自然免疫活性の研究と調節のためのユニークなコロニアル脊索動物モデルとしての Botryllus Schlosseri
Apr 18, 2023
概要：
免疫学的非反応性を維持するメカニズムを理解することは、移植や妊娠寛容などの同系および同種環境で組織を維持するために不可欠です。 ほとんどの移植拒絶反応は適応免疫応答によって発生しますが、適応免疫の活性化には自然免疫の炎症誘発反応が必要です。 脊椎動物に最も近い無脊椎動物グループである植民地被嚢動物であるボトリルス・シュロッセリには、T細胞およびB細胞に基づく適応免疫がありません。 これは、自然免疫機構を研究するための貴重なモデル系となる独特の特徴を備えています。(i) 融合または拒絶反応を引き起こす自然な同種移植現象。 (ii) 毎週の動物全体の再生と非炎症性吸収。 (iii) ヒトの慢性拒絶反応に匹敵する同種異系吸収。
B. schlosseri における最近の研究により、同種異系組織に対する自然免疫の寛容喪失の根底にある分子および細胞の枠組みが認識されるようになりました。 さらに、B. schlosseri は造血幹細胞 (HSC) 移植を研究するためのモデルとして開発され、ヒトと B. schlosseri の HSC ニッチの類似性についてさらなる洞察が得られます。 この総説では、B. schlosseri における自然免疫寛容の成功を導く分子経路と細胞経路を研究することで、ヒトにおけるこれらの免疫プロセスの潜在的な調節とその可能性に関する新たな洞察が得られる理由について議論します。
免疫は非反応メカニズムと密接に関連しています。 無反応メカニズムは、人体の内部および外部環境の安定性を維持するための重要な手段であり、体の正常な生命法則を確保するための重要な要素でもあります。 非反応メカニズムが存在しなければ、免疫機能は大幅に低下します。
例えば、体表面の角質層や粘膜は、人体の自然免疫の一部であり、外部の病原微生物から防御するために非常に重要です。 このようなメカニズムがなければ、人間の免疫システムがどれほど強力であっても、効果的な病気の抵抗力を達成することは困難になります。 日常生活における免疫力の向上にも気を配りたいものです。 私たちの研究では、Cistancheが免疫力を向上させることができることがわかりました。 カンサスには、多糖類、2 つのキノコ、黄李など、さまざまな生物学的に活性な成分が含まれています。これらの成分は、免疫系のさまざまな細胞を刺激し、免疫活性を高めることができます。
キーワード:
免疫寛容; 同種認識。 幹細胞移植。 ボトリルス・シュロッセリ。 被嚢類。 先天性免疫; 免疫拒絶; 免疫調節。
1. はじめに
動物が同種異系組織を再生して認識できるようにする免疫学的機構の研究は、移植の分野において重要な特性です。 脊椎動物では、T 細胞は非自己認識のための適応免疫系の主要なエフェクター細胞です。 興味深いことに、生来の細胞は、同種異系移植の結果生じる損傷またはストレスを受けた細胞によって放出される炎症シグナルによって活性化されます。 この自然免疫は、T 細胞の活性化とそれに伴う拒絶反応に必要です [1、2]。
たとえば、HSC 移植後、ナチュラルキラー (NK) 細胞の過剰活性化により、NK 細胞を介した炎症誘発性シグナルの生成が起こり、T 細胞媒介の移植片対宿主病 (GVHD) 反応を誘導および維持します [3,4]。 ]。 自然免疫は、妊娠中の胚組織の耐性にも重要な役割を果たします。 この場合、先天的反応は不育症、早産、子癇前症などの妊娠障害と大きく関連しています[5-11]。
自然免疫系の寛容または拒絶を導く細胞機構および分子機構を研究するために、コロニー脊索動物である Botryllus schlosseri の新興モデルを研究するというアイデアを検討します。 B. schlosseri は数十年にわたって研究されており、自然な移植や拒絶から同期プログラム細胞の除去や全身の再生まで、自然免疫応答に基づく非常に興味深い自然現象を持っています。 この生物は被嚢動物です。 それは脊椎動物に最も近い姉妹グループの一部であり、リンパ球に基づく適応免疫を欠いています[12-14]。 これにより、T 細胞および B 細胞媒介免疫が欠如したシステムにおける寛容拒絶と再生を導く細胞機構および分子機構の研究が可能になります。
ここ 10 年間で、ゲノム プロジェクト [15] やさまざまな免疫学的現象の遺伝子セットから免疫細胞の分離や HSC 移植 [16、17] に至るまで、新しいツールと進歩が B. schlosseri のモデルに追加されました。 B. schlosseri のゲノム (約 600 Mbp) は 2013 年に完全に配列決定され、注釈が付けられ [15]、多くのタンパク質をコードする遺伝子がヒト遺伝子の少なくとも 75 パーセントと有意な相同性を共有していることが判明しました [15]。 このレビューでは、B. schlosseri におけるさまざまな自然免疫に基づく現象と、それらが哺乳類のプロセスにどのように関連するかを説明します。 さらに、このユニークなモデル生物を使用して、インビボおよびインビトロでの免疫学的現象の細胞および分子レベルを研究するために利用可能なツールと遺伝子セットをレビューします。
ボトリルス・シュロッセリ
B. schlosseri は、脊索動物門に属する外来性の海洋植民地被嚢動物であり、現在世界中で見られます [18,19]。 被嚢動物は、体を覆うゼラチン状の「被膜」構造にちなんで命名され、脊椎動物の進化における基本的な手がかりとしてチャールズ ダーウィンによって提案されました [20]。 実際、分子系統学の研究では、それらが脊椎動物に最も近い現存する無脊椎動物の近縁種であることが判明した[21,22]。
B. schlosseri は有性生殖または無性生殖のいずれかで生殖できます [23,24]。 受精後、6 日間にわたる一連の古典的な胚発生段階により、性的経路でオタマジャクシの幼虫が妊娠します [23]。 この幼虫期は、尾、脊索、神経管、横紋筋組織などの特徴を特徴とするため、脊椎動物との密接な関係を反映する主要な手がかりです (図 1A) [15,22,23,25]。 泳いでいる幼虫は孵化後数時間以内に基質に定着し、無脊椎動物のような体形がにじみ出た固着体に変態します（図1B）。これにより周期的な発芽プロセスが開始され、その結果、遺伝的に同一のズイドとゾイドのコロニーが形成されます。芽 [23,26]。
出芽サイクルは 7 日かかり、二次芽が一次芽に変わることから始まり、サイクルの終わりには前世代のズーイドと置き換わります。その細胞はプログラムされた細胞死によって死滅し、プログラムされた細胞除去によって除去されます (図 1C) [ 17、23、27–29]。 この周期的な出芽プロセスは幹細胞によって媒介され、幹細胞は生物を生涯を通じて維持し、無性生殖サイクルにおける器官形成と有性生殖経路における配偶子形成を担っています[17、30-35]。
B. schlosseri は、さまざまなレベルの自然に発生する免疫応答を持っています。 ボトリルス組織適合性因子 (BHF) 遺伝子の少なくとも 1 つの対立遺伝子を共有する、遺伝的に互換性のある 2 つのコロニーが接触すると、融合して循環を共有し、キメラを形成します (図 1D、上) [36-38]。
しかし、BHF 遺伝子の対立遺伝子を共有しない不適合コロニーは拒絶反応を起こし、壊死組織のあるコロニー間に拒絶点が生じます (図 1D、下) [31、33、34、36-38]。 興味深いことに、半適合レベルで融合した動物では、場合によっては、ヒトの慢性拒絶反応に匹敵する同種異系吸収の炎症過程によって一方のキメラパートナーが排除される（図1E）[16、39]。
2 つの互換性のあるコロニーが循環を融合するときに起こるもう 1 つの魅力的な現象は、幹細胞競合です。これにより、一方のコロニーの幹細胞が他方のコロニーの生殖器官に浸潤し、配偶子形成を追い越し、その遺伝子型の子孫を生み出します。 したがって、幹細胞は自然選択の生物学的単位を表します。 幹細胞競合は、B. schlosseri キメラの研究から発展した新しい分野の一例です。 B. schlosseri における細胞競合は、遺伝マーカーを使用して 2 コロニーキメラ内の体細胞および生殖系列組織の遺伝子型を追跡する実験で実証され、両方のコロニーの生殖系列組織で 1 つの遺伝子型のみが発現していることと、1 つの遺伝子型のみが発現していることが明らかになりました。体細胞の遺伝子型はほとんどありません [31、33、34]。 追跡調査では、このクローンの乗っ取りが幹細胞によって媒介されることがさらに実証されました[31]。
幹細胞競合の研究をマウスに応用するために、それぞれが異なる蛍光レポーターで標識された 3 つの異なる色の胚性幹細胞を胚盤胞に注入することにより、テトラキメラ マウスが開発されました [40]。 胚が発達するにつれて、多くの隣接する精細管がいくつかの蛍光シグナルを生成しました。 しかし、成熟後には各睾丸に 2 ～ 3 つの異なる色しか残らなかった [41]。 この解釈は、すべてのクローンが生殖隆起に両側から侵入したが、そのうちの 1 つだけが成体マウスに残ったことを示唆しています [42]。 造血系では、老化や病気のプロセスは幹細胞の競合に起因すると考えられています。
加齢に伴い、骨髄系血液集団とリンパ系血液集団を生成する幹細胞の割合が増加しますが、これは、老齢マウスと若いマウスおよびヒトで観察されるように、幹細胞の競合に起因すると考えられます[43-47]。 クローンの増殖と幹細胞の競合は、白血病に向かう異常な前白血病クローンの段階的進行において明らかに示されており[48-53]、またマウスやヒトのアテローム性動脈硬化症における平滑筋細胞のクローンの増殖においても明らかに示されている[54、55]。 これらは、B. schlosseri の研究が哺乳類の発生、老化、癌、アテローム性動脈硬化に関する発見にどのようにつながったかを示す例です [42]。
2. 自然な移植現象（融合・拒絶機構）
B. schlosseri の 2 つのコロニーが膨大部 (血管の終点) に触れると、自己/非自己認識のプロセスが経験されます [36,38,56]。 コロニーは、多型組織適合遺伝子であるボトリルス組織適合因子 (BHF) の少なくとも 1 つの対立遺伝子を共有する場合、互いを自己として認識し、血管構造を融合して天然のパラバイオント (図 1D 上) を形成します [38]。 共通の血管系が確立されると、免疫細胞と幹細胞はキメラの一方のパートナーからもう一方のパートナーへ自由に流れることができ、哺乳類の実験システムにおけるパラバイオントに似ています（図 2A ～ C）。
体細胞レベルでは、両方の遺伝子型が存在し、目に見える場合、キメラ現象は長期間安定します。 幹細胞もキメラ内で自由に移動できるため、キメラコロニーでは幹細胞の階層的競争が発生し、「勝者」細胞が遺伝的に優勢となり、体細胞キメラを維持しながら単一の生殖系列起源の生殖腺を生じさせる[33,34]。 ]。 遺伝的な生殖系列の勝者株と敗者株は、遺伝的に決定された幹細胞の表現型を反映しています[31、32、35]。 興味深いことに、融合コロニーの場合によっては、パートナーの 1 つが吸収されることがあります。 これは通常、幼生期に発生し、古いゾイドのプログラムされた細胞除去が行われます。 しかし、炎症プロセスは、新しいズーイドの芽からの発育プロセスも妨げます[16,39]。 このプロセスは同種異系吸収と呼ばれます (図 1E)。
遺伝的に不適合なコロニーは、炎症細胞や細胞傷害性細胞が関与する免疫拒絶反応を起こし、接触する膨大部の間に壊死領域を形成します (図 1D 下) [17、36、38]。 細胞傷害性拒絶反応の基礎は細胞傷害性桑実胚細胞 (MC) によって表され、これはヒトのナチュラルキラー (NK) 細胞に似た「欠落した自己仮説」に従って機能すると思われます。 適合する BHF を阻害的に認識しないと、MC は標的細胞を殺し、その結果、拒絶反応点に壊死性病変が生じます (図 1D 下) [17]。 この他種認識は、移植免疫の無脊椎動物の対応物であると考えられている[16]。
3. プログラムされた細胞除去のモデルとしてのズイドの吸収と再生
B. schlosseri コロニーは、受精卵からの古典的な脊索動物の胚発生を通じて発生した単一のオタマジャクシのような幼虫から進化します。 幼虫形成は、幼虫が芽を運ぶ濾過滲出液に変態するときに始まり、芽は個々の成体ゾイドに成長します。 ズーイドは芽を成長させ、毎週発達して置き換え、コロニーを形成します (図 1A ～ C)。 各コロニーは、濾過成体（ゾイド）の一次芽と二次芽で構成されています。 胚盤胞形成周期は、20 度で毎週起こるこれら 3 世代にわたる変化によって定義されます [24]。
ズーイドの寿命は1週間で、新しい世代に取って代わられると吸収されます。この「乗っ取りイベントは、循環血球が関与するさまざまな分子プロセスと細胞プロセスの調整によって媒介されます。乗っ取りが起こる前に、びまん性プログラム細胞死が引き起こされます」 、ミトコンドリア依存性アポトーシス経路によって、動物の前部から後部まで (57]、これはクロマチン凝縮の増加 (27l、カスパーゼ (caspase-3 および 9)) の活性化 (58l) によって証明されています。 、哺乳類のアポトーシス分子 (Bax、Fas、FasL) の過剰発現、抗アポトーシス Bcl-2 の下方制御 (59]。ホスファチジルセリンと酸化脂質は、食細胞として影響を受けた細胞の原形質膜表面に発現します。認識シグナル (27). 乗っ取りの次の段階では、循環する食細胞 (CD36 抗体陽性) が老化組織に浸潤し、アポトーシス細胞を飲み込み、その後アポトーシスによって死滅します (図 1C) [27,60]。
ズーイドの吸収はかなりの量の生物学的物質を生成し、これは発芽発達を維持するために発育する芽によってリサイクルされます (611. ズーイドの吸収と B. schlosseri キメラで起こる同種異系吸収 (パート E で詳述) は免疫機構において類似点を共有しています)どちらもアポトーシス、自己/非自己認識、および食作用の間の一定のクロストークを伴うため、[62]. このクロストークは自然条件下で発生するため、B. schlosseri はさまざまなレベル (遺伝子、代謝産物、シグナル伝達分子) で研究する価値のあるモデルとなります。 、および細胞機能）、プログラムされた細胞除去をガイドするメカニズムであり、新しいズーイドの再生を可能にします。
4. 自然免疫研究のモデルとしてのボトリルス・シュロッセリ
B. schlosseri は、感染と闘い、予防するだけでなく、組織適合性、不適合性、拒絶反応、および動物の再吸収プロセスを調整する効率的な免疫システムを備えています。 興味深いことに、そのゲノムに注釈を付けて無脊椎動物および脊椎動物のゲノムと比較したところ、白血球の発生に関与するZBTB1、MEFV、DSG3、NQ01、NQO2、BHLHE40など、免疫系と造血に関連する多数の遺伝子が存在することが判明しました。ヒトの造血系統の前駆体に起因すると考えられる追加の遺伝子セットも、B. schlosseri では検出できたが、他の無脊椎動物種や孤立被嚢種では検出できなかった [15]。
B. schlosseri における免疫応答は、恒常性のある細胞代謝回転と、活性化された食細胞と協働する先天性細胞傷害性細胞のライセンス化によって媒介されます。 これらの免疫エフェクター細胞は、現在貪食細胞活性と細胞傷害性細胞活性を示す循環血液細胞です。 食細胞の中でも、B. schlosseri は哺乳類の骨髄系統と多くの遺伝子セットを共有する骨髄系統を持っています [17]。 また、形態学的に節足動物や棘皮動物の血球に近いアメーバ細胞や大型の食細胞も存在する[63]。 これらの食細胞は微生物や損傷した自己細胞を飲み込み、加水分解酵素、脂質、リポフスチンを含むファゴソームを含み[64]、静的（循環系上皮内）と可動性（コロニーを循環する）集団に細分することができる[65]。
B. schlosseri の MC は細胞傷害性細胞として特徴付けられています。 これらは最も豊富な循環細胞タイプであり、不活性型のフェノールオキシダーゼ (PO) を含む大きな細胞質顆粒を持っています [64]。 遺伝子発現解析により、それらが被嚢特異的遺伝子レパートリーおよび脊椎動物リンパ球と相同性を共有する一連の遺伝子（15パーセント）を発現することが示されている[17,63]。
分子レベルでは、BsTLR1 は、自己/非自己認識に積極的に関与する TLR 受容体ファミリーのメンバーとして B. schlosseri の食細胞と MC の両方で発現されます [66]。 血液循環細胞は、ヒト NK 細胞および T リンパ球の CD94 および NKR-p1 受容体に関連する II 型膜貫通タンパク質の遺伝子も発現します。 このタンパク質は、同種認識プロセス中に上方制御されます[67]。 ラムノース結合レクチン (BsRBL) は、食細胞を活性化し、抗 IL1 抗体および抗 TNF 抗体によって認識されるサイトカイン様分子の放出を誘導するエフェクター分子として同定されています [68]。 さらに、活性化された食細胞は、Ras 様の低分子 GTPase、MAPK、および NF-κB ネットワークを通じてシグナルを送り、外来細胞の認識応答を引き起こします [69]。
B. schlosseri での研究により、組織の維持、同種認識、再生中の自然免疫機構は保存されており、哺乳類の適応免疫応答の開始にとって非常に重要であるという仮説が立てられました。 したがって、このモデルにより、自然免疫応答に焦点を当てて、これらの免疫応答を中心とした細胞および分子プロセスの調整を研究することが可能になります。 この情報はヒトの免疫に応用され、幹細胞、組織、臓器移植の治療戦略の改善に特に影響を及ぼします。
さらに、被嚢動物の免疫防御により、被嚢動物は薬理学的応用に大きな可能性を秘めたさまざまな天然薬物資源の潜在的な供給源となっています。 たとえば、ホヤの血リンパにおけるレクチンの血球凝集活性は重要な免疫役割を果たしている[70]。 海洋レクチンは、潜在的な抗菌剤および抗ウイルス剤として、また腫瘍細胞に対する免疫調節効果および細胞毒性効果を有する化合物として研究されている[71]。 ラムノース結合レクチン (RBL) の 5 つの相同転写物が、B. schlosseri の食作用を増強することが確認されています [70]。 さらに、補体代替経路の構成要素（C3 および Bf オルソログ）[72,73] およびレクチン経路の構成要素（マンノース結合レクチン、フィコリン、およびマンノース関連セリンプロテアーゼ 1）は MC によって転写され、非自己認識に関連しています。 、オプソニン化、微生物およびアポトーシス細胞の除去[74]。
前述の PO 酵素は、B. schlosseri MC によって脱顆粒されて放出され、微生物感染（つまり、酵母細胞や細菌胞子）だけでなく、非自己細胞（つまり、不適合な血液）に対しても細胞傷害活性を持つ生物活性分子です [70] ,75]。 MCはまた、可溶性サイトカイン様炎症誘発性分子IL-1-およびTNF-の主な供給源でもあり、これらは不適合な細胞や微生物の存在下で放出されることが示唆されている[70]。 これらの B. schlosseri 分子の薬剤としての可能性とその薬理学的応用の可能性を探るためには、さらなる研究が必要です。
抗真菌、抗糖尿病、抗酸化、抗腫瘍の可能性を持つ他のいくつかの化合物が被嚢動物で同定されています。 このトピックに関するさらに詳細な情報は、[76,77] でレビューされています。
5. HSC移植のモデルとしてのボトリルス
B. schlosseri の特性は、血液循環、幹細胞生物学、免疫特性など、脊椎動物や哺乳動物と多くの類似点を示しています [31,33,56]。 同様に、脊椎動物にとって、B. schlosseri 幹細胞は独特のニッチに存在し、その状態は一方の端が静止を表し、もう一方の端が分化/拡大を表すスペクトルで制御されていると考えられています。 2005 年に、レアードらは、 幹細胞ベースの移植を示した[31]。 2008 年に Voskoboynik ら。 はエンドスタイルニッチを特定し、そこから B. schlosseri の体性幹細胞を単離することに成功しました (図 2D) [35]。 この進歩により、ニッチと幹細胞の特徴付けに焦点を当てたさらなる研究が行われました。
HSC は、血液/免疫細胞に関しては階層の最上位にあり、その生涯を通して生物体の血液および免疫システムを維持します。 それらはいくつかの生物で徹底的に研究されており、その中で最も重要なものはヒトとマウスである[78-81]。 2018 年に、ローゼンタールら。 [17] は、B. schlosseri の造血系における細胞および組織 (HSC およびそのニッチ (エンドスタイル)、前駆細胞、免疫エフェクター細胞など) のトランスクリプトーム全体のマッピングに成功しました。 彼らは23の別々の集団を分類し、それらのトランスクリプトームをマッピングし、235の遺伝子が示差的に上方制御されている細胞クラスターを特定し、ヒトおよび哺乳類のHSCと顕著な遺伝子活性の相同性を示しました。 彼らは、移植アッセイを通じて、HSC の他のボトリルス血球への分化を強化するもの、およびエンドスタイルニッチへの分化を強化するものを示しました (図 2D)。
HSCニッチとしてのエンドスタイルの特徴付けのために、彼らは10のエンドスタイルからのトランスクリプトームデータを34のコロニー全体と比較し、マウスおよびヒトの造血骨髄で有意に上昇し、上方制御された遺伝子と共有する327の遺伝子を発見した。 これは、B. schlosseri における内柱ニッチの起源が、相同性 HSC や骨髄系由来免疫細胞を超えて、脊椎動物の造血骨髄と同様に共通の起源であることを示唆している [17,63]。
この最近の研究と以前の研究を組み合わせると、HSC を単離する能力、免疫エフェクター細胞との相互作用、および HSC ニッチへの局在を考慮すると、B. schlosseri は HSC 移植の完全なモデルになります (図 2D)。 これには、フローサイトメトリーによる移植誘発キメラのレベルを分析する機能が含まれます (図 2E)。
6. 慢性拒絶反応のモデルとしての同種異系吸収
多くの場合、B. schlosseri の 2 つのコロニー間の融合後、半適合パートナーの 1 つが炎症過程を通じて数週間以内に再吸収され、新しいズーイドの再生が妨げられます (図 1E) [39]。 このプロセスの駆動メカニズムは、細胞傷害性 MC が同種異系再吸収のプロセスにおける重要な免疫エフェクター細胞タイプであることを特定した Corey らによって解明されました [16]。 MCの存在により、「失った」パートナーの遺伝子発現に変化が生じ、これが細胞死プログラムや発生過程の欠陥を引き起こします。 同種異系MCを養子としてコロニーに移植すると、炎症反応を引き起こして次世代ズーイドの発生を妨げ（模擬注射や非MCドナーと比較して）、MCがこのプロセスの推進者であることが実証された。 キメラの吸収部分と非吸収部分からつぼみとズーイドを単離し、RNA配列を決定したところ、差次的に発現する遺伝子のリストが得られ、宿主防御および炎症誘発性マーカーの調節遺伝子の発現が上方制御されていることが明らかになった。
MASP1、MASP2、C3などの補体系に関連する遺伝子は、TNF関連タンパク質（TRAF3およびTRAF4）、凝固成分（KLKB1、KLK3、F2、F8）とともに、同種異系再吸収中に発現変化することが確認されています。細胞死（CASP2/7/9）、およびリソソームプロテイナーゼ（CTSV、CTSF）。 これらのデータは、同種異系吸収のプロセスが、B. schlosseri でさらに研究できるさまざまなクロストーク イベントを含むことを裏付けています。
インターロイキンファミリーのメンバー IL-17 は、重要な上方制御遺伝子であることが判明しました（60- 倍増加）。 IL-17は自然免疫細胞によって分泌され、真菌や細胞外細菌の除去に関与しています[82]。 IL-17は重要な調節サイトカインとして機能し、その上方制御は過剰な炎症、慢性炎症[83]、自己免疫[84]、高等脊椎動物の慢性GVHD[85]による組織損傷を引き起こします。 比較すると、B. schlosseri では、組換え B. schlosseri IL-17 タンパク質の使用により、用量依存的に細胞毒性が大幅に上方制御されました [16]。 この結果は、古典的な炎症反応の上方制御を示す遺伝子セットと併せて考えると、ヒトの慢性拒絶反応との類似性を示しています。
7. 一般的な同種モデルの展望
現在、同種異系 HSC 移植は、ヒトのいくつかの病気の治療に使用されています。 ただし、この臨床プロセスは非常に複雑であり、免疫拒絶[86]を防ぐための予防的治療が必要です。 予防のためのより顕著な選択肢には、カルシニューリン阻害剤、ラパマイシン、抗胸腺細胞グロブリンを含む（または含まない）ミコフェノール酸モフェチル、または急性GVHDの場合にはメチルプレドニゾロンなどの全身性コルチコステロイドの使用が含まれる[87]。
最近の進歩と予防法の使用にも関わらず、同種異系HSC移植手術の半数近くで急性GVHDと診断されており、予後不良と関連している[88]。 慢性拒絶反応は、コルチコステロイド治療に対する抵抗性によってのみ悪化します。 慢性拒絶反応を制御できないため、一部の患者は再移植を必要とし、臨床リスクが増大する[88]。 高等脊椎動物では、T細胞は慢性拒絶反応、GVHD、妊娠障害において主要な役割を果たしている[89,90]。 同種異系環境におけるこれらのエフェクター細胞の活性化の背後にある免疫関連メカニズムを解明することにより、それらの細胞溶解性活性化を回避し、慢性拒絶のプロセスを積極的に調節する方法についてのより深い理解が得られるでしょう。 ヒトの NK 細胞と T 細胞は、同種異系の自己/非自己を識別するという特徴を共有しており、非自己の識別または自己の欠如によって活性化されます。
B. schlosseri では、より自然免疫に基づいたシステムであるにもかかわらず、同種拒絶反応は脊椎動物と同様に発生します。 前述のように、B. schlosseri の BHF は、「自己」としての認識が同種認識における細胞毒性の主要な阻害機構につながるという点で、ヒト MHC といくつかの属性を共有しています [91]。 細胞毒性に対する BHF の阻害効果 [17] は、少なくとも 1 つの BHF 対立遺伝子を共有するコロニーの融合の観察証拠と組み合わせると、この被嚢動物における同種認識時の細胞毒性のメカニズムが「自己の欠落」に由来し、認識と比較できることを示唆しています。進化した脊椎動物のNK細胞によるものである[63]。 総合すると、これらの発見は、B. schlosseri とヒトの間の自然免疫応答における細胞レベルおよび分子レベルの類似性を示しています。 各生物の推進力は異なりますが、免疫経路や主要な認識分子などの相互作用のポイントは、簡単にアクセスできるモデルで研究され、その後、哺乳類の複雑なモデルに変換される可能性があります。
8. 結論
B. schlosseri モデルにおける研究と科学的ツールの進歩により、B. schlosseri は自然免疫系応答、より具体的には移植における研究のための興味深いモデルとして推進されています。 より著名な研究ツールの 1 つであるボトリルス ゲノム プロジェクト [15] により、遺伝子および分子レベルでの分析が可能になり、融合組織適合性遺伝子座 [92] 上の BHF [38] が特定されました。 さらに、ゲノムプロジェクトにより、被嚢動物の位置が脊椎動物に最も近い無脊椎動物グループであることが確認され、それにより多くの免疫遺伝子が哺乳動物およびその造血系と共有されている[15]。
さらに、上で述べたように、B. schlosseri は、(I) 移植における急性拒絶反応としての拒絶、(II) 幹細胞を共有する天然のパラビオントとしての融合、(III) 幹細胞など、多くの基本的な免疫学的プロセスに似た自然に発生する現象を持っています。競合とキメラリズム、(IV) 脊椎動物に匹敵する古典的なプログラムされた細胞除去および再生機構を介して機能する、動物の吸収と新しい芽の発達の自然な毎週のサイクル、(V) 慢性拒絶プロセスとしての同種異系吸収。
さらに、上記のプロセスの研究中に得られたいくつかの遺伝子発現セットがあり、これらの免疫関連プロセスに影響を与える候補遺伝子および経路の検索が可能になりました。たとえば、同種異系再吸収[16]、融合および遺伝子セットなどです。組織適合性関連遺伝子 [38]、23 の異なる細胞集団とエンドスタイル [17]、動物の再生と発生プロセス [23]。
総合すると、B. schlosseri のツールと進歩は、細胞および分子操作 (モルフォリノから組換えタンパク質まで) を伴う in vivo および ex vivo の細胞免疫プロファイルの能力とともに、免疫活性化メカニズムに関する将来の発見の基礎となります。これは人間の免疫研究に関連する単純なモデルです。
著者の寄稿:
概念化、BR; 執筆 - 原案の準備、OG、EAM-T.、TL、ST、BR。 執筆 - レビューと編集、OG、EAM-T.、TL、ST、TR、AV、BR、OG-Y。 監督、BR; プロジェクト管理、OG-Y。 資金調達、AV、BR すべての著者が原稿の出版版を読んで同意しています。
資金提供:
BR の研究は、イスラエル科学財団 (ISF)、助成金番号 1416/19、および HFSP 研究助成金、RGY0085/2019 によって支援されています。 BRは、助成契約番号948476に基づく欧州連合のHorizon 2020研究・イノベーションプログラムに基づき、欧州研究評議会(ERC)から資金提供を受けている。AVはNIH R21AG062948およびチャン・ザッカーバーグ研究者プログラムによって支援されている。
治験審査委員会の声明:
適用できない。
インフォームド・コンセントの声明:
適用できない。
利益相反:
著者は利益相反がないことを宣言します。
参考文献
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2 結合組織研究所、国立研究センター、ケマドス国立リハビリテーション研究所、カルサダ・メキシコ・ソチミルコNo. 289、アレナル・デ・グアダルーペ大佐、トラルパン、メキシコシティ14389、メキシコ
3 スタンフォード大学医学部幹細胞生物学・再生医学研究所、スタンフォード大学ホプキンス海洋ステーション、チャン・ザッカーバーグ・バイオハブ、パシフィックグローブ、カリフォルニア州93950、米国; levyt@stanford.edu (TL); tal6933@stanford.edu (TR); ayeletv@stanford.edu (AV)
* 対応: rosentab@post.bgu.ac.il
† OG および EAM-T。 も同様にこの仕事に貢献しました。
For more information:1950477648nn@gmail.com
