経制御が後に明らかに改善することを示しました腎臓移植。 これは、バルサルバ法に対する心拍数の反応と呼気/吸気比を評価することによって、そして最近では心拍数信号のパワースペクトル分析を介して、数年前に文書化されました[1•、5、6、15、42]。 ネックチャンバー技術によって評価された心拍数の圧反射制御も、3か月後に検査した9人の尿毒症患者で有意に改善されました。腎臓移植（図2）[33]。 同様の増強は、血管作用性薬物注入技術を使用する他の研究者によって検出されました[1•]。 動脈圧反射と同様に、心肺反射はその後大幅に改善されます腎臓移植。 軽度の下半身の負圧によって誘発される心肺受容体の不活性化によって引き起こされる前腕血管抵抗、静脈血漿ノルエピネフリン、および血漿レニン活性の増加が、腎臓移植、反射反応は、健康な人に見られるものとほとんど区別がつかなくなります[33]。
アドレナリン作動性ドライブのマーカーとして静脈血漿ノルエピネフリンを使用して、私たちと他の人は、腎移植[1•、2•、33]。 これは、123metaiodobenzoguanidineイメージングが採用された場合にも当てはまりました[42]。 しかし、交感神経機能を評価する他の方法は、以下に見られる神経アドレナリン作動性の不活性化をサポートしていませんでした腎移植これらの方法で。 これは、臨床マイクロニューログラフィーに基づく研究の結果に特に当てはまりました。腎移植[20]。 この発見は、シクロスポリン、タクロリムス、または回避するために投与された他の免疫抑制剤によって誘発された交感神経興奮に関連している可能性があります肝臓同種移植片拒絶反応[43、44]。 罹患した天然の腎臓の保持は、交感神経興奮の別の原因であり、天然の腎臓の外科的除去は、腎移植交感神経性心血管機能のほぼ完全な正常化を可能にするかもしれません[20]。 この発見は、中枢神経系を活性化する天然の腎臓から生じる信号が、腎臓移植尿毒症患者において[45]。
CISTANCHEは腎臓/腎不全を改善します
腎不全に関連する自律神経の変化に対する腎除神経の影響最近の臨床研究は、腎臓神経は持続的な利益をもたらす可能性があります腎機能慢性の患者で腎臓病[46•、47]。 この設定では、筋肉交感神経トラフィックと全身のノルエピネフリン放出の著しい減少も見られました[22]。 の影響に関する情報はありません腎臓副交感神経性心臓血管制御の除神経。ただし、その後、明確な心拍数の変化は観察されなかった。腎臓除神経[22、46•、47、48]は、心臓の迷走神経調節に対する手順の主要な効果に反対しています。 同様に、の影響に関する観察は報告されていません腎臓慢性患者における反射性心血管制御の除神経腎臓病、交感神経トラフィックの圧反射制御の改善が真の抵抗性高血圧症の患者で報告されており、保存されていますが腎機能 [49].
結論
このレビューは、質問を進める必要があることを提起します。つまり、慢性患者の自律神経系の心血管プロファイルを評価および定義する必要がある理由です。腎臓病。答えは、自律神経機能がこれらの患者において独立した予後関連性を持っているという証拠に基づいています。 これは、静脈血漿ノルエピネフリンで示され、交絡因子のデータを調整した後でも、このアドレナリン作動性神経伝達物質の循環レベルの上昇（したがって交感神経活性化のレベルの上昇）が生存率の低下と関連している[50]。 これは、24- h心拍数パワースペクトル分析の異常、生命を脅かす心不整脈を発症するリスクの増加に関連する心拍変動のレベルの上昇、および尿毒症患者の突然死についても示されています[51、52 ]。 したがって、慢性患者の自律神経性心血管プロファイルの評価腎臓病個々の心血管リスクを評価し、最も適切な治療的介入を定義するための有用な情報を提供します。