天然物は腎臓病を治療できますか？
Mar 04, 2022
老化した腎臓におけるレドックスシグナル伝達と天然物による治療的介入の機会
元元チェナ、1、Xiao-Yong Yuc、1、Lin Chena、Nosratola D. Vazirib、Shuang-Cheng Mad,∗∗,
Ying-Yong Zhaoa,∗
a薬科大学、生命科学医学部、北西大学、No。229 Taibai North Road、Xi'an、Shaanxi、710069、中国
bカリフォルニア大学アーバイン校医学部腎臓内科および高血圧科、カリフォルニア州アーバイン、92897、米国
c陝西省中医薬病院腎臓内科、第2西安、西安、陝西省、710003、中国
dNational Institutes for Food and Drug Control、State Food and Drug Administration、No. 2 Tiantan Xili、Beijing、100050、China
キーワード：Cistanche, Cistancheのメリット、レドックスシグナリング、腎臓病、腎臓の老化、腎疾患、 酸化ストレス、天然物、治療対象。
ABSTRACTF
腎臓病一般人口の高い罹患率と死亡率を伴う深刻な公共の問題であり、原因に関係なく、加齢とともに腎機能を大幅に遅らせます。 病気の進行を予防または利用するために無数の戦略が割り当てられていますが、残念ながら、これまでのところ、根底にある病理学的メカニズムに関する知識が不十分なため、効果的な治療法が不足しており、より深い研究が緊急に必要であることを示しています。 さらに、天然物強力な安全性と有効性により、疾患介入の代替ソースとしてますます認識されており、新薬の発見に利用される可能性があります。 このレビューでは、主に、老化した腎臓と腎臓病、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（NOX）、形質転換成長因子-（TGF-）、レニン-アンギオテンシン系（RAS）、核因子赤芽球2関連因子2（Nrf2）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）、高度な糖化最終産物を含む（AGEs）ならびにマイクロRNAおよびビタミン遺伝子。 注目すべきは、いくつかを強調することによって結論を下します天然物無数の患者のための新しい治療法の開発を促進する可能性がある腎疾患.
として天然物、Cistanche腎臓機能を改善し、腎臓を保護します
1.はじめに
腎臓病世界中で高い有病率を伴う主要な健康問題が残っており、さまざまな病態生理学的プロセスが進行に関係しています[1–3]。 酸化ストレスは、活性酸素種（ROS）の生成が抗酸化防御システムの除去能力をはるかに超える病的状態であり、無数の腎障害の病因において特に重要な役割を果たします[4–6]。 のための現在の治療法の少数の限られた有効性を考えると腎臓病気、メカニズムベースの介入を利用したROSの正規化は、逮捕に向けた有望な代替案を表しています腎臓病進行[7–11]。
増大する証拠は、ヘキソサミン経路の活性化、プロテインキナーゼCのアップレギュレーション、ポリオール経路の変化、自律神経系の過剰活性化など、ROS産生に多くを費やした一連の生理学的プロセスが以前に詳細に発表されたことを明らかにしました[4、12、13]。 ここでは、簡潔にするために、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（NOX）、トランスフォーミング成長因子-（TGF- ）、レニン-アンジオテンシン系（RAS）、核因子赤芽球2関連因子2（Nrf2）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）、高度な糖化最終産物（AGE）、マイクロRNAおよびビタミン遺伝子（図1）。 ROSは疾患の進行にとって最も重要であり、これらのメディエーターを完全に理解することで、腎臓病それらはレドックスシグナル伝達において重要な役割を果たすからです。
図1.老化した腎臓と腎臓におけるレドックスシグナル伝達の主な分子メカニズムとそれらのクロストーク腎臓病。 無数の酵素がROSの生成に寄与しており、そのNOXファミリーには、酸化還元シグナル伝達に強く関与する細胞内スーパーオキシドと水素の専用ジェネレーターがあります。 RASエレメントは、TGF- / Smadシグナル伝達の活性化にとって最も重要であり、NOX4調節によるROS生成において極めて重要な役割を果たします。 さらに、AGERAGEシグナル伝達経路は、NOX4を媒介することによって酸化ストレスの進行にも関与しています。 注目すべきことに、PPARとNrf2は、それぞれTGF- / Smadを阻害し、抗酸化反応を促進することにより、酸化ストレスに対する保護の可能性を示しています。 AGT、アンジオテンシノーゲン; ANG I、アンジオテンシンI; ANG II、アンジオテンシンII; AT1、アンジオテンシンIIタイプ1受容体; AT2、アンジオテンシンIIタイプ2受容体; ERK、細胞外シグナル関連キナーゼ; HO、ヘムオキシゲナーゼ; MEK、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル関連キナーゼ; NQO1、NAD（P）Hデヒドロゲナーゼ（キノン）1; SARA、受容体活性化のためのsmadアンカー。
さらに、FDAによって承認されたいくつかの市販薬は、臨床使用を著しく妨げる深刻な副作用を示すことが報告されており、新薬と戦略が緊急に必要であることを示唆しています[14–16]。 このレビューでは、25-O-メチル化F[17]、ポリコ酸ZA [18]、サルビアノール酸A [19]など、上記のメディエーターを標的とする可能性のある多くの天然物に焦点を当てます。の治療のための新しい治療戦略を提供する腎疾患.
2.老化した腎臓および腎疾患における酸化ストレス関連の新規メディエーター
2.1。 NOXシグナリング
無数の酵素がROSの生成に寄与しており、そのNOXファミリーは、健康で病的な状態での酸化還元シグナル伝達に強く関与する細胞内スーパーオキシドと水素の専用ジェネレーターを持っています[20–22]。 NOXファミリーは、NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、およびNOX5を含む5つのアイソフォームで構成されており、血管系でのROS生成を促進します[23–27]。 このシナリオでは、NOX4は腎臓に最も豊富に存在するため、概念をNOX4にシフトします。これはさまざまな腎障害の重要な推進要因です[28–30]。
腎臓では、線維化は慢性または反復性の損傷に対する創傷治癒過程の反応の病理学的拡張であり、これはほぼすべての進行性の共通の経路を表します腎疾患病因に関係なく、最終的にはアーキテクチャの混乱や機能の喪失につながる可能性があります[31,32]。 創傷治癒は、一般に、暫定的に重複しているが機能的に異なる3つの期間を経て進行します。これには、初期の炎症段階と増殖段階が含まれます。
および成熟段階[31,33]。 線維形成性サイトカインによって悪化した暫定的な細胞外マトリックスは分解を受け、組織のリモデリングを促進し、その調節不全または持続的な慢性損傷により、線維性病変の形成に十分な機会が与えられます[34–36]。 線維症は以前は不可逆的な進行として認識されていましたが[37]、新たな証拠は、根底にあるときに特定の状況が線維症の解決を可能にすることを示しました
線維形成の予防可能な原因は根絶されました[38–40]。 NOX由来のROSは、心臓、肝臓、肺、腎臓などの多くの臓器線維症に密接に関与しており[41–43]、特に腎近位尿細管上皮細胞で最も豊富なアイソフォームとして認識されている腎症環境のNOX4に関与していました[41–43]。 29]。 カルノシン酸治療によるNOX4発現の減少は、片側の尿管閉塞によって誘発される腎線維化を防ぎ、燃料を補給することが証明されています。
魅力的な治療法としてのNOX4遮断に対するかなりの熱意[44]。 しかし、NOX4の欠失は線維症の加速にも関連していたため、線維形成の緩和におけるNOX4抑制の役割についての持続的な論争が存在しました[45]。 さらに、ROSの上昇は老化の加速の強力なシグナルとして機能する可能性があり[46]、NOX4は若い動物モデルの創傷治癒と筋線維芽細胞の分化を促進するのに対し、高齢のマウスでは実質的な線維症を悪化させるため、高齢と強く関連していました。 さらに、NOX4がフマル酸ヒドラターゼの調節を介して高血糖環境における糸球体機能障害の主要なメディエーターとして作用したというコンセンサスは、糖尿病の新たなメカニズムとしてますます認識されています腎臓病[47]、糖尿病性腎症の治療におけるNOX4阻害の重要性を強調している[29]。
NOXはまた、レドックスホメオスタシスを媒介することにより、腫瘍形成の開始と進行において決定的な役割を果たしました[48,49]。 NOX4は、転写および翻訳後のメカニズムによって引き起こされる低酸素誘導因子の発現と蓄積を通じて、腎腫瘍形成を促進しました[50]。 注目すべきことに、血管新生は腫瘍増殖を促進し、NOX4は血管新生を調節することによって腎腫瘍形成にも寄与し、NOX4が治療的利用の潜在的な標的であることを示しています[51]。 それにもかかわらず、癌におけるNOX4の対応する研究はまだ初期段階にあるため、腎腫瘍におけるNOX4のより深い機構的理解はまだ決定されていません。
2.2。 TGF-/Smadシグナリング
関連する調査を振り返り、蓄積された発見を要約すると、酸化ストレスが無数の中で極めて重要な役割を果たしたことが一般的に認められています腎臓病炎症性環境に加えて、新しい治療戦略の開発におけるROS根絶の可能性を強調している[52–54]。 TGF-およびデカペンタプレジック（Smad）に対するその受容体の小さな母親は、筋線維芽細胞の分化および炎症性サイトカインの蓄積を介して腎線維化に非常に重要です[55]。 さらに、増え続ける証拠は、TGF-が酸化ストレスに関与しており、NOX4がTGF- / Smad/ROSシグナル伝達カスケードを介したTGF- -誘発性ROS生成に最も責任があることを明らかにしました[56,57]。 ヒトのTGF-/NOX4に関連する線維形成の解消の最も説得力のある証拠は、肺で観察されました。 マウント研究は、特発性肺線維症の患者の間でTGF-に応答してNOX4がアップレギュレートされ[58]、プロテアソーム分解の増強[59]または低分子干渉RNA[60]によって媒介されるNOX4阻害による治療治療が線維形成の進行を弱める可能性があることを強調しました。 残念ながら、これまでのところ、腎線維化のヒトおよび動物モデルにおけるTGF-およびNOX4の根本的なメカニズムはとらえどころのないままであり、腎臓の合併症を予防または利用するには、より深い解明が不可欠です。
2.3。 RAS
腎内細胞における過剰なROSの別の深刻な結果は、RASとその関連要素の活性化であり[61]、これをよりよく理解することで、腎疾患。 RASは腎線維化を引き起こす可能性があり、RASの活性化はROSによって直接誘導されるか、AGEsの生成を介して誘導されます。 レニン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン変換酵素、アンギオテンシンII、アンギオテンシンIIタイプ1受容体、アンギオテンシンIIタイプ2受容体など、すべてのRAS成分が腎組織に存在し、線維症はアンギオテンシンIIの制御を奪い、TGF発現を刺激することで線維形成を悪化させる可能性がありますまたはSmad2とSmad3をリン酸化する[55]。 注目すべきことに、アンジオテンシン受容体遮断薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬によるRAS遮断は、腎線維形成の進行を緩和するのに効果的であることが証明された最初の効果的な抗線維化薬でした[62]。
さらに、酸化ストレスは腎障害の病因にも関係しており[63]、TGF - -によって誘発されるRAS活性化は、疾患の進行に大きな効力を示します[64]。 動物モデルにおけるアンジオテンシンII誘発性の腎障害および線維症の解決は、RASシグナル伝達カスケードの抑制が以下の患者の生存を可能にしたという事実に追加の証拠を提供します。腎臓病 [65].
Cistanche腎臓病を治療し、腎臓を保護する
酸化ストレス/RAS軸も糖尿病性腎症に寄与し[4]、糖尿病性腎症の患者の治療における酸化ストレス/RAS軸遮断の重要性を強調しています。 特に、酸化ストレス種は動的に変化するため、臨床応用に到達する前に、酸化ストレス調節の根本的なメカニズムを注意深く理解することが前提条件です。 さらに、RAS、特にアンジオテンシンII /アンジオテンシンIIタイプ1受容体軸の場合、ROS生成を介して加齢に伴う腎障害を加速し[66]、疾患予防への新しい洞察を提供します。
2.4。 Nrf2シグナリング
誘導性転写活性化因子であるNrf2は、一般に、変異型解毒反応および酸化還元恒常性のマスターメディエーターとして認識されており、酸化ストレスまたは生体異物からの細胞保護を提供します[67,68]。 抗酸化反応は、ケルチ様ECH関連タンパク質1（Keap1）と組み合わせたNrf2シグナル伝達経路によって調節され、ヘムオキシゲナーゼ1、グルタチオンなどの酸化ストレスを相殺する一連の抗酸化因子の発現を上昇させます。 S-トランスフェラーゼおよびc-グルタミルシステインシンテターゼなど[69]。 基本的な条件下では、Nrf2は主に、Nrf2のユビキチン化と正に関連するリプレッサー分子であるKeap1に結合することにより、一時的に不活性な複合体として細胞質に存在します[70]。酸化的環境で[70–73]。 核内で、Nrf2は、求電子試薬応答エレメントまたは抗酸化応答エレメントとして知られている、抗酸化および無毒化分子を担当する遺伝子の調節配列と結合します。
CKD誘発性炎症および酸化ストレスにおけるNrf2障害の役割を考えると[74]、Nrf2発現を増強することを目的とした薬理学的開発が予防だけでなく腎疾患しかし、酸化ストレスが病因において特に最も重要な役割を果たした他の無数の病理学的障害もあります[4,75]。 さらに、Xiaoetal。 Nrf2の回復とKeap1の阻害は、糖尿病の動物モデルでマイトファジーによって誘発される尿細管損傷を劇的に改善することを強調し、Nrf2が腎臓損傷の潜在的な治療標的である可能性があることを強調しました[76]。 Keap 1- nullマウスは、Nrf2の活動を調査するための理想的なモデルです。これは、Keap1が通常の状態でNrf2シグナル伝達経路をしっかりと抑制するのに対し、Keap 1- nullマウスは、Nrf2の過剰活性化により食道角化症で死亡することが多く、これにより厳しく制限されます。 Nrf2の調査。 幸いなことに、新たなマウスモデルである食道Nrf2-欠損および全身性Keap1- nullマウスは、Keap1欠損により高いNrf2発現を示しますが、若年性致死または食道過角化症はなく、細胞保護の理解を深めるためのかなりの熱意を煽っています。防衛システム[77]。
さらに、老化における持続性線維症が、Nox4とNrf2の間の酸化還元の不均衡に関連している可能性があることを強調した多くの研究があります[78,79]。 病理学的線維症の有病率は、Nox 4- Nrf2レドックスホメオスタシスの喪失により加齢とともに増加し、老齢マウスは線維症逆転の可能性が損なわれ、治療的介入におけるNox4-Nrf2回復の重要性を強調しました。 [80,81]。 それにもかかわらず、Nrf2の保存は持続性線維症を妨げるのにもっともらしいかもしれませんが、腎線維化に関する関連研究は非常に不足しており、それらの臨床使用は依然として大きな課題です。
2.5。 PPARシグナリング
PPARはリガンド依存性の転写因子であり、重要な抗炎症作用に加えて、さまざまな代謝プロセスで重要な役割を果たします[82]。 新たな証拠は、PPARが酸化還元平衡に関与し[83]、PPARアゴニストが酸化ストレスに対する保護能力を示したことを示唆しました[84]。 ＰＰＡＲは、腎代謝ホメオスタシスの維持にとって最も重要であり、その欠陥は腎症／腎線維症を悪化させ、ＰＰＡＲ保存が医薬品の利用のために追求される可能性があることを示している。 さらに、PPARはTGF- 1とも相互作用しました。 TGF- 1は血管平滑筋細胞のmiR-130a / 301bを介してPPARをダウンレギュレートする可能性がありますが、PPARはTGF - 1 / Smad3を媒介することでグルコース代謝を阻害し、PPARが特に有望な有望な標的であることを示唆しています線維形成を終わらせる[62]。
上記の要因を除いて、主に腎臓で発現する老化防止タンパク質であるクロトーは、PPARの標的遺伝子であり、腎疾患[85]、これは高齢化を避けられないよりも予防しやすくします。 老化した腎臓はさまざまな腎臓の損傷を受けやすく[86]、PPARは以下を含む無数の加齢に伴う炎症反応に役立ちます。腎疾患[87]。 腎臓損傷を抱える可能性は、動物モデルまたはクロトー喪失の患者で高く、クロトー保存はさまざまな病理学的環境から腎臓を保護する可能性があり[85]、治療戦略開発におけるクロトー介入の重要性を強調しています。 それにもかかわらず、PPARアゴニストは腎臓の損傷を逆転または予防することが示されていますが、これらの分子の安全性と有効性をさらに解明するためのランダム化臨床試験はまだ不足しており、使用が大幅に遅れています。
2.6。 年齢
AGEsとAGEsの受容体（RAGE）は、腎臓の炎症と酸化ストレスに不可分に関与しています[88]。 慢性または持続性の高血糖は、糖化として知られる生理学的プロセスにおいて、グルコースによって例示される一連の炭水化物の脂質およびタンパク質への非酵素的共有結合をもたらした[89]。 短期間に形成された糖化生成物は、結合して、AGEとして認識される架橋構造を生成する可能性があります。 これらの修飾脂質およびタンパク質はRAGEと密接に関連しており、ROSの生成と核因子-κB（NF-κB）の活性化を介してシグナル伝達カスケードを引き起こしました。 さらに、NF-κBはRAGEの発現もアップレギュレートし、サイトカインとROSの合成をさらに促進する可能性があるため、悪循環があります[90]。
無数の研究は、酸化ストレスが糖尿病性腎症の主要な病因であり[4]、AGE-RAGEシグナル伝達経路がROS生成を悪化させることにより病因に重要な役割を果たしたことを強調しました[91]。糖尿病性合併症におけるレドックスシグナル伝達のメカニズム[4]。 さらに、AGE阻害またはRAGEノックアウトは、レドックス分子メカニズムおよび多数の炎症誘発性サイトカインの産生によって引き起こされる腎障害を劇的に軽減する可能性があり[92]、糖尿病性腎症を予防または利用するためにAGE-RAGE-ROS軸介入が調査される可能性があることを示唆しています酸化ストレスを軽減することによって。 残念ながら、これまでのところ、ROS生成におけるAGE / RAGEの正確なプロセスは、調査が非常に限られているため、とらえどころのないままでしたが、AGE-RAGEシグナル伝達がNOX活性化に大きく貢献したことを示唆する証拠が増えています[19]。
上記の要因とは別に、AGEの過剰発現は、肥満[93]や高齢[94]などの腎障害の非糖尿病性進行とも関連していた。 RAGEノックアウトは損傷の回復を促進する可能性があり、潜在的な治療アプローチとしてのRAGE遮断の重要性を強調しています[94,95]。 注目すべきことに、RAGEの減少がマウスの肥満と老化から保護するのに役立ったという事実はもっともらしいですが、利用可能な動物モデルは関連する人間の病気を完全に再現できないことが多く、したがって、肥満の退行は、人間の戦略に直接変換されない場合があります。
2.7。 マイクロRNA
機能研究は、マイクロRNAの調節不全が無数の疾患の原因であり、マイクロRNAが活性化因子または抑制因子として作用することを示しており、疾患の進行におけるマイクロRNAの役割への洞察により、マイクロRNAは治療法の魅力的な標的となっています[96-99]。 ここでは、腎障害で中心的な役割を果たすmicroRNA -21、-205、および-153のみを取り上げます。
多数の研究により、microRNA -21は、ROS産生、ATP生成、炎症性シグナル伝達に顕著な重要性を持つ代謝経路を介して腎臓に例示されるように、複数の臓器における線維症の病因に寄与していることが示されました[100]。 -21阻害またはノックアウトは、腎障害に応答した線維形成を防ぐ可能性があります[101]。 さらに、線維症関連マイクロRNA -21は、同種腎移植の動物モデルで最もアップレギュレートされたマイクロRNAであり、その拮抗作用は慢性腎同種移植片の調節不全に有益な効果をもたらし、マイクロRNAサイレンシングが腎臓後の患者の有望な治療オプションである可能性を強調しています。慢性腎同種移植片機能不全の進行を停止することによる移植[102]。 それにもかかわらず、microRNA -21の過剰発現と抑制の両方が基礎呼吸と最大ミトコンドリア呼吸を加速する可能性があるという新たなコンセンサスがますます認識されており[103]、これは以前の調査とはまったく異なります。 まとめると、これまでのところ、臨床使用におけるマイクロRNA -21の最適レベルに関する関連研究は不足しており、人間におけるマイクロRNA -21サイレンシングの治療効果は、深刻な問題のために依然として大きな課題となっています。限られた調査。
細胞内のマイクロRNA-205の減少は酸化ストレスの影響を受けやすく、その補給により腎障害が軽減され、マイクロRNA-205が急性腎障害および慢性の新しい治療標的となる可能性が示唆されました。腎臓病[104]。 驚くべきことに、酸化ストレス下の尿細管細胞でmicroRNA -205が研究されたのはこれが唯一であり、腎障害の逆転におけるmicroRNA-205の有効性はまだ決定されていません。 Liuetal。 ラット腎臓における明らかにされたPb誘発性レドックスシグナル伝達は、Nrf2シグナル伝達経路の活性化とマイクロRNA -153抑制によるブドウ種子プロシアニジン抽出物処理によって初めて弱められ[105]、Pb誘発性の予防と退行への新しい洞察を提供します腎毒性。 残念ながら、腎臓損傷の軽減におけるブドウ種子プロシアニジンの抗酸化は一連の研究でさらに検証されていますが、microRNA -153阻害の可能性がカバーされることはめったになく、臨床使用を著しく妨げていました[106]。
2.8。 Vitagenes
酸化ストレスは腎臓の老化に寄与する可能性があります腎疾患ヴィンテージシステムのモジュレーションを介して。 Vitageneシステムは、細胞保護熱ショックタンパク質の生成に関与し、最も重要な細胞内酸化還元システムとして機能することにより、酸化ストレスから保護します[107]。 レドックスシグナル伝達は認知障害に多くを費やしており[108,109]、加齢に伴う変化を制限することを目的とした標的治療は、臨床転帰と延命効果を促進する可能性があります[110,111]。 増大する証拠は、熱ショックタンパク質によって与えられる老化および神経変性疾患の媒介におけるヴィンテージの予想外の役割に光を当てています[112]。
フリーラジカルによって誘発される細胞損傷を軽減することによる神経変性疾患におけるヴィンテージの回復と長期生存の顕著な関係を考慮すると[112–114]、治療を標的とするヴィンテージは抗酸化モダリティの新しいパラダイムの前兆であると仮定することは非常に合理的です。酸化還元シグナル伝達と腎臓の老化の間の理解を助けるかもしれません。 残念ながら、これまでのところ、ヴィンテージに関する十分な知識が不足しています。腎疾患ヴィンテージの抗酸化効果の支配的な見方は、神経変性疾患に大きく影響するからです。 したがって、腎障害の介入のための治療法の開発に向けて、より深い調査が進むことが期待されます。
3.老化した腎臓および腎臓病における天然物の治療の機会
天然物そしてそれらの関連する二次代謝産物は、創薬と医薬品開発のための肥沃な土地であることが証明されています[31,62,115]。 さらに、ゲノミクス、プロテオミクス、メタボロミクス、およびバイオインフォマティクスに基づく強力な分析プラットフォームの最近の進歩は、無数の生物活性を明らかにするために広く採用されています。天然物[116–119]。 ますます多くの研究がそれを支持しました天然物入手可能な市販薬の副作用はリスクをもたらし、それらの使用を厳しく制限したため、再検討する必要があります。 1981年から2014年にFDAによって承認された薬の約半分は天然物およびそれらの派生物[120]。 このシナリオでは、から分離された一連の化合物を示します天然物腎臓の老化と腎臓病上記のメディエーターに干渉することによって（表1）。
糖尿病性腎症は、末期の病因に深く関与しています腎疾患、およびその進行を抑制するための治療戦略は限られたままです[16,121]。 糖尿病性腎症の進行に寄与する分子シグナル伝達メカニズムは解明されていましたが、将来性のあるさまざまな腎保護剤が臨床試験で失敗し、病理学的経路の理解が不十分であることが強調されました[122]。 さらに、酸化ストレスは糖尿病性腎症の病因において極めて重要な役割を果たし、酸化ストレスの完全な理解は糖尿病性腎症に対する治療薬の進歩への道を開くかもしれません[4]。 の重要な発見天然物糖尿病性腎症に対する報告がありました[123,124]。 Scutellarin [125]、Schisandrin B [126]、およびMyrciaria cauliflora抽出物[127]は、Nrf2を活性化するか、RASシグナル伝達経路を阻害することにより、糖尿病性腎症を軽減する可能性があります。 Moutan Cortexは、糖尿病性腎症のラットにおいて、TGF-を介した腎調節不全に対する治療効果がありました[128]。 さらに、AGE-RAGEは糖尿病性腎症の進行にも密接に関与しており、岡村石毛から単離されたポリフェノールであるジフロレトヒドロキシカルマロールは、糖尿病患者の潜在的な治療薬として追求される可能性のあるHEK細胞でのAGE生成を防ぐことによって腎障害を軽減しました腎症[129]。 Houetal。 サルビアノール酸Aは、AGE-RAGE-NOX4を安全性が検証された状態で初めて抑制することにより糖尿病性腎症を予防することを実証しました[19]。これにより、AGE-RAGE阻害および糖尿病性腎症の退行に関する無数の化合物が安全性が不十分なための臨床試験[130]。 レスベラトロール[131,132]、ケンペリトリン[133]およびクリシン[134]は、糖尿病性腎症の動物モデルにおいて、AGE/RAGEまたはNrf2-Keap1による腎障害を軽減する可能性があります。 さらに、レスベラトロールは、動物モデルにおける糖尿病性腎線維症[135]、老化した腎臓[66]および腎臓の損傷[136,137]からの保護においても最も重要な役割を果たしました。 それにもかかわらず、レスベラトロールの臨床応用は、薬物動態学的および生化学的特性が好ましくないため、依然として大きな課題であり、レスベラトロールコンジュゲートは、ヒト神経芽細胞腫SH-におけるレスベラトロールよりも効果的であることが証明されている医薬品開発の開発における新しいパラダイムの前兆となる可能性があります。 SY5Y細胞[138]。
Cistanche腎臓病を治療し、腎機能を改善することができます
線維症は、過度の炎症と上皮損傷に反応する慢性的なプロセスであり、ほぼすべての進行性腎症に共通のプロセスを表しています[34]。 Nrf 2- Keap1は線維症の解消に非常に重要であり、Nrf2活性の回復を目的としたクルクミンは、5/6腎摘出術を行った動物モデルの線維形成を効果的に弱める可能性があります[139]。 TGF-およびRASは、線維症の病因においても重要な役割を果たします[32]。 Mouetal。 シサンドリンBが初めてTGFシグナル伝達を阻害することにより腎線維化を遅らせることができることを実証し[126]、以前の研究に追加の証拠を提供しました。 私たちの以前の研究では、Alisma Orientale（Sam。）Juzepなどの利尿薬の伝統的な漢方薬が発見されました。 [140–142]およびPoria cocos（Schw。）Wolf（サルノコシカケ科）[143–149]は、線維症に対して優れた治療効果を示しました。 ポリコ酸ZGおよびZHは、TGF- / Smad3およびアンジオテンシンIIの調節を介して、ポリコ酸ZFと比較して腎線維化に対して強力な阻害効果を示しました。これは、カルボキシル基および最初の6員環の多様な化学構造によって引き起こされる可能性があります[150]。 さらに、従来のRASブロッカーの効果が不完全であることを考えると腎疾患、複数のRASコンポーネントを同時に標的とする新しい治療法を開発することは最も重要です。 ポリコ酸ZAは、レニン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン変換酵素、アンギオテンシンII 1型受容体、およびTGF- / Smad経路のアップレギュレーションを阻害することにより、尿細管間質性線維症を有意に軽減しました[18]。 セコラノスタン四環系トリテルペノイドポリコ酸ZCおよびZDは、ラノスタン四環系トリテルペノイドポリコ酸ZEよりもすべてのRAS成分を同時に標的とすることにより、腎線維化から効果的に保護しました。 RAS阻害剤[151]。 さらに、AlismaOrientaleから分離された25-O-Methylalisol Fは、NRK -52 E細胞に対する顕著な増殖または細胞毒性効果なしに、複数のRAS成分を標的とすることにより、尿細管間質性線維症を軽減し、新規の開発に新たな洞察を提供します。線維症およびRAS遮断に対する治療的介入[17]。
天然物また、慢性的な遅延腎臓病[152]、腎不全[153,154]および腎毒性[155]。 SalviamiltiorrhizaBungeは天然物千年の臨床応用[156]。 Salvia miltiorrhiza抽出物は、NOX/ROSおよびTGF-/Smadシグナル伝達経路を介してアデニン誘発性慢性腎不全を有意に軽減する可能性があります[157]。天然物慢性腎不全に対する将来の研究に。 ポリアココスから分離されたポリコ酸Aは、慢性的に減少しました腎臓病[158]および急性腎障害から慢性への移行腎臓病Nrf2シグナル伝達カスケードを調節することによって[159]。 Polyporus umbellatusの主要な化合物であるErgoneは、TGFシグナル伝達物質を遮断することにより、尿細管の損傷を止め、尿細管間質性線維症をさらに予防しました[160]。 さらに、重金属汚染に起因する無数の病気の負担は、世界的な健康問題になりつつあります[161]。 の関係を調査することを目的とした研究天然物だけでなく、酸化ストレスと金属誘発腎臓病医薬品開発の開発を支援する可能性があります。 Liuetal。 ブドウ種子プロシアニジン抽出物は、マイクロRNA -153を抑制し、Nrf2シグナル伝達経路を初めて活性化することにより、Pb誘発性の酸化ストレスを軽減する可能性があり、Pb誘発性腎毒性の新しい治療標的を提供することを実証しました[105]。 残念ながら、Salvia miltiorrhizaとブドウ種子プロシアニジンの抽出物は慢性腎不全と腎毒性のある患者の生存を可能にしましたが、有効成分とその潜在的な悪影響に関する十分な知識が不足しており、臨床使用が大幅に制限されています。
Cistancheのメリット腎臓
4.おわりに
腎臓病は、病因に関係なく、加齢に伴う腎機能を著しく妨げる世界的な負担であり、病理学的メカニズムを完全に理解することで、疾患の解決が可能になる可能性があります。 酸化ストレスは無数の腎障害の病因において極めて重要な役割を果たしますが、根本的なメカニズムの解明はとらえどころのないままであり、より深い研究が緊急に必要であることを示しています。 このレビューでは、老化した腎臓のメディエーターにおけるいくつかの重要な進歩を詳しく説明しました。腎臓病これは、NOX、TGF-、RAS、Nrf2、PPAR、AGE、マイクロRNA、ビタミン遺伝子などの治療標的の開発に適している可能性があります。
注目すべきは、既存の市販薬の深刻な副作用を考えると、天然物創薬のための新たな代替ソースとしてますます認識されています。 いくつかを強調します天然物腎臓の老化に顕著な治療効果をもたらし、腎臓病上記の要因を妨害することによって。 Poriacocosから分離された一連のポリコ酸とSalviamiltiorrhiza抽出物が、ヒト腎臓近位上皮細胞で研究されています。 さらに、ジフロレトヒドロキシカルマロールの治療効果は、ヒト胎児腎臓細胞株でも調査されました。 特に、ポリコ酸は治療用量でHK -2細胞に対して顕著な細胞毒性効果を示さず、かなりの熱意を煽っています。天然物特に抗線維化研究の分野で、創薬の有望な宝庫として。 さらに、メタボロミクスに基づく分画ツールによって示される技術的進歩における最近の成功は、天然物データベース[162]の助けを借りて分画でスクリーニングすることができ、これは主に医薬品開発のコストを削減します。 さらに、逆薬物動態は、さまざまな創薬における重要な質問を明確にするのに役立つことが一般的に認められています天然物実証済みの臨床的利点[163]により、臨床診療における有効成分のペースが劇的に促進されます。天然物抽出物として使用されます。 それにもかかわらず、利用可能な動物モデルが人間の病気を適切に再現できないという事実を考えると、他の現在の効果的な治療天然物動物モデルでは
人間の治療法に直接変換されるわけではなく、関連する研究はまだ決定されていません。これは、臨床応用の前の前提条件です。
間違いなく、天然物は新薬発見の貴重な宝庫ですが、いくつかの問題はそれらの開発を厳しく制限しています。 最も困難な障害は、人間を対象とした適切に設計されたランダム化プラセボ対照試験の不足であり、これにより臨床応用に到達することが困難になります。 さらに、の安全性天然物以来、別の重要な問題です天然物主に抽出物または処方箋として使用されますが、有効成分がカバーされることはめったにありません。 その事実を考慮して天然物適切な臨床的証拠が得られるまでヒトで利用することはできません。薬理学的利用と生物活性成分の同定を組み合わせる強力な推進力があります。 これらの障害が根絶されたら、天然物新薬を利用するための代替ソースとして手元にあります。
Cistanche腎臓病の治療に役立ちます
相反する利益の宣言
著者は、利益相反がないことを宣言します。
謝辞
この研究は、国立自然科学によってサポートされていました
中国財団（No. 81673578、81872985、81603271）。
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