珪肺における曝露と早期診断のバイオモニタリング: 現在の文献の包括的なレビュー
Oct 23, 2023
抽象的な: 珪肺は、結晶質シリカへの職業的曝露に起因する肺線維症の特定の形態です。 結晶シリカへの職業上の曝露は、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、がん、肺感染症、特に肺結核のリスクも高めます。 現在、珪肺症は、以前に曝露された労働者において、病変が目に見えて不可逆的である場合に、標準的な胸部 X 線検査によって診断されています。 したがって、X線不透過性が発生する前の、より早い段階で珪肺を検出できる特異的かつ非侵襲性のマーカーを見つける必要がある。 このナラティブレビューでは、炎症促進性および抗炎症性サイトカイン (TNF (腫瘍壊死因子)、IL-1 (インターロイキン{ {7}})、IL-6、IL-10)、CC16 (クララ細胞 16、上皮細胞破壊の間接マーカー)、KL-6 (クレブス フォン デン ルンゲン 6、肺胞上皮損傷の間接マーカー）、ネオプテリン（細胞性免疫の指標）、MUC5B 遺伝子（ムチン 5B、粘液中のゲル形成ムチン）。 研究によると、前述のマーカーはすべて、珪肺症の早期診断または進行の評価に高い可能性があり、放射線医学に代わる有望な選択肢となることが示されています。 提示されたバイオマーカーの精度をより良く評価するには、大規模な被験者グループに対する職歴、病理組織検査、画像所見、肺機能検査と相関させてこれらのバイオマーカーを評価する多中心研究が必要であると考えます。
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キーワード: 珪肺症。 バイオマーカー; 早期診断; 監視; 職歴
1. はじめに
Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%)、暴露時間は少なくとも 5 年でなければなりません [1]。 珪肺症の発症は慢性的で進行性の過程です。 したがって、一度発生すると元に戻すことはできません。 気道の既存の病状（肺結核、慢性鼻炎、気管支炎など）、遺伝子多型、アルコール摂取、喫煙、身体活動など、発生リスクを高める個人の特徴や行動がいくつかあります[1 ,4]。
2. 職業上の暴露
結晶性シリカは珪肺症の発症に関与する病原体です。 これは地球の地殻で見つかる鉱物であり [5]、結晶質 (石英) と非晶質 (珪藻) という 2 つの特徴的な形態で存在します [1]。 結晶質と非晶質の両方が高温（800–1000 °C）でトリディマイトに変化し、さらに高温（1100–1400 °C）にさらされるとクリストバライトに変化します。 。 これら 3 つの形態 (石英、トリディマイト、クリストバライト) は珪肺の主な病原体であり、線維形成の可能性は前述の順序で増加します。 ルーマニアでは、石英の暴露限界値は 1 mg/m3 ですが、トリディマイトとクリストバライトの暴露限界値は 0.5 mg/m3 です [1,2,4]。 国立労働安全衛生研究所 (NIOSH) は、あらゆる異形形状の暴露限度を 0.5 mg/m3 未満にすることを推奨しています [6]。 ルーマニアの国立公衆衛生研究所によると、珪肺症は2019年の新規症例数の大幅な減少を記録し、2018年の149名と比較して87名となり、全体の罹患率構造で第2位にランクされた。 その後、2021 年には全体の症例数のわずかな増加が観察され、2020 年の 30 件と比較して 55 件となりました。1998 年から 2021 年の間、新規シリカ症例の平均値は年間 294.3 件でした [7]。 疫学研究では、結晶シリカへの曝露が珪肺、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺がんによる死亡率と罹患率の増加[8]と関連していることが示されています[9]。 2019年、世界中で65万5,700年の障害調整生存年が珪肺に起因すると考えられている[10]。 2017年には世界中で23,695件の珪肺症が報告されました。 1990年から2017年の間に、一部の地理的地域（主にヨーロッパ）では珪肺症例数の減少が報告されましたが、北アフリカ、南アフリカ、中国、サハラ以南アフリカなどの特定の地域では増加傾向が報告されています[11]。 NIOSH は、以下の活動をリスクのある職業として特定しています: (1) ガラス、陶器、セラミック、レンガ、コンクリート、人造石の製造、(2) 研磨剤の吹き付け、(3) 鋳造作業、(4) 水圧破砕、(5) 石材の切断(6) 削岩、(7) 採石作業、(8) トンネル掘削、(9) 建設、(10) 鉱山、(11) 石油とガスの採掘、および (12) 歯科[6]。 社会と技術プロセスの進化を考慮すると、医師は、特定の国（鉱山、鋳物工場など）で一部が消滅したとしても、以前の産業で以前に感染していた人々と、新たに配置された人々の両方で珪肺症を診断する際に特に注意を払う必要があります。新興の職業 (例: ジーンズのサンドブラスト、人造石のベンチトップ) [9,12]。
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3. 材料と方法
この記事は、結晶シリカに職業的に暴露された患者に使用されるいくつかの診断、モニタリング、予測バイオマーカーを評価し、提示することを目的としたナラティブレビューです。 このレビューでは、Pubmed、Scopus、ScienceDirect、Google Scholar などのさまざまなデータベースから既存の文献を選択しました。 図 1 (n=138 274 件の論文) に示すような徹底的な分析の後、珪肺症の早期診断と進行を評価するためのマーカーを研究することを目的として、表 1 に示す 33 件の研究を選択しました。 サイトカイン (TNF- (腫瘍壊死因子-)、IL-1 (インターロイキン-1)、IL-10、IL-6)、CC16 (クララ細胞 16)、KL -6 (Krebs von den Lungen 6)、MUC5B (ムチン 5B) 遺伝子、およびネオプテリンが、さらなる検索のための関心点として選択されました。 我々は、前述のマーカーの名前の後に、「珪肺」、「炎症」、「抗炎症」、「免疫調節不全」、「生理病理」、「進化」、「早期診断」、「遺伝子多型」、およびさまざまな順列での「治療」。 各項目について、上記の検索エンジンや国内文献を用いて生物学的メカニズムをまとめました。 次に我々は、珪肺症の早期診断と進行における潜在的な価値についていくつかのバイオマーカーを評価した臨床研究と実験研究の選択を提示しました。 より最近の研究が優先されましたが、時間範囲は制限しませんでした。
図 1. 文献検索のフローチャート。 文献検索のフローチャート。
表 1. ナラティブレビューに含まれる 33 件の論文の抽出表 (TNF - 腫瘍壊死因子、OR - オッズ比、CI - 信頼区間、IL - インターロイキン、CC16 - クララ細胞 16、BALF - 気管支肺胞洗浄液、FEV1 —1秒あたりの努力呼気量、VC—肺活量、ELISA—酵素免疫吸着法、KL-6—クレブス・フォン・デン・ルンゲン6、SP-D—血清界面活性剤プロテインD、MMP—マトリックスメタロプロテイナーゼ、MUC5B—ムチン5B、CWP - 石炭労働者のじん肺、NF-κB - 核因子カッパ B、iNOS - 誘導性一酸化窒素シンターゼ、IHC - 免疫組織化学、TEM - 透過型電子顕微鏡）。
表 1. 続き
表 1. 続き
4. 健康への影響
珪肺は最も一般的な塵肺であり、放射線学的所見に基づいて次の 2 つのカテゴリーに分類されます。<10 mm diameter opacities) and complicated (>直径 10 mm の不透明度）。 珪肺の病因は、マクロファージの破壊、線維症を引き起こす炎症、および免疫学的メカニズムの 3 つの理論に基づいています [4]。
マクロファージの破壊は、炎症、線維症、免疫学的プロセスの開始の基礎となります。 結晶質シリカ粒子はマクロファージによって貪食され、時系列順に次のような一連の現象が起こります: (1) リソソームの作用によるファゴソーム壁の破壊、(2) マクロファージの細胞質への内容物の放出、(3) ) マクロファージの崩壊、(4) 粒子と酵素の細胞外液への放出、(5) プロセスの再開。 マクロファージは、呼吸に適したサイズのシリカによって活性化されると、炎症プロセス、コラーゲン過剰合成、および免疫学的プロセスを開始します (図 2) [1、4]。
図 2. 珪肺の発症における提示されたバイオマーカーの役割
病気の組織病理学的発症には放射線学的徴候がないことを考えると（病理組織学的発症と放射線学的に可視的な病変との間には遅れがある）[1,3]、早期診断に有用な潜在的なバイオマーカーが示唆されている。 これまでの専門文献で強調されている、最も関連性の高い前述のバイオマーカーを要約しました。
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5. バイオマーカー
5.1. TNF
異物に対する最初の防御線である肺胞マクロファージは、吸入されたシリカを摂取し、細胞死と細胞外シリカ放出を引き起こします。 その後、シリカは他のマクロファージによって捕捉され、炎症プロセスを維持する反復サイクルが引き起こされます。 マクロファージは、細胞毒性酸化剤、アラキドン酸代謝物、TNF-β、IL-1 などの炎症性サイトカインなど、多くのメディエーターを放出します。 これらのメディエーターは炎症細胞の流入を開始し、肺胞壁への浸潤を誘導し、タンパク質分解酵素と有毒な酸素誘導体を放出し、細胞損傷と細胞外マトリックスの破壊を引き起こします[45]。 TNF は主に活性化マクロファージによって産生される糖タンパク質ですが、マスト細胞、リンパ球、線維芽細胞、顆粒球、NK (ナチュラルキラー) 細胞などの他の細胞によっても産生されます [46]。 TNF の効果には、好中球、マクロファージ、B および T リンパ球の活性化、免疫グロブリン合成の刺激などが含まれます。 また、壊死またはアポトーシスによる腫瘍細胞死を誘導し、他のサイトカイン:IL-1、IL-6、および IFN (インターフェロン) の合成を刺激します。 TNF は細胞外マトリックスの合成と沈着、およびコラーゲン合成を刺激し、線維症の発症を促進します [13]。 したがって、TNF-はマクロファージを活性化し、炎症性タンパク質（サイトカイン）の産生を刺激し、Tリンパ球を刺激することにより、炎症プロセスの維持に重要な役割を果たします[4]。 TNF-は、炎症細胞の流入や他のサイトカインの放出の誘発など、珪肺症においていくつかの重要な役割を果たしています[13]。 研究では、珪肺に関連する臨床症状の発症前にTNF-レベルが上昇することが示されており、TNF-は早期診断のための貴重な選択肢となっている[14,47]。 3人の0対照（健康な個人）、28人のシリカ曝露個人（臨床疾患のない）、および3人の0シリカ被験者を含むある研究から提供されたデータは、曝露された労働者ではTNF-血漿レベルが上昇していることを示した(p < 0.05)、珪肺患者では健常者グループよりも有意に高く (p < 0.01)、これは TNF- が珪肺の発症に寄与していることを証明している [13]。 シリカ誘発性線維症の発症に抵抗性である TNF 欠損マウスの証拠は、TNF-α が肺線維症の発症に重要な役割を果たしているという考えを裏付けています [16]。 ヒトの単球およびマクロファージの培養物におけるIL-1およびTNF-の局所放出は、疾患の病因と一致していることが示されている[39]。 NF コラーゲン (非線維性)、F コラーゲン (線維性)、および P4H (プロリル 4- ヒドロキシラーゼ) 遺伝子応答 (線維形成遺伝子発現レベル) を変化させる特異的な TNF 阻害剤を使用すると、石英では処理された外植片培養物では、対照と比較して、TNF およびシリカ誘導性スポンジコラーゲン産生の過剰発現が見られました [36]。 抗TNF薬は、NF-κB（核因子カッパB）、シグナル伝達、酸化ストレス、およびTNF-αを低下させることによってシリカ誘発性肺炎症を軽減する可能性があり、抗TNF薬がシリカ誘発性肺損傷の治療に使用できる可能性があることが示唆されている[37]。 過去の研究では、炎症および感染しやすい状態における TNF のプロモーター多型が特定されています [4]。 現在、感染症に対する TNF 多型関連の感受性と珪肺との間の関連性は文書化されていない [23,48] が、珪肺患者の肺結核に対する感受性を考慮すると、直接的な関連が可能かどうかは不明のままである [4]。 メタ分析では、TNF -308 (11 件の研究) および -238 (8 件の研究) 多型が珪肺に対する感受性と関連していると推定されています [17]。 私たちの発見は、他の TNF 多型も珪肺症に関連していることを示しています。 コルベットら。 らは、TNF 多型 -238 および -376 と重度の珪肺症との強い関連性を特定しました [18]。 セメント工場で働く被験者を対象に実施された研究では、TNF -308 遺伝子座に遺伝的変異がある人は珪肺症を発症しやすいことがわかりました。 これらの所見は、TNF -308 遺伝子変異被験者によって産生される TNF- の量が多いことによって裏付けられました (p=0.004) [19]。 全体として、これらの研究は、シリカに曝露された労働者の疾患の臨床徴候がない場合の TNF レベルの上昇が、初期珪肺症を診断するための潜在的なバイオマーカーである可能性があることを示しました。 これらの結果の解釈においては、さらなる評価が必要な問題がまだ 2 つあります。 第一に、TNF は珪肺に対する感受性と、複雑な形態（進行性の大量線維症）の発症のしやすさを決定することが示されているため、珪肺のバイオマーカーとして TNF に言及するすべての研究では、TNF 多型の遺伝子型解析を考慮する必要があります。 第二に、TNF/TNF- の更新された分類を使用する必要があります。 TNF は元々、単球由来の腫瘍壊死因子である TNF- とリンパ球由来の腫瘍壊死因子である TNF-- という 2 つの分子に起因すると考えられていました [46]。 その後、第 7 回国際 TNF 会議 (1998 年 5 月 17 ～ 21 日、マサチューセッツ州ハイアニス) で、「TNF-」という名前が「リンホトキシン-」に変更されました。 これに伴い、「TNF-」は元の用語「TNF」と同じ意味を持つ不要な用語となり、正式なサイトカイン名として再確立されました[49]。 20 年以上前に名前が変更されたにもかかわらず、TNF は現在の多くの科学研究で TNF- として使用され続けており、著者がどの分子を指しているのかについてある種の誤解を招いています。 ある実験研究では、抗 TNF 治療がシリカ関連炎症の軽減に有望な可能性を示しました。 しかし、臨床研究は不足しており、現時点では珪肺の有効性について結論を下すことはできません。
5.2. イリノイ州-1
呼吸に適したサイズの結晶性シリカによって活性化されたマクロファージはメディエーターを生成し、炎症プロセスを開始します。 IL-1は、TNF-やIL-6などの他の炎症促進性サイトカインと相乗効果を生み出します。 活性化されたマクロファージ（IL-1、IL-6、IL-12、IL-18）によって分泌されるサイトカインは、次に T リンパ球を引きつけて活性化し、B リンパ球の刺激を引き起こします。後者（IL-11およびIL{{10}}経由）および免疫学的応答の開始。 肺組織内のシリカ粒子の残留は、これらすべての細胞の慢性的な活性化を誘発し、進行中の炎症プロセスを確実にします[4]。 実験動物研究と臨床試験は、TNF-とIL-1が珪肺における線維性メディエーターの調節に重要であることを示しています。 IL-1とTNF-産生の個人差は、珪肺症とその複雑な形態への進行が、これらのタンパク質を産生する宿主の遺伝的素因に関連しているという考えを支持している。なぜなら、炎症性疾患では、いくつかの対立遺伝子変異体が過剰発現する。 たとえば、IL-1 遺伝子多型 (IL-1RA +2018) は、曝露された個人の珪肺の感受性と重症度に独立して相関する影響を示し、したがって珪肺の発生は、曝露の強度、持続時間、時間だけでなく、サイトカイン多型にも影響を及ぼします[24,39]。 これらの結果は、中等度および重度の珪肺患者においてIL-1RA+2018が有意に増加していたというYucesoy Bらの発見と一致しており、この変異体が主に疾患感受性に影響を与えることを示唆している[39]。 。 トルコの陶磁器工場で結晶質シリカに曝露された99人の被験者のグループに対して行われた研究では、対照群の81人の被験者と比較して、血清中のIL-1を含む研究対象のインターロイキンのレベルが有意に増加していることが示された。 さらに、高齢の被験者は若い被験者と比較して血清 IL-1 値がより上昇していました [20]。 血中のIL-1レベルと結晶シリカへの曝露の関係を評価した研究では、健康な被験者と比較してシリカグループの混濁の多さとの間に有意な相関があることが示されました（p < 0.05）[21,38]。 IL-1 と IL-1 の相同性は 27% ですが、[50] それらは同じ受容体、IL-1R1 (IL-1 1 型受容体) に結合します。そして同じ生物学的機能を誘導します[50,51]。 したがって、珪肺症では、IL-1 はコラーゲンの沈着と PDGF (血小板由来成長因子) 活性の調節に関与しています [40]。 さらに、げっ歯類の肺組織から採取した細胞の培養物について行われた研究では、結晶シリカに曝露した後、IL-1 が肺胞マクロファージによって急速に放出され、IL-1 の産生が刺激され、肺の炎症が促進されることが示されました。 [41]。 TNFと並んで、IL-1の遺伝子多型、特にIL-1RA +2018が珪肺症の感受性と重症度に関連している可能性があることが結果から示された。 シリカ患者におけるIL-1のレベルと放射線不透明度の相関関係は1件の研究のみで報告されており、他のコホートでも確認する必要がある。 したがって、最終的に病気のモニタリングにIL-1を導入し、曝露された個人のスクリーニングプロトコルにIL-1を導入し、特定のILを決定するには、より大規模な被験者グループに関するさらなる研究が必要である。-1多型は珪肺症の発症に関連しています。
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5.3. イリノイ州-10
抗炎症性サイトカインは、炎症誘発性サイトカイン応答を調整する免疫調節分子のグループです。 免疫応答を制御するために、サイトカインは、特定の特定のサイトカイン阻害剤および可溶性サイトカイン受容体とともに作用します。 最も重要な抗炎症性サイトカインの 1 つは IL-10 です。 IL-10は、さまざまな免疫細胞の分化と増殖の重要なコントローラーであり、炎症反応を緩和し、さらには抑制します[52]。 珪肺症では、IL-10が上昇しますが、二重の効果があります。一方、IL-10は、IL-1、IL{{9の生成を抑制することで炎症反応の振幅を制限します。 }}、単球とマクロファージの TNF- [53]。 一方、IL-10 は線維化プロセスを誘導することによりじん肺病変の拡大に寄与します。 Kurniawidjaja LM は、炎症プロセスが抗炎症作用を持つ IL-10 の産生を刺激するという仮説から始まりました。 TNF-対 IL-10 の比率が評価され、結果は 1 未満の比率が珪肺症の発症に対して保護効果があることを示しました。 最も可能性の高い説明は、IL-10 の抗炎症作用が TNF-α の炎症作用を上回るというものでした。 TNF- /IL-10 比がユニタリ以上である場合、IL-10 は TNF- の炎症促進効果を抑制できません。このことは、珪肺の危険因子はこの比から導き出されるべきであり、そうではないことを示唆しています。 TNF- と IL-10 の独立した値から。 TNF- /IL-10 比値間の有意差は、TNF- 遺伝的変異とは無関係でした [49]。
5.4. イリノイ州-6
IL{{0}} は多機能サイトカインであり、炎症と免疫において重要な役割を果たします。 肺疾患では、気管支肺胞洗浄液、肺組織、血液中に IL-6 レベルの上昇が見られます。 IL-6 は、炎症細胞上の接着分子の細胞発現を誘導することによって炎症細胞の肺浸潤を促進し、Th2 サイトカインの発現を調節することによって線維症の制御に役割を果たします [54]。 IL-6はIL-1とTNF-の生成を制御し、急性期反応の主要なメディエーターとして知られており、抗炎症作用もあります。 TGF- (トランスフォーミング成長因子-) の存在下では、IL-6 は制御性 T 細胞の発生を阻害し、IL-17 を生成する Th17 の分化を促進します [16]。 ブラズNFTら。 およびBlanco-Pérez JJら。 さまざまなサイトカインを調査しました。 両方の研究の主要な発見の 1 つは、珪肺患者および結晶質シリカに曝露された人々では、曝露されていない健康な個人よりも高い血清 IL-6 レベルが見出されたことでした [15,16]。 最近の臨床研究では、珪肺患者のグループを 2 つのカテゴリーに分けて、珪肺の潜在的な治療法 (アセチルシステイン + テトランドリン) とその血清 IL-6 および TNF- レベルに対する効果を評価しました。 観察群の患者の治療にはテトランドリンとN-アセチルシステインが日常的に使用され、対照群は標準的な対症療法を受けた。 治療前、2 つのグループの血中 IL-6 と TNF- レベルの間に顕著な差は観察されませんでした (p > 0.05)。 治療後、前述のサイトカインのレベルは両方のグループで減少しましたが、観察グループの減少はかなり低かった(p < 0.05)。 テトランドリンとアセチルシステインは、一緒に珪肺の臨床治療効果を高め、炎症の重症度を軽減するのによく貢献すると考えられます。 臨床治療効果は、FVC（努力肺活量）、FEV1（1秒間の努力呼気量）、およびRR（呼吸数）を測定することによって評価されました。 FVC、FEV1、およびRRは治療後に改善を示しましたが、胸部X線またはCT検査との相関は認められませんでした。 これらの結果に基づいて、著者らは末梢血IL-6およびTNF-レベルが珪肺の管理にとって重要であり、それらの検出によりフォローアップ処置としてX線の数を減らすことができると結論付けた[22]。 TNF-およびIL-1とともに、IL-6はリポ多糖によって産生される炎症誘発性サイトカインであると長い間考えられてきました。 IL-6 は、全身性の炎症誘発性サイトカイン活性の兆候としてよく使用されます。 IL-6 は、他の多くのサイトカインと同様、炎症促進性および抗炎症性の特性を有しており、急性期タンパク質応答は IL-6 によって強く誘導されます。 IL-6 は、IL-10 や TGF-などの抗炎症性サイトカインの産生に対する影響を軽減し、炎症誘発性サイトカインの分泌を減少させます。 IL-1Ra（IL-1受容体拮抗薬）産生と可溶性TNF受容体放出の増強に加えて、IL-6は糖質コルチコイド合成を増加させます。 IL-6はまた、GM-CSF（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、IFN-α、MIP-2（マクロファージ炎症性タンパク質-2）などの炎症誘発性サイトカインの合成も防ぎます。 [55]。 IL-6 は、混濁が放射線学的に確認できない初期段階を含む珪肺症の診断において有望な結果を示しました。 ただし、IL-6 は、他の多くの炎症反応 (感染、他の粒子への曝露など) における反応として分泌されるサイトカインであり、このバイオマーカーの重要性を個別に判断する際には、これらの状況を除外する必要があります。 すでに診断されている珪肺患者では、IL{67}} の動態により胸部 X 線撮影の回数が減少し、病気の管理のモニタリングに使用できる可能性があります。
5.5. CC16
クララ細胞タンパク質 (CC16) はクララ細胞によって分泌されるタンパク質であり、その名前は分子量 16 kD に由来しています。 それは主に遠位気道、より具体的には終末細気管支に見られます[25、42、56]。 このタンパク質は、抗炎症、抗酸化、抗線維化、免疫抑制の役割を果たします [25,57]。 気道の炎症はクララ細胞の数の減少につながる可能性があり、減少の程度は経時的な上皮細胞の損傷を反映している可能性があります[58]。 いくつかの研究では、肺上皮破壊の末梢バイオマーカーとして CC16 が示唆されています [25-28]。 クララ細胞の損傷のレベルが異なると、機能、特に抗炎症能力の低下につながる可能性があります。 潜在的な理由は、シリカ粉塵が肺に炎症性損傷を引き起こす能力である可能性があります。 この炎症は長期間の曝露により徐々に増加し、細胞損傷によりクララ細胞の分泌が減少します。 活性化された食細胞やフリーラジカルによって放出される毒素もこの破壊に寄与します[26]。 ある研究では、小さな混濁を伴う珪肺グループの BALF (気管支肺胞洗浄液) 中の CC16 レベルの低下が示されました (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL)、ELISA の結果と比較して、この方法による結果は 100% の感度と 95% の特異性を示しました [29]。 これらの発見は、CC16検出への新しいアプローチを提案するもので、はるかに手頃な価格で再現可能な方法であり、地理的にあまり進んでいない地域であっても、すべてのシリカ関連の職業的曝露のスクリーニング方法として簡単に実施できます。 すべての所見は、シリカ患者の血清および BALF CC16 レベルが非曝露群よりも有意に低いことを示しました。 さらに、血清CC16レベルは珪肺の段階に従って減少し、FEV1/VC比と相関していることが報告されています。 半定量側方流動アッセイによる CC16 検出は、シリカに曝露された個人における ELISA と比較して感度と特異性をより良く評価するために、より大きな被験者グループに適用されるべきです。
5.6. クアラルンプール-6
MUC-1 (ムチン 1) としても知られる KL-6 は、高分子量のムチン様糖タンパク質で、2 型肺細胞 (主に細胞質および膜) で発現することが示されています。 [59,60]、クララ細胞と気管支腺[61]。 現在、血清中の KL-6 レベルの増加は、活動性の肺胞上皮損傷の存在を反映していることが知られています [62]。 KL-6 は線維芽細胞の遊走と増殖を促進し、プログラムされた細胞死 (アポトーシス) を阻害します。 したがって、KL-6 は肺線維症を引き起こす可能性があります [63]。 じん肺などの粉塵や繊維への職業的曝露に関連する肺線維症における2型肺細胞の増殖によって放出されるKL-6は、KL-6の血清濃度の増加につながります。 したがって、間質性肺炎患者の線維化過程を刺激し、抗KL-6抗体治療が必要になる可能性が高まる可能性がある[64]。 マウスを使った研究では、結晶シリカに45日間曝露した後、肺線維症が観察可能になり、血清中のKL-6レベルが線維性病変の重症度と正の相関があることが示された[43]。 ヒト被験者に関するデータは、じん肺の血清 KL-6 濃度が健康な対照または曝露された個人よりも高いことを示しました [30]。 したがって、シリカに具体的に言及した結果はほとんどありません。 KL-6 は、一般的に職業性線維症および肺線維症の潜在的なバイオマーカーです。 珪肺症の診断における役割はまだ定義されていません。
5.7. MUC5B遺伝子
MUC5B 遺伝子は、ヒトおよびマウスの粘液における主要なゲル形成ムチンである MUC5B タンパク質をコードします。 したがって、MUC5B は肺、唾液、頸管粘液の潤滑と粘弾性に寄与しています [65]。 研究により、遠位気道におけるMUC5Bの過剰発現は、効率的な粘液線毛輸送をサポートするために必要なバランスを乱し、それによって粘液機能に影響を与えることが示されました。 肺線維症の発症における MUC5B の関与については、2 つの仮説が提案されています。 まず、呼吸可能な粉塵や微粒子への曝露、その後のそれらの肺内への滞留は、粘液線毛機能不全を引き起こす可能性があります。 第二に、保持された物質によって誘発される炎症は、線維性微小病変を介したコラーゲンの沈着の始まりを表す可能性があります。 MUC5Bの過剰発現に関連した肺線維症の発生に関する別の理論は、肺クリアランスの減少と粘液粘度の増加によって支持されています[66]。 マウスを使った研究では、シリカ粒子がMUC5Bの発現の変化だけでなく、繊毛の機能不全や過剰な粘液分泌を引き起こす可能性があることが示されました。 これらの発見が珪肺症に直接関連しているかどうかをよりよく理解するには、さらなる研究が必要であり、MUC5B 多型およびシリカ関連線維症の感受性におけるそれらの影響に関するデータも含める必要がある[44]。 中国人を対象に実施された研究では、MUC5B rs2672794 遺伝子多型が炭鉱労働者のじん肺と直接関連していることが示されており、したがって、MUC5B rs2672794 CC 遺伝子型はじん肺発症のリスクを高める可能性がある[31]。 MUC5B は、その役割について広く研究されている遺伝子であるため、肺線維症については、将来の研究では、シリカ曝露によるヒトにおける遺伝子発現の変化を考慮する必要がある。
5.8. ネオプテリン
プテリジンクラスに属するピラジノピリミジン分子であるネオプテリンは、血漿または血清に可溶であり、細胞性免疫の重要かつ初期の指標です。 IFN によって刺激された樹状細胞、マクロファージ、および単球はネオプテリンを生成します。 ネオプテリンは、免疫刺激、持続感染、細胞性免疫、酸化ストレスの有用な予後バイオマーカーである [67]。 IFN-αによって誘導されるネオプテリン分泌は細胞毒性オキシダントの生成に関連しているため、ネオプテリンは細胞免疫だけでなく酸化ストレスをモニタリングするための候補となっている[32]。 血清ネオプテリンレベルは、シリカ暴露に関連した影響やその他の職業障害の指標として使用できる可能性があります。 珪肺患者の血清中のネオプテリンレベルの上昇は、疾患の発症における細胞性免疫および進行中のマクロファージ活性化にネオプテリンが関与している可能性を高めている[34]。 ネオプテリンは、結晶シリカの最も初期の健康への影響を特定するための潜在的なバイオマーカーと考えることができます [32]。 しかし、臨床現場で実施するには、ネオプテリン以外の酸化ストレスパラメータを調査するさらなる研究が必要である[32]。 結晶質シリカに曝露された労働者を対象とした研究では、健康な個人と比較して曝露された被験者では有意に高いレベルが検出されました (p < 0.05)。 この結果はまた、曝露された被験者におけるネオプテリン値の増加は、主に呼吸可能画分の結晶質シリカの存在によって影響を受け、個人の特性や曝露時間には影響を受けないことも示した[35]。 それにもかかわらず、この研究の分析は、被験者の結晶質シリカへの平均曝露量を考慮せず、方法の不完全な説明から始まっています。 この研究では、曝露、特に長期曝露に関する限られた情報が提供されています。 データは、特定の時点で測定された呼吸可能部分のみに依存しますが、場合によっては被験者の曝露が20年を超えた場合もあります。 別の研究では、曝露された被験者と健康な個人の間で、血清および尿中のネオプテリンレベルに有意な統計的差異が得られました。 シリカに曝露された労働者では、尿および血清中のネオプテリン レベルが著しく上昇しています。 血液、尿、その他の体液中のネオプテリンレベルの増加は、細胞免疫活性化のレベルを示し、酸化ストレスの量を推定する可能性があります[33]。 全体的な研究は、ネオプテリンが珪肺の早期検出のためのバイオマーカーとして大きな可能性を持っていることを示しましたが、より正確にするには、酸化ストレスパラメーターも測定する必要があります。
カンクサ-免疫システムを改善する
6. 結論
珪肺は依然として世界中で主要な労働衛生問題の 1 つです。 珪肺症の診断が後期の不可逆的な放射線学的変化に基づいてのみ確立されている現在の状況を考慮すると、シリカに曝露された患者のスクリーニングプロトコルにおける特定のバイオマーカーの欠如がますます必要になっている。
提示された結果を臨床実践および早期珪肺の診断プロトコルに統合するには、珪肺患者のサイトカインプロファイルと機能多型を調査するさらなる研究が必要です。 これらの結果は、職業歴（曝露時間、保持時間、持続時間、曝露強度）、病理組織検査、画像所見、肺機能検査結果と相関する必要がある。 さらに、これらの結果は臨床の状況で解釈されるべきであり、工業性気管支炎や悪化の可能性などのシリカ関連の呼吸器疾患を除外する必要があります。 すべての所見は珪肺症の早期診断に多大な可能性を示しているが、イムノクロマトグラフィーによるCC16検出が最も有望であると思われ、将来の臨床現場への導入に向けてこの方法の感度と特異性をより広範囲で実証するために、より大規模な被験者グループに適用されるべきである。およびスクリーニングプロトコル。
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