神経発達障害におけるオートファジー欠損症 パート 2
Feb 28, 2024
複雑性発達障害
酵母 Atg18 の哺乳類ホモログである WIPI2 は、オートファジーの重要な調節因子です。 WIPI2はATG16L1と相互作用し、ATG12-ATG5-ATG16L1複合体をファゴフォアに動員し、その結果LC3の脂質化とその後のオートファゴソーム形成を促進します[25]。
人間の記憶は、過去の経験の記憶を保持し、そこからいつでも有益な情報を呼び出すことができる素晴らしいメカニズムです。 しかし、人によっては記憶力が悪く、生活や仕事に影響を与える可能性があります。 現代科学は、主要な調節因子が人々の記憶力を高め、脳の健康を守るのに役立つことが確認されています。
主要な調節因子とは、人間の代謝率、生命、健康に影響を与える可能性のある要因を指します。 これらの主要な調節因子には、健康的な食事、適切な運動、質の高い睡眠、精神的健康などが含まれます。 これらの要素が連携して人々の記憶力を高め、脳の健康を維持するのに役立ちます。
まずはダイエットから見てみましょう。 食事は脳に必要な栄養素を提供するため、脳の健康にとって非常に重要です。 ビタミンB6、葉酸、ビタミンEなどのさまざまなビタミンやミネラルはすべて、脳の機能と記憶力の向上にプラスの役割を果たします。 さらに、タンパク質と脂肪が豊富な食事は、記憶力を保護し強化するのにも役立ちます。
運動は、脳を健康に保ち、記憶力を向上させるためにも重要な要素です。 運動は心臓の機能と血液循環を高め、脳への酸素供給を促進します。 同時に、運動は脳を刺激してドーパミン、エンドルフィン、その他のホルモンを放出し、気分、思考能力、記憶力の向上に役立ちます。
良質な睡眠は脳の健康を維持する上で最も重要な要素の一つでもあります。 私たちが眠っているとき、脳は蓄積された毒素を除去し、ニューロン間の相互作用を調整し、記憶力の保護と強化を助けます。 したがって、脳が休息して修復するのに十分な時間を確保するには、十分な睡眠を確保し、1日少なくとも7-8時間睡眠する必要があります。
最後に、メンタルヘルスも非常に重要です。 ストレス、不安、ストレス、うつ病などのさまざまな心理的要因が脳の機能や記憶に影響を与える可能性があります。 したがって、私たちはこれらの否定的な感情をできるだけ排除し、友人や家族ともっとコミュニケーションを取り、さまざまな活動に積極的に参加し、健康な精神を維持する必要があります。
要約すると、主要な調節因子は、私たちが健康を維持し、記憶力を高めるのに役立つ重要な要素です。 食事、運動、質の高い睡眠、メンタルヘルスが連携して、私たちの脳を永久に健康な状態に保ちます。 ということで、今から健康に気をつけていきましょう！ 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。 さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。 これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
最近の研究では、精神遅滞、言語障害、言語障害などの複雑な発達障害、その他の神経学的および精神医学的異常を有する罹患者に対して全エクソーム配列決定を行うことにより、WIPI2 遺伝子に新規の非同義ホモ接合性変異 (V249M) が同定されました [26]。
同じ研究では、WIPI2b上のV231M変異(WIPI2aのV249Mに相当)がATG16L1およびATG5-12複合体との相互作用を大幅に減少させると報告した[26]。 対照と比較して、V249M変異を有する患者由来の線維芽細胞はLC3脂質化の減少を示し、これはWIPI2涙点の減少、およびその後のオートファジー流束レベルの減少と相関している[26]。
この結果は、オートファゴソーム形成の障害が神経発達障害を引き起こす可能性があることを示唆しています。 この概念に沿って、Keays らは、4 人の子供のうち 1 人が重度の皮質萎縮、知的障害、運動失調、およびその他の神経学的症状を示している家族に対して全エクソーム配列決定を実行することによって、 罹患症例のVPS15において単一のホモ接合コーディング変異（L1224R）を特定した[27]。
VPS15 は、オートファゴソーム形成において重要な役割を果たす VPS15-VPS34-Beclin1 複合体の重要なコンポーネントです。 Keaysらによって行われた実験は、対照と比較して、罹患した個人に由来する真皮線維芽細胞は、VPS15、VPS34、およびBeclin1のタンパク質レベルの低下、LysoTracker染色の減少、およびオートファジーカーゴ受容体であるp62のタンパク質レベルの増加を示すことを実証した[27]。
さらなる研究により、L1224R患者細胞における野生型VPS15の異所性発現がVPS15のタンパク質レベルを増加させ、VPS34およびBeclin1を安定化し、p62のタンパク質レベルを減少させることが示されている[27]。
これらの発見は、VPS15 の L1224R 変異が、オートファジーにおける VPS15-VPS34-Beclin1 複合体の機能を損なうことにより、ヒトの神経発達障害に関連していることを示しています。ATG7 は標準オートファジーに必須のエフェクター酵素です。
ごく最近、Taylor らは遺伝的および臨床的分析を行うことで、 彼らは、運動失調や発達遅延などの複雑な神経発達障害を示す、5つの血縁関係のない家系の12人において、両方のATG7対立遺伝子における劣性および機能喪失型変異を同定した[15]。
患者由来の線維芽細胞および骨格筋で行われた実験では、患者由来の細胞ではATG7の発現が減少または欠如し、その結果、LC3脂質化およびオートファジーの流れが損なわれることが示されている[15]。
マウスおよび酵母における機能的相補実験により、ATG7のミスセンス変異体によって誘発される機能的欠損が確認された[15]。 総合すると、この研究は人間の神経発達と完全性における基礎オートファジーの重要な役割を明らかにしています。
神経発達障害におけるオートファジー調節不全
mTORin ASD の調節不全を示す証拠が増えています [28-30]。 mTORは、オートファジーを含む多様な細胞プロセスの中心的な調節因子です。 mTORは、結節性硬化症複合体1/2(TSC1/2)によって負に制御されている[16、31、32]。
以前の研究では、TSC2±マウスがmTORの構成的活動亢進、オートファジーの遮断、およびその結果としての脊椎剪定欠陥を示すことが報告されている[33]。 さらに、mTOR阻害剤ラパマイシンは、TSC2±マウスの脊椎剪定欠陥およびASD関連行動を矯正できるが、TSC2±:ATG7 cKOマウスでは矯正できない[33]。
最新の研究では、パルブアルブミン (PV) 細胞制限 TSC1 条件付きハプロ不全マウスおよびノックアウト マウスでも同様の結果が報告されており、一過性のオートファジー機能不全、体周囲神経支配の喪失、社会的行動の欠損が見られます [34]。
さらに、感受性期にラパマイシンを投与すると、TSC1条件付きハプロ不全マウスのPV細胞の接続性と社会的行動が回復する[34]。 ASDのTSC1/2モデルとは別に、最近の研究では、Cc2d1a±およびADNP±マウスを含むASDの動物モデルにおけるオートファジー関連タンパク質Beclin1の発現障害が報告されている[35、36]。
これらの研究は、オートファジーの調節不全が、ASD における神経病理や異常な社会的行動に寄与している可能性があることを示しています。自閉症の主な遺伝的原因である脆弱 X 症候群 (FXS) は、自閉症行動、注意欠陥、情緒不安定、認知障害、およびその他の神経学的障害[37-39]。
脆弱X精神遅滞(Fmr1)はFXSの原因遺伝子である[40]。 Fmr1 遺伝子によってコードされる脆弱 Xmental 遅滞タンパク質 (FMRP) は、複数の神経細胞 mRNA の重要な神経細胞発達とシナプス可塑性の機能を厳密に制御する RNA 結合タンパク質です [41, 42]。Fmr1- KO マウスは、 FXS のよく特徴付けられたモデル [40]。
以前の研究では、FXSマウスおよびFXSを有するヒトにおけるmTORシグナル伝達の調節不全が報告されている[43、44]。 最近の研究では、Fmr1- KO マウスの海馬ニューロンでは、p-ULK1 や p-Beclin1 の活性型である LC3IIpuncta などのオートファジーの生化学マーカーが大幅に減少し、p62 が蓄積していることが示されています。おそらく規制解除された mTOR シグナル伝達の結果である [45]。
機構の研究により、mTORC1 活性が強化され、mTORC1 の定義成分である Raptor がリソソームに移行することが示されています [45]。 そして、海馬ニューロンのラプトリンの特異的ノックダウンはオートファジーを活性化し、Fmr1- KO マウスのシナプス可塑性と認知の障害を回復する[45]。
この発見は、FXS では mTOR 依存性オートファジーが障害されており、mTOR 阻害によるオートファジーの活性化により FXS におけるニューロン欠損が防止されることを示しています。
最近の研究では、シャーフ・ヤン症候群（SHFYNG）やクーレン・ド・フリーズ症候群（KdVS）などの他の神経発達障害におけるmTOR依存性オートファジーの調節不全が報告されている[46、47]。
SHFYNG は MAGEL2 変異によって引き起こされる神経発達障害であり、SHFYNG 患者は摂食困難、知的障害、認知障害、および ASD の有病率の増加を示します [48-50]。 シャーフら。 は、MAGEL2 ヌルマウスおよび SHFYNG 患者由来の線維芽細胞において、TOR 活性が増加し、オートファジー流束の減少を伴うことを報告しました [46]。
SHFYNG患者の人工多能性幹細胞(iPSC)由来のニューロンは、樹状突起形成障害を示しており、ラパマイシンによる治療によって回復することができる[46]。 KdVS は KANSL1 遺伝子の機能喪失を伴う変異によって引き起こされる神経発達障害であり、KdVS 患者はてんかん、先天奇形、発達遅延を示します [51-53]。
最近では、Kasri et al. KdVS患者のiPSC由来ニューロンは興奮性シナプスに蓄積したオートファゴソームを示し、その結果シナプス密度が低下し、ニューロンネットワーク活動が損なわれることを報告している[47]。
機構的には、これらの iPSC 由来ニューロンでは、mTOR 活性が強化され、リソソーム機能が低下し、その結果、オートファゴソームのクリアランスが妨げられることがわかりました [47]。総合すると、これらの発見は、これらの神経発達障害では mTOR 依存性オートファジーが破壊されていることを示しています。
オートファジーは神経新生を制御する
必須オートファジー遺伝子の機能喪失変異が神経発達障害を引き起こすという証拠は、神経発達におけるオートファジーの重要な役割を示しています。 神経発達の制御におけるオートファジーの機能の根底にあるメカニズムは何ですか?オートファジーはCNSの発達において構成的に活性です[54]。
オートファジーは、有毒なタンパク質や凝集体、損傷した細胞小器官を消化することにより、ニューロンの発達中のニューロンの可塑性を重要に制御します。 オートファジーの神経増殖と神経幹細胞 (NSC) の維持の役割に対する関心が高まっていることを考慮して、ここではオートファジーと神経新生を結び付ける証拠をレビューします。
以前の研究では、ノックアウト戦略を使用することにより、胎児の神経発生におけるオートファジーの役割が調査されている[55]。 ジャオら。 彼らは、脳発達の初期における皮質神経新生におけるオートファジーの重要な役割を示した[56]。
彼らは、皮質の発生および分化中にATG5の発現が増加することを発見した[56]。 短いヘアピン shRNA のエレクトロポレーションを使用して ATG5 を抑制すると、神経前駆細胞 (NPC) の分化が減少し、その結果として皮質ニューロンの形態障害が引き起こされます [56]。
メカニズムの研究により、ATG5- 媒介オートファジーが、神経発達における NPC の増殖と分化に重要な -Catenin シグナル伝達経路を調節することが示されています。
彼らは、オートファジーが-カテニンと協力して、脳の発達中の胎児の神経新生における皮質NPCの増殖と分化を調節することを示した[56]。 さらに、別の研究では、ATG5の枯渇がin vitroおよび発生中のマウス皮質において星状細胞の分化を抑制するのに対し、ATG5の過剰発現は星状細胞の分化を促進することが報告されている[57]。
追加の証拠は、ATG5-媒介オートファジーが、星状細胞の分化を制御する JAK2- シグナル伝達を活性化し、SOCS2 の分解を促進することにより、ATG5 欠損によって引き起こされる星状細胞分化障害が SOCS2 ノックダウンによって回復できることを示しました。これらの研究は、ATG5-媒介オートファジーが脳の初期発達における神経新生とグリア新生の両方を調節することを示しています。
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