老化プロセスおよび加齢に関連する神経変性疾患に対する外因性ケトジェニックサプリメントの有益な効果パート 5
Mar 18, 2024
3.2. EKS誘発ケトーシス（HB）が寿命、老化、加齢関連疾患、学習および記憶機能障害に及ぼす有益な効果
HB の投与は C. elegans において老化防止効果と寿命延長効果をもたらしました [22,60]。
この結果は、HBによる寿命延長が哺乳動物でもC.エレガンスと同様のシグナル伝達経路を介して媒介される可能性があることを示唆している[60,294]。おそらくAMPK/SIRT1/mTOR/FOXO/Nrf2経路の活性化、HDAC阻害（および関連するFOXO活性の増加）、または実際、例えば、IIS 経路の阻害、それによる FOXO の活性化は寿命延長の重要なプロセスであることが実証され [295]、FOXO3A 遺伝子はヒトの長寿と強く関連している [295] 296]。
人間の寿命と記憶の関係は常に大きな注目を集めています。 現代医学と健康管理の発展により、人々の寿命はますます延びています。 同時に、私たちは生活や仕事における記憶の重要性をますます認識しています。
長寿と記憶力の関係は単純です。 人間の寿命が長くなっているということは、身体的および精神的健康をより長く維持する必要があることを意味します。 人々は健康的な食事、適切な運動、人生に対する前向きな姿勢によって長生きします。 これらの対策は体の老化プロセスを遅らせるだけでなく、記憶力の向上にも役立ちます。
記憶とは、情報を取得、保存、再利用する人間の能力を指します。 それは私たちの勉強や仕事の基礎です。 私たちの記憶は短期記憶と長期記憶に分けられます。 短期記憶は数分間持続しますが、長期記憶は長期間または一生持続します。
年齢を重ねるにつれて、私たちの記憶力は低下していきます。 しかし、適切なトレーニングと生活習慣を身につけることで、良好な記憶力を維持することができます。 たとえば、学習効率を高めるために定期的に脳を鍛えましょう。 簡単な方法としては、新しい言語を話すことを学ぶ、新しいスキルを学ぶ、マインド ゲームをするなどがあります。 さらに、質の高い睡眠と健康的な生活習慣も記憶力の維持を促進します。
全体として、寿命と記憶力は密接に関連しています。 私たちは健康的な生活習慣と適切なトレーニングによって良好な記憶力を維持することができ、寿命が延びるにつれて人生や仕事をより楽しむことができるようになります。 前向きに未来に向かって、健康と記憶力のために頑張りましょう！ 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。 さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。 これらの効果は、記憶、学習、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
カロリー（通常の）制限によるオートファジーの増加は、C.エレガンスだけでなく、同様の経路を通じて哺乳類の寿命を延ばす可能性があり、KEやKSなどのEKSの投与によっても活性化される可能性があります。 たとえば、哺乳類では、この効果は、HB によって引き起こされる mTOR 活性の阻害、FOXO の活性化（SIRT1 の活性化と Akt の直接阻害の両方を介して）、およびケトン体代謝によって引き起こされる血糖値とインスリンレベルの低下によって媒介される可能性があります。 IIS 経路の活性を低下させます [52,77,180,297,298]。
さらに、長生きした動物はミトコンドリアROS産生の減少を示し[299]、長寿とミトコンドリアROS産生（およびミトコンドリアDNA損傷）との逆相関[52,299]とHB誘発による長寿（寿命）の増強の両方を示唆している（図1および2）。 。
また、ケトジェニックダイエット（少なくとも部分的にはケトジェニックダイエットによってケトーシスが生成され、血中HB値が上昇した可能性が高い）は中年死亡率を低下させ[300]、成体マウスの寿命と健康寿命を延長し[51]、Kcnaの寿命を延ばすことができることも示唆された。{{2 }}ヌルマウス [301] と老化の減少は、-ヒドロキシブチリル化によって引き起こされる p53 活性の低下を部分的に介している可能性がある（さらに、-ヒドロキシブチリル化はアセチル化を妨げるため、-ヒドロキシブチリル化も p53 のアセチル化を弱める可能性がある） [302]。
これらの結果は、HB によって生成されるさまざまなシグナル伝達経路の活性化が老化プロセス、ひいては寿命と健康寿命の両方の調節に役割を果たしている可能性があることを示唆しています。 実際、HB は雄ラットのオートファジーの増加、血漿インスリンレベルの低下、およびおそらく AMPK/SIRT1 経路による炎症過程を通じて細胞老化を軽減できることが実証されました [303] (図 1)。
また、血中 HB レベルの増加は、例えば、HB/hnRNP A1- 結合によって誘発される hnRNP A1 と Oct4 の結合の増加を介して、SASP の阻害により老化に関連するプロセスを遅らせることができることも実証されています。 （胚性幹細胞調節因子オクタマー結合転写因子4）は、Oct4 mRNA（Oct4 mRNAとの複合体形成およびOct4発現の上方制御）およびSIRT1 mRNAの安定化につながります[59,304]。
HB によって引き起こされる Oct4 の活性化は、細胞の静止状態 (例、AMPK 活性化や mTOR 阻害) を引き起こす (維持する) だけでなく、細胞の老化状態の誘導 (例、老化促進マーカー IL の血中濃度の低下など) も減少させます。 -1 および SASP 発現）は老化に対する細胞の保護につながり、おそらくオートファジーの誘導につながります [59]。
上記のこれらの結果は、実際、EKS(HB) 誘発ケトーシスは、少なくとも理論的には、HB 誘発性の AMPK/SIRT1 または SIRT3 下流シグナル伝達経路 (例、HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/ NF-κB 経路）、mTOR-（HB/HCAR2/AMPK/mTOR 経路など）および NLRP3/IL-1R 生成効果の阻害、HDAC 阻害、-ヒドロキシブチリル化および hnRNP A1- 結合（図 1 と 2) は、健康寿命を改善し、老化を遅らせ、それによって寿命を延ばします。
年齢による老化プロセスの進行は、老化の特徴の出現だけでなく、例えばミトコンドリア機能不全、エピジェネティックな変化、記憶機能の強化などを通じて、神経変性疾患や学習・記憶機能の障害の発症リスクの増大につながる可能性があることを、多くの証拠が示唆している。このプロセスは、EKS によって生成されるケトーシス (HB) によって軽減される可能性があります (図 1 および 2)。
たとえば、ミトコンドリア機能の障害、酸化ストレスの増加、神経損傷は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などのさまざまなCNS疾患で実証されています[305-308]。
さらに、ミトコンドリア機能不全によって引き起こされる ROS レベルの増加は、炎症過程を増強する可能性があり [309,310]、例えば神経変性疾患（アルツハイマー病など）患者において認知機能障害を引き起こす可能性がある [311-313]。 ケトジェニックダイエットとEKSによって引き起こされるケトーシスは、例えばミトコンドリア呼吸と抗酸化機構の強化を介して、認知機能、学習、記憶の障害を改善または予防できることが示唆されている[49,314-317]。
実際、ケトジェニックダイエット（および関連するケトーシス）とHBだけでなく、KE、KS、およびMCTの補給も、アルツハイマー病の動物モデルおよびアルツハイマー病またはアルツハイマー病患者の認知機能、学習、記憶を改善し、加齢に伴う低下を改善しました。軽度認知障害 [32,43,47,50,317-320] (表 1)、アンジェルマン症候群 [41] および高齢動物および高齢者 [321,322] の動物モデル。
EKS はケトン体レベルの増加を介してこれらの有益な効果を発揮し、ミトコンドリア機能を改善する可能性があります。 たとえば、HB レベルの増加は、ヒトのグルコース代謝低下によるエネルギー源の減少を補い、ATP 合成を回復させることができます [16,289,318,319,323]。 グルコース代謝低下は、例えばアルツハイマー病の発症に寄与する可能性がある[324,325]。
また、アポリポタンパク質E（APOE）ε4対立遺伝子を持たない軽度から中等度のアルツハイマー病または軽度認知障害の入院患者において、MCT補給によって引き起こされる認知機能の改善が観察されたことも実証されている[326,327]が、MCT/ケトーシスに対するAPOE-ε4状態の作用機序は明らかではない-生成された緩和効果は確認されませんでした。
さらに、アルツハイマー病モデルにおけるケトン体誘発性の酸化ストレスと細胞内 A 42 蓄積の両方の減少、およびミトコンドリア複合体 I 活性の増加に関して、学習と記憶の改善も実証されました [50,328,329] (表 1)。
HB がアルツハイマー病だけでなくパーキンソン病のモデルでもニューロンを保護し、症状を軽減できることが実証された [328,330]。これはおそらくミトコンドリア機能の改善（例、ATP 合成の増加による）と他の神経保護機構の活性化を介して、改善（または保護）につながる）神経変性、運動機能（例、震え）および認知障害における[258,259,328,331]。
さらに、実際、HB の投与は、α-シヌクレインの凝集を減少させ、A の毒性を遅らせることができます [60]。 ケトジェニックダイエットおよび EKS によって生成されるケトーシス、HB または MCT を含むディアナプロトコルも、(i) 筋萎縮性側索硬化症の動物モデルなどの前臨床げっ歯類モデルにおいて、(i) 運動ニューロンおよび運動能力に対する緩和効果を生み出す可能性がある [48,332] –336]、および（ii）パーキンソン病の動物モデルにおけるドーパミン作動性ニューロンと運動能力[55,258]は、おそらくミトコンドリア機能とATP合成の改善によるものと考えられます（表1）。
さまざまな神経伝達物質系の調節不全は、例えば動物モデルや運動機能障害のある患者（例、ドーパミン作動性機能不全、GABAおよびグルタミン酸の不均衡）[337-340]、パーキンソン病（例、セロトニンの減少）などの神経変性疾患の病態生理学に関与している可能性がある。グルタミン酸作動性伝達のレベルおよび増加）、アルツハイマー病（コリン作動性神経伝達の低下）、アルツハイマー病とパーキンソン病の両方（インドパミン作動性シグナル伝達の欠損）[337,339,341-343]。
さらに、神経伝達物質系（例、GABA作動性、グルタミン酸作動性、コリン作動性）の機能不全は、学習と記憶の障害を引き起こす可能性がある[340,342,344]。 アセチル化と脱アセチル化の調節不全は、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）や学習障害、記憶障害を引き起こす可能性があることも実証されている[345-348]。
さらに、HDAC 阻害剤は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症の症状を改善したり、その発症を妨げたり、学習機能や記憶機能を回復したりする可能性があります [347,349-352]。
アルツハイマー病の入院患者ではBDNFレベルが低いことが証明されており、BDNFレベルの低下は認知機能の喪失と相関しており[353,354]、ケトーシス（血中HBレベルの上昇）がHDAC/を通じてアルツハイマー病や認知機能などに有益な効果を発揮できることが示唆されている。 BDNF 効果の緩和の強化につながる BDNF システム（例えば、海馬神経新生の刺激による）[355]。
したがって、EKS（ケトーシス/HBを介して）は、ミトコンドリア機能や炎症プロセスだけでなく、神経伝達物質系の調節やエピジェネティックな修飾を介して、神経変性疾患、学習、記憶機能に対して緩和効果を発揮することができます（図2）。 実際、例えば、EKS は、HDAC 阻害を通じて、特に神経変性疾患、学習および記憶を予防または改善できる可能性があることが示唆されています [30]。
HCAR2 リガンドは、抗炎症作用を介してパーキンソン病、アルツハイマー病、学習、記憶、運動機能の障害、筋萎縮性側索硬化症に対する緩和効果を生み出す可能性がある [43,50,57,258]。これは、EKS 誘発ケトーシス (HB) が作用することを示唆している。 HB/HCAR2- は下流シグナル伝達を介して、学習、記憶、加齢および加齢関連疾患に対する緩和効果をもたらします (図 2)。
実際、以前の研究では、ケトーシス (HB) がアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症の治療に治療効果をもたらし、HCAR2 によって誘発される抗炎症効果を通じて学習と記憶を強化する可能性があることが示されています [50,55,57,58,275,279]。 また、炎症誘発性サイトカインの発現亢進と酸化ストレスが、アルツハイマー病 [276,356,357]、パーキンソン病 [55,276,356,357]、筋萎縮性側索硬化症 [356-358]、運動機能障害 [337,359]、および機能障害の発症に関与していることも実証されました。学習と記憶 [309,310,360]。
したがって、ケトーシスは、HCAR2 を介した抗炎症効果と抗酸化効果により、神経変性疾患、運動機能、学習機能、記憶機能障害の症状も改善する可能性があります [50,275,361] (図 2)。
アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患ではSIRT1レベルが低下することが実証されており[97,362]、これは神経変性疾患の治療におけるSIRT1活性化調節経路の緩和効果を示唆している[363]。 また、SIRT1-依存経路の活性化により学習と記憶が調節され、それによってケトン体が学習と記憶の両方の機能を改善できる可能性があることが示唆された[327]。
実際、SIRT1の過剰発現はアルツハイマー病の動物モデルにおける学習および記憶障害から保護し[364,365]、SIRT1活性の増加は記憶プロセスを促進する可能性がある一方、SIRT1ノックアウト動物は認知能力の障害を示した[366,367]。
さらに、SIRT1の活性化は、筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルにおいて保護的影響を引き起こし（例、ミトコンドリアの生合成の増強および運動ニューロンの劣化の抑制）[94,368,369]、パーキンソン病のマウスモデルにおいてドーパミン作動性ニューロンを保存し[370]、Aプラークに対する保護を誘発した。アルツハイマー病のマウスモデルにおける形成 [94,371]、おそらく SIRT1/PGC1- /MnSOD 経路 [173,372]。
PGC1- - 欠乏は神経変性病変と関連している可能性があり [373]、PGC1- 発現の減少はパーキンソン病 [374,375] とアルツハイマー病の両方の発症における最も重要な要因の 1 つである可能性があることが証明されています。病気 [174,376]。
さらに、PPAR アゴニストのピオグリタゾン (抗糖尿病薬) と PGC1- の過剰発現は、マウスモデルにおける筋萎縮性側索硬化症の症状を改善することができ [377,378]、他の PPAR アゴニストは神経変性疾患 (例、パーキンソン病) の症状を改善するだけでなく、 、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症）だけでなく、認知機能、学習、記憶も損なわれる[379,380]。
酸化ストレスはパーキンソン病などの神経変性疾患の病態生理学に役割を果たしているため、Nrf2、たとえばAMPK/SIRT1/Nrf2経路はこれらの疾患の治療における重要な治療標的となる可能性がある[381,382]。 さらに、SIRT3/PGC1- /MnSOD 経路の活性化もパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症に対する緩和効果を生み出す可能性があることも示唆された [383-385]。
その結果、実際、EKS によって生成されるケトーシス (HB) は、神経変性疾患の発症を軽減または遅延させ、HB/HCAR2/AMPK によって調節されるさまざまな下流シグナル伝達経路を介して学習および記憶機能障害を改善する可能性があります (図 2)。
4. 結論
多くの証拠は、EKS によって生成されるケトーシスが健康寿命を改善する可能性があり、したがって老化や加齢に関連する神経変性疾患の発症、さらには神経保護効果を通じて学習および記憶機能障害の発症を遅らせる可能性があることを示唆しています。 有望なメカニズムに関する発見が圧倒的に多いにもかかわらず、EKS によって引き起こされるケトーシスが寿命、老化プロセス、加齢に関連した疾患、学習および記憶機能の障害に及ぼす有益な効果に焦点を当て、実証した研究は限られています。
しかし、ミトコンドリア機能、抗酸化作用、抗炎症作用、ヒストンおよび非ヒストンのアセチル化の調節、さらには神経伝達物質系の改善を通じて、健康寿命や寿命に有益な効果が得られる可能性が高いという仮説が立てられます。 実際、EKS によって引き起こされるケトーシスは、さまざまな下流シグナル伝達経路 (AMPK、SIRT、mTOR 調節経路など) の活性や調節効果を変化させ、それによって化学療法薬だけでなくケトーシス (HB) も改善できる可能性があることが示唆されています。症状を軽減し、加齢に伴う特徴、加齢に伴う神経変性疾患、学習および記憶機能障害の発症を遅らせ、寿命を延ばします。
したがって、EKS の投与は、再生医療のさまざまな治療薬 (メトホルミンやラパマイシンなど) と組み合わせた補助療法として潜在的な治療ツールとなり、老化の特徴を若返らせ、加齢に伴う神経変性疾患のリスクを軽減し、薬剤の有効性を高めることができます。高齢化する人類の健康寿命。
しかし、EKS の投与による老化プロセスと関連疾患の調節には細心の注意が必要です。なぜなら、この特定の用途に関しては、そのプラスの効果、有効性、安全性に関する臨床データが現時点で不十分であるためです。
したがって、EKSによって引き起こされるケトーシスが老化プロセス、加齢に関連した疾患、学習および記憶機能、健康期間、および寿命を調節する正確な作用機序を調査するには、長期にわたる研究が必要である。 さらに、さまざまな加齢関連疾患を持つ患者に対する効果的な治療法を開発するには、EKS の最も効果的な用量、投与経路、治療期間、およびさまざまな製剤を特定するためのさらなる研究が必要です。
著者寄稿：執筆原案、ZK、BB。 執筆、レビューおよび編集、CA すべての著者が原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究は、ELTE BDPK Excellence Program 12/2020 (Zsolt Kovács 宛) および Ketone Technologies LLC によって支援されました。 資金提供団体は原稿執筆に影響を与えなかった。
治験審査委員会の声明: 該当なし。
インフォームドコンセント声明: 該当なし。
データの可用性に関する声明: 適用されません。
利益相反: 特許: #10980764、南フロリダ大学、カリフォルニア州、DPD「不安関連行動を軽減するための外因性ケトンサプリメント」。 非仮特許: Ari, C.、Arnold P.、D'Agostino、DP Technology タイトル: 「ケトジェニックダイエットまたは外因性ケトンサプリメントによる血中ケトン濃度の上昇は、麻酔導入の潜伏期間の増加を誘発しました」 USF 参照。 No. 16A018PR;Ari, C.、Arnold P.、D'Agostino、DP Technology タイトル: 「外因性ケトン補給によりスプラーグドーリーラットの運動機能が向上」。 USF参照。 番号: 16A019; Ari, C.、Arnold P.、D'Agostino、DP 技術タイトル: 「外因性ケトンおよびケトン製剤の投与後の運動および非運動ラットにおける血糖値の低下」。 USF参照。 番号: 16A049; Ari, C.、ArnoldP.、D'Agostino、DP テクノロジー タイトル: 「ケトンによって改善された神経再生」。 USF参照。 No:16B128 (仮特許); Ari, C.、D'Agostino、DP ディーン、JB Technology タイトル: 「ケトンサプリメントの組み合わせによる発作潜伏の遅延」。 USF参照。 番号: 16B138PR。 C. Ari は Ketone Technologies LLC の共同所有者であり、Fortis World LLC の所有者です。 これらの利益は、大学によって組織的および個人の利益相反ポリシーによって検討および管理されています。 すべての著者は、追加の利益相反がないことを宣言します。
略語
A：アミロイド-; ACC、アセチルCoAカルボキシラーゼ。 Akt、Aktキナーゼ/プロテインキナーゼB; AMPK、AMP 活性化セリン - スレオニン プロテイン キナーゼ。 BDNF、脳由来神経栄養因子。 HB、β-ヒドロキシ酪酸; CNS、中枢神経系。 EKS、外因性ケトジェニックサプリメント。 ER、小胞体。 ETC、電子伝達チェーン。 FOXO、フォークヘッドボックス Os; HAT、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ; HCAR2、ヒドロキシカルボン酸受容体 2; HDAC、ヒストン脱アセチル化酵素。 hnRNPA1、異種核リボ核タンパク質 A1。 IGF 1、インスリン様成長因子 1; IIS 経路、インスリン/インスリン様成長因子 (IGF) 1 経路; IL-1 、インターロイキン-1 ; IL-1R、IL-1受容体; KE、ケトンエステル; KS、ケトン塩。 MCT、中鎖トリグリセリド。 miRNA、マイクロRNA; MnSOD、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ。 mPT 細孔、ミトコンドリア透過性遷移細孔。 mTOR、ラパマイシンの機構的標的。 NAD+、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド。 NF-κB、活性化 B 細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー。 NLRP3、NOD 様受容体ピリンドメイン 3。 Nrf2、核因子赤血球2-関連因子2; Oct4、胚性幹細胞制御因子オクタマー結合転写因子 4。 p53、転写因子腫瘍抑制タンパク質 53。 PARP-1、ポリ(ADP-リボース)-ポリメラーゼ-1; PGC-1 、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ (PPAR) コアクチベーター -1 ;ROS、活性酸素種; SASP、老化に関連する分泌表現型。 SIRT、サーチュイン。 SOD、スーパーオキシドジスムターゼ; SREBP1、ステロール調節エレメント結合タンパク質 1。 TNF-、腫瘍壊死因子-; UCP、脱共役タンパク質。 ULK1、非調整/Unc-51-様キナーゼ 1。
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