プニカ酸と神経疾患の予防におけるその役割: レビュー パート 3
Mar 12, 2024
3.2. 神経変性疾患に対するプニカ酸の効果
プニカ酸は、以下を含むいくつかの異なる経路を通じて神経変性の予防に関連している可能性があります。(1) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) および高密度リポタンパク質 (HDL) 関連パラオキソナーゼ 1 (PON1) を介した酸化的損傷に関連する細胞内メカニズム。 （2）カルパインを介したシナプス機能などの局所組織環境、（3）PPARを介した炎症や脂質代謝、グルコーストランスポーター4型（GLUT4）によるグルコース代謝などの全身環境（表1）。
エクソソームは、細胞の正常な生理機能を維持するために重要な役割を果たす細胞内の物質です。 近年の研究により、ペルオキシソームは人間の記憶と密接に関係しており、人間の認知能力の向上に重要な役割を果たしていることが判明しました。
まず、エクソソームは細胞のエネルギー代謝を促進し、体のエネルギーレベルを高めることができます。 脳は人体の中で最も複雑な器官の 1 つであり、人の思考、記憶、その他の機能をサポートするために大量のエネルギーを必要とするため、これは人間の脳で特に顕著です。 体内のペルオキシソームのレベルを効果的に維持できれば、人々の記憶はより安定し、長く持続するようになります。
第二に、エクソソームは体内のフリーラジカルの除去を促進し、フリーラジカルの攻撃による細胞の損傷を防ぎます。 フリーラジカルは細胞代謝の産物です。 これらは人体内に大量に存在し、細胞内の分子の構造や機能に損傷を与える可能性があります。 体内のペルオキシソームがこれらのフリーラジカルを効果的に除去できれば、細胞の健康と安定性が維持され、それによって人々の記憶力と認知能力が向上します。
最後に、オキシソームは人々の抗酸化能力を向上させ、病気から体を守ることもできます。 人々の健康状態は記憶と密接に関係しています。 身体が健康な状態であれば、人の記憶力や認知能力も高まります。 オキシソソームは、フリーラジカルから体を保護し、病気による体の衰弱を防ぐ優れた抗酸化物質です。
つまり、エクソソームは人間の記憶力と認知能力に非常に大きな影響を与えます。 これらは細胞の正常な代謝を維持し、フリーラジカルから細胞を保護し、人間の抗酸化能力を向上させることができます。 したがって、記憶力と認知能力をさらに向上させるために、体内のペルオキシソームのレベルを積極的に維持する必要があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
プニシ酸は、PPAR のアゴニストとして作用し、PPAR-、PPAR-、PPAR-、および PPAR- の mRNA 発現を増加させ、PPAR- と PPAR- の両方に結合します [83,84]。 それは、GLUT4タンパク質の発現を増加させ[85]、HDLおよびPON1活性の抗酸化特性を増加させます[86,87]。
最後に、プニカ酸は、ROS 生成に重要な役割を果たすカルパインの阻害剤として作用する可能性があり、カルパインはミトコンドリア ROS 生成と HDL 分解に役割を果たしている可能性があります [88]。
3.2.1. プニカ酸はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の発現を増加します
ＰＰＡＲ－α、ＰＰＡＲ－／δ、およびＰＰＡＲ－などのＰＰＡＲの役割と、神経変性疾患、特にアルツハイマー病との間には関係がある。 脳内では、PPAR- に起因する活動には、酸化ストレス、神経炎症、タウ過剰リン酸化の減少、A の形成と凝集の減少、グルコース代謝、オートファジー、神経伝達、脂肪アシル CoA 酸化や PUFA 生合成などの脂質代謝の側面が含まれます。
同様に、PPAR-/δは中枢神経系の髄鞘形成プロセスを調節する一方、PPAR-はニューロン生合成、神経炎症、および神経変性に関与している[89,90]。 神経疾患患者では、PPAR は下方制御されています [91]。
PPAR に対するプニカ酸の影響は、時間をかけて研究されてきました。 証拠は、プニカ酸が、3T3-L1前脂肪細胞上の炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子α(TNF-α)およびインターロイキン6(IL-6)によって誘発される炎症を軽減することを示しています。
同様に、プニカ酸によって増強された PPAR- のタンパク質発現は、核因子カッパ B (NFκB) p65 サブユニットの転写活性を低下させ、サイトカインシグナル伝達抑制因子 3 (SOCS3) の mRNA 発現を減少させ、TNF- によって誘導されるプロテインチロシンホスファターゼ 1B (PTP1B) を減弱させます。 [83,84]。
PSOナノエマルションを添加した高脂肪食を与えたマウスの肝臓を対象としたより最近の研究では、プニカ酸が脂質代謝関連遺伝子PPAR-、PPAR-およびPPAR-、脂肪酸シンターゼ（Fasn）、ステロール調節要素結合の発現を増加させることが判明した。転写因子（Srbp1）、抗酸化遺伝子（アルデヒドオキシダーゼ 1（Aox1）、グルタチオン S-トランスフェラーゼ A4（Gst4）、NAD(P)H キノンデヒドロゲナーゼ 1 (Nqo1)、Nrf2、およびペルオキシレドキシン 1 (Prdx1) とともに減少します。 IL-6およびTNF-[12]のレベル。
PPAR に対するプニカ酸の効果は、HDL 代謝にも関連しています。 マイクロカプセル化されたザクロをウサギに与えたところ、HDL粒子の脂質組成が変化したことが示された。 PPAR および PPAR は、HDL 代謝に関連する遺伝子の発現の制御を通じて HDL 構造を改造できます [86]。
3.2.2. カルパインの過剰活性化阻害におけるプニカ酸の関与
カルパインは、アルツハイマー病やハンチントン病などのいくつかの神経変性疾患に関与しているカルシウム依存性システインプロテアーゼです。 カルパインは塩基発現時に神経保護効果を発揮する一方、過剰活性化は神経毒性を引き起こすため、シナプス機能と神経可塑性にとって重要です。 カルパイン-1とカルパイン-2は脳に豊富に存在しており、それらの過剰活性化は神経変性疾患の後期段階に関係しています[92]。
カルパイン-1はアルツハイマー病の後期段階で過剰発現し、A凝集体の治療に反応して有毒なタウの断片を生成します。 一方、カルパイン-2は、マウスモデルにおいてアルツハイマー病の発症における初期活性の増加を示すことが判明し、アルツハイマー病患者からの新皮質組織サンプルにおける認知機能の低下およびAの増加と相関していた[92,93]。
マシャド・ジョセフ病（MJD）フェノロジーを誘発したマウスは、過剰に活性化されたカルパイン系ベースラインを示し、小脳における細胞死の増加を引き起こした。 MJD フェノロジーが誘発されたマウスでカルパイン-2を除去すると、神経毒性が減少し、マウスの生存率が増加しました[94]。
カルパイン阻害剤は神経保護効果があることが知られています。 したがって、製薬会社は、NDの中でも特にアルツハイマー病の潜在的な治療薬としてカルパイン阻害剤を開発した[95]。
カルパイン阻害効果は、製品 GranaGard® として商品化された PSO ナノ製剤によって示される神経保護効果に寄与しました。 この製剤には高レベルのプニカ酸が含まれており、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を60〜80日間抑制し、その後病気の進行を遅らせた[88]。 これと同じ製剤が、トランスジェニックマウスにおける A 形成、サイクリン依存性キナーゼ 5 (cdk5) 蓄積、および重要なミトコンドリア酵素であるシトクロム c オキシダーゼを減少させることが判明しました [43]。
さらに、ダッキング研究により、プニカ酸の代謝産物であるCLAがμ-カルパインの活性部位を阻害し、H2O2に対して神経保護効果を発揮し、ヒト神経芽腫細胞株においてA分解を誘導することが確認された[96]。
3.2.3. プニカ酸はGLUT4のより高い発現を誘導した
いくつかの神経変性疾患でよく見られるもう 1 つの原因は、グルコース代謝およびグルコース トランスポーターの機能と発現の障害です。 たとえば、アルツハイマー病では、脳内のグルコーストランスポーターの発現低下によるグルコース代謝低下が発生します[97]。
同様に、エネルギーおよびグルコース代謝障害は、ハンチントン病の病理学の進行に役割を果たすことが示唆されている[98]。 人間の脳は 10 種類の異なるナトリウム非依存性グルコーストランスポーター (GLUT) を発現しており、これらはナトリウム依存性グルコース共輸送体 (SGLT) およびユニポーター SWEET タンパク質と連携してグルコースの取り込みを担っています。
GLUT4 は、視床下部、感覚運動皮質、小脳、海馬、および下垂体で発現されるアインスリン感受性のグルコース輸送体です。 その生理学的役割は不明であるが、示唆されている機能のいくつかは、グルコース感知、脳の異なる領域におけるグルコース輸送のインスリン調節、および需要が高い場合の運動ニューロンへのグルコースの輸送への関与である[97,98]。
アルツハイマー病では、皮質、海馬、大脳微小血管などの脳の活動性の高い領域でのグルコース取り込みの減少に加え、グルコーストランスポーター(GLUT)も減少する[98,99]。 海馬ニューロンにおけるGLUT-4の発現障害は、アルツハイマー病患者における短期記憶喪失および見当識障害に関連している可能性がある[100]。
2型糖尿病の肥満患者52人にPSOのカプセルを毎日3錠補給したところ、GLUT-4遺伝子の発現増加と空腹時血糖値の低下が示された[85]。 同様に、GLUT4 の mRNA およびタンパク質発現の増加が、プニカ酸で処理した 3T3- L1 脂肪細胞で観察されました [83]。
3.2.4. HDL および PON1 に対するプニカ酸の効果
酸化ストレス関連疾患に関連する別のメカニズムは、循環血漿中のパラオキソナーゼ 1 (PON1) の変化です。 パラオキソナーゼ (PON) ファミリーの酵素は、強力な抗酸化作用、抗炎症作用、および抗アポトーシス作用を持つ、幅広い基質特異性を持つ多型ラクトナーゼのグループです。
これらは HDL に多く含まれており、HDL に関連する PON1 は LDL の酸化の防止に役立ちます [101,102]。 PON1 および HDL コレステロールのレベルが低いと、脂質、タンパク質、DNA の酸化的損傷に対する高い脆弱性と免疫炎症反応の亢進に関連しています。
PON1含有量の減少は、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症などの神経進行性障害に苦しむ人々における免疫炎症およびニトロ酸化経路の神経毒性効果にも関連している[103]。 ND では、循環血漿 PON1 の変化が報告されています [101]。 さらに、PON1レベルの低下は、健康な人と比較してPD患者で一般的である[104]。
ザクロは、高密度リポタンパク質 (HDL) の脂質組成と機能の修飾を誘導します。 ウサギにマイクロカプセル化ザクロを 30 日間補給すると、HDL コレステロールと HDL リン脂質の増加が誘導され、非 HDL スフィンゴミエリンレベルが低下し、トリグリセリドとリン脂質の比率が低下しました。 HDL の機能性が増加し、酸化耐性が向上しました。これはおそらく、HDL のトリグリセリド レベルの低下と PON1 活性の増加の結果であると考えられます [86]。
同様の研究では、急性冠症候群の女性にマイクロカプセル化されたザクロを30日間補給したところ、分布が大きなHDLから中間および小さなサイズの粒子に移行し、中性グリセリド値の減少とPON1活性の増加が観察されました。 PON1活性は補給の前後で一定のままであったため、HDLリモデリングはPON1に対するリポタンパク質の親和性を変化させなかった。
これは、ザクロの補給後の高い PON1 活性は、その合成の増加によるものであることを意味します [87]。 さらに、CLA 異性体、特に c9 および t11 は、PON1 分子上の特異的結合部位に結合することにより、濃度依存的に PON1 を酸化および安定化から保護するのに役立ちます [102]。
マイクロカプセル化されたザクロは、プニカ酸を含む多くの有益な栄養補助食品成分で構成されているため、PON1 および HDL に対するプニカ酸の直接的な効果を調査するには、新しい研究を実施する必要があります。要約すると、プニカ酸 (PuA) は、(1) PPAR のアゴニストとして機能します。 、神経炎症とタウの過剰リン酸化を軽減し、A の形成と凝集を減らします。
プニカ酸は、(2) カルパインおよびサイクリン依存性キナーゼ 5 (cdk5) の活性化を阻害し、タウタンパク質の過剰リン酸化を制限することにより、A 形成を減少させます。 同様に、(3) PuA は GLUT4 タンパク質の発現を増加させ、グルコース脳代謝を調節し、インスリン抵抗性を低下させ、タウタンパク質の過剰リン酸化を減少させます。 その強力な抗酸化作用の一部として、(4) PuA は HDL および PON1 活性の抗酸化特性を増加させ、ROS 生成と脂質過酸化を減少させます (図 6)。
4. まとめと今後の展望
プニカ酸は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患の予防と治療における重要な栄養補助食品です。
プニカ酸は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の発現を増加させることにより、酸化損傷と炎症を軽減します。 さらに、GLUT4タンパク質の発現を増加させ、カルパインの過剰活性化を阻害することにより、ベータアミロイド沈着の形成とタウの過剰リン酸化を減少させることができます。 高レベルのプニカ酸を含むマイクロカプセル化されたザクロは、HDL の PON1 抗酸化活性を高めます。
同様に、高レベルのプニカ酸を含むカプセル化ザクロ製剤は、HDL における PON1 抗酸化活性の増加を示しました。 しかし、プニカ酸は血液脳関門を通過する透過性が非常に低いため、神経疾患に対する効果は非常に限られています。
この課題を克服するために、BBBを迂回する脳標的製剤は、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子発現の低下、酸化ストレス、神経炎症などのNDの症状を軽減する優れた結果をもたらします。 神経変性に対するプニカ酸の効果に焦点を当てた将来の研究では、生物活性分子の脳の生物学的利用能に対するBBBの効果に留意し、局所的な効果の発揮を可能にする特異的な送達機構の開発を試みる必要がある。
著者の寄稿: Conceptualization、MA-R。 そしてDG-F。 調査、CMG-V。 執筆 - オリジナル草案の準備、CMG-V。 執筆、レビューおよび編集、MA-R.、MM-Á.、DG-F. およびC.MG-V。 視覚化、MA-R.、DG-F. そしてMM-Á。 すべての著者は原稿の出版版を読んで同意しています。
資金提供: この研究は、Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez 奨学金と、モンテレイ工科大学工学科学部によって支援されました。
治験審査委員会の声明: 該当なし。
インフォームドコンセント声明: 該当なし。
謝辞：著者らは、Claudia Melissa Guerra Vázquez 奨学金 [CVU 1078786] に対する国立科学技術技術会議 (CONACYT)、およびモンテレーテクノロジコのニュートリオミクスおよび新興技術およびバイオプロセス研究委員長に感謝します。 図は BioRender.com で作成されました。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。
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