複数の慢性疾患における高ボディマス指数の因果的役割：メンデルランダム化研究の系統的レビューとメタ分析
Mar 29, 2022
スザンナ・C・ラーション1,2*とスティーブンバージェス3,4
バックグラウンド：肥満は、観察研究において複数の疾患に関連している世界的な流行です。 この研究の目的は、ボディマス指数（BMI）と慢性疾患との関連に関するメンデルランダム化（MR）研究からの証拠を要約することでした。
方法：PubMedとEmbaseは、糖尿病を含む主要な慢性疾患に関連する成人BMIに関するMR研究のために検索されました。 循環器系、呼吸器系、消化器系、筋骨格系、神経系の病気; および新生物。 公開されたMR研究の結果と、FinnGenコンソーシアム（n=218、792人）からの要約レベルの遺伝子データに基づく対応するde novo分析を使用して、各疾患のメタアナリシスを実施しました。
結果：公開されたMR研究とFinnGenコンソーシアムのdenovo分析の結果のメタアナリシスでは、遺伝的に予測されたBMIの上昇は、2型真性糖尿病、14の循環器疾患転帰、喘息、慢性閉塞性肺疾患、5つの消化器系のリスク増加と関連していた。疾患、3つの筋骨格系疾患、および多発性硬化症、ならびに消化器系の癌（6つの癌部位）、子宮、腎臓、および膀胱。 対照的に、遺伝的に予測されたより高い成人BMIは、デュピュイトラン病、骨粗鬆症、乳がん、前立腺がん、および非黒色腫がんのリスク低下と関連しており、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、またはパーキンソン病とは関連していませんでした。
結論：MR研究からの証拠の全体は、複数の慢性疾患における過剰な肥満の因果的役割を裏付けています。 したがって、太りすぎや肥満の有病率を減らすための継続的な努力は、主要な公衆衛生の目標です。
キーワード：ボディマス指数、がん、心血管疾患、慢性疾患、肥満
コンタクト：joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp：008618081934791
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バックグラウンド
肥満は世界的な流行であり、複数のリスクの増加に関連しています慢性疾患従来の観察研究[1–6]。 これらの観察結果[1–6]は、肥満が病気のリスクに及ぼす因果関係を表しているか、食事不足や運動不足などの他のリスク要因と交絡している可能性があります。 過去数年の間に、慢性疾患に関連して、主にボディマス指数（BMI）によって定義される脂肪症のメンデルランダム化（MR）研究の数が増えています[7–53]。 MRは、曝露が疾患リスクと因果関係があるかどうかをテストするための曝露の代理マーカーとして、曝露に強い影響を与える遺伝子変異（BMIなど）を利用する操作変数分析です[54]。 従来の観察研究と比較して、MR研究は、親から子孫に受け継がれるときに遺伝子がランダムに分類されるため、交絡の影響を受けにくい[54]。 さらに、遺伝子は一定であり、疾患の発症によって改変されないため、MR研究は逆因果関係によってバイアスされません。
この研究の目的は、MR研究の系統的レビューとメタアナリシスを実施して、慢性疾患。 メタアナリシスは、公開されたMR研究の結果を使用して実行され、deの結果で補完されました。
FinnGenコンソーシアムにおける関連疾患の転帰の新規MR分析。
メソッド
文献検索と包含基準
クエリ「（メンデルランダム化）AND（ボディマス指数OR太りすぎOR肥満または肥満）」を使用したPubMedおよびEmbaseデータベースでの検索は、2021年10月3日に実行されました。 1つ以上に関連して遺伝的に予測された成人期BMIの慢性疾患次の疾患グループ：糖尿病（1型または2型）; 循環器系、呼吸器系、消化器系、筋骨格系、または神経系の病気; または部位特異的癌。 同じ結果と研究母集団について複数の研究が発表された場合、最大数の症例または最大数の遺伝的変異（サンプルサイズが同じ場合）に基づく研究が含まれました。 症例数による制限はありませんでした。
データ抽出と品質評価
データは、ある作成者（SCL）によって抽出され、事前定義されたテーブルに入力され、別の作成者（SB）によって個別にレビューされました。 各MR研究から、次の情報が抽出されました。最初の著者の姓と発行年。 分析で操作変数として使用された一塩基多型（SNP）の数、SNPのソース、および曝露単位。 SNP-結果関連の推定値が得られたコンソーシアム、研究、または研究。 症例数と非症例数、または参加者の総数。 研究対象集団の祖先; 一次分析からのBMI-結果関連の95％信頼区間（CI）での相対リスク推定値（通常はオッズ比[OR]）。 研究の質は、メンデルランダム化研究の報告の強化（STROBE-MR）ガイドラインの修正版を採用することによって評価されました[55、56]。
統計分析
ほとんどの研究では、相対リスク推定値は、遺伝的に予測されたBMIの1標準偏差（SD;〜4.8 kg / m2）の増加ごとに表されました。 別の単位（たとえば、1 kg / m2）を使用した研究では、推定値はBMIが1SD増加するように再スケーリングされました。 メタアナリシスは、公開されたMR研究の結果と、FinnGenコンソーシアムのR5リリースからの要約レベルの遺伝子データのdenovo MR分析を使用して、各結果に対して実行されました（n {{1 0}}、792人）[ 57]。 Finn-GenデータのdenovoMR分析では、人類学的特性コンソーシアムの遺伝的調査のゲノムワイド関連メタアナリシスにおいて、P <5×10-8でbmiに関連する独立したsnp（低連鎖不平衡r2><0.001）英国バイオバンク（n=806、810人）[58]は、最近のmr研究[49]から得られました。>
BMIに対する各SNPの効果推定値と結果が同じ効果対立遺伝子に対応することを保証するためのGen。 FinnGenデータの分析は、FinnGenデータベースで利用できなかった大動脈弁狭窄症と変形性関節症を除くすべての関連疾患に対して実行されました。
異なる起源の集団におけるBMIと疾患リスクとの潜在的な差異的関連を考慮して、ヨーロッパの集団に基づくデータに限定された感度分析が実施されました。 同じ病気に関する複数の研究からのデータが不足しているため、ヨーロッパ以外の集団での結果のメタアナリシスは不可能でした。 研究間の不均一性は、I2統計を使用して定量化されました[59]。 値<25%, 25–75%,="" and="">75％は、低、中、高の不均一性と見なされました。 すべての統計分析は、堅牢なメタコマンドを使用してStata（Stata-Corp、College Station、TX、USA）で実施されました。
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結果
文献検索と研究の選択
PubMedとEmbaseの検索の結果、1469のユニークなヒットがあり、そのうち116の記事が、1つ以上の関連する疾患の結果に関連するBMIのMR研究の結果を報告しました。 研究選択の概要を図1に示します。
研究の質と説明
研究の質の評価の結果は、追加ファイル1：表S1に記載されています。 すべての研究は、タイトルおよび/または要約にメンデルのランダム化を示し、研究の理論的根拠と目的を提供し、使用されたデータソースに関する情報を提供しました。 2つの研究では、疾患転帰の症例数と非症例数に関する情報は見つかりませんでした[25、29、30]。 ほとんどの研究は、UK Biobank [58、60、61]の有無にかかわらず、人体測定特性コンソーシアムの遺伝的調査に基づくゲノムワイド関連研究からBMIの遺伝的機器を取得し、機器変数として14〜数百のSNPを使用しました。
残りの研究では、関連する肥満遺伝子座（FTOなど）で1つから少数の選択されたSNPを使用しました。 最近のMR研究では、厳密な連鎖不平衡カットオフ（R2 <0 .001）を使用して、bmiの操作変数として独立snpを選択しましたが、一部の研究では、ゲノムワイド関連解析で特定されたすべての条件付き独立snpを選択しました。="" mr研究の大部分は、1つまたは少数の研究（デンマーク、スウェーデン、中国のコホートなど）、大規模な遺伝子コンソーシアム、またはukバイオバンクからの結果データに基づいていました。="" いくつかの結果について、同じソース母集団（たとえば、同じコンソーシアムまたはuk="" biobank）からの結果データに基づいて2つ以上の研究が公開されました。="" 1つの2サンプルmr研究は、一次分析に使用された統計的手法を示しておらず[14]、8つの研究はロバストなmr手法（例えば、加重中央値およびmr-egger回帰）に基づく感度分析の結果を報告しました[9、11="">
各疾患カテゴリーの独立した研究サンプルに基づくMR研究の数は、真性糖尿病で2つ[7、8]、循環系疾患で13つ[9–21]、呼吸器疾患で3つ[8、22、23]、6つでした。消化器系疾患[24–29]、筋骨格系疾患[30–34]に5つ、FinnGenコンソーシアム（骨粗鬆症）、神経系疾患[35–39]、新生物[40–53]に14。 選択された研究のうち、6つの研究には東アジア人（中国人[11、25、42]および日本人[48、50]）またはチリ人[53]が含まれ、残りの研究にはヨーロッパ系または混合（トランス系）の個人が含まれていました。 ）人口。 メタアナリシスに含まれる公開されたMR研究の詳細と結果、およびFinnGenデータのde novo MR分析の結果は、追加ファイル1：表S2に記載されています。
糖尿病
遺伝的に予測されたより高いBMIは、英国バイオバンクでは1型糖尿病のリスクの増加と関連していましたが、FinnGenコンソーシアムでは関連しておらず、研究間の不均一性が高かった（追加ファイル1：表S2）。 一方、遺伝的に予測された成人期のBMIと2型糖尿病との一貫した関連性があり、ORは2.03（95パーセントCI 1.88–2.19）でした（追加ファイル1：表S2）。
循環器系の病気
遺伝的に予測されたより高いBMIは、循環器系の14の研究されたすべての疾患のリスクの増加と関連していました（図2、追加ファイル1：表S2）。 最も強い関連性は、大動脈弁狭窄症（OR 2.02、95％CI 1.46–2.79）、続いて心不全（OR 1.69、95％CI 1.57– 1.82）および高血圧症（OR 1.68、95％CI 1.59– 1.78）でした。 関連付けはすべての脳卒中タイプで弱く、ORは虚血性脳卒中の1.16（95％CI 1.10– 1.23）から脳内出血の1.21（95％CI 1.02– 1.44）の範囲でした。 中国の人口に基づく研究を除外すると、末梢動脈疾患の結果にわずかな影響がありました（OR 1.65、95％CI 1.55–1.75）。 研究間の高い不均一性は、大動脈弁狭窄症、心房細動、および高血圧の分析でのみ観察されましたが、これは、研究の1つでの関連性の欠如ではなく、正の関連性の大きさが異なるためでした（追加ファイル1：表S2） 。
呼吸器系の病気
呼吸器系の疾患に関するMR研究はほとんどなく、結果は喘息と慢性閉塞性肺疾患（COPD）の死亡率（追加ファイル1：表S2）。 利用可能な独立した研究サンプルのメタアナリシスでは、ORは喘息で1.36（95％CI 1.29– 1.43）、COPDで1.65（95％CI 1.47– 1.85）であり、研究間に不均一性はありませんでした。
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消化器系の病気
遺伝的に予測されるより高いBMIは、憩室症、胆石症、胃食道逆流症、クローン病、および非アルコール性脂肪性肝疾患のリスクの増加と関連していましたが、潰瘍性大腸炎のリスクは低かった（図3、追加ファイル1：表S2） 。 最も強い関連性は、非アルコール性脂肪性肝疾患でした（OR 1.81、95％CI 1.22–2.69）。 胆石症の結果は、中国の人口に基づいた研究を削除した後も本質的に変化していませんでした（追加ファイル1：表S2）。 研究間の中程度の不均一性は、胃食道逆流症の分析でのみ観察されました。
筋骨格系の病気
デュピュイトラン病、痛風、変形性関節症、および関節リウマチについて、BMIおよび筋骨格系疾患の公表されたMR研究が利用可能でした（追加ファイル1：表S2）。 より高い遺伝的に予測されたBMIは、デュピュイトラン病のリスクの低下と関連していましたが、他の3つの筋骨格系疾患のリスクの増加と関連していました。 組み合わせたORは、デュピュイトラン病の0 .77（95パーセントCI 0。69– 0。87）、1.92（95パーセントCI 1.6 0 – 2.3 {{ 34}}）痛風の場合、変形性関節症の場合は1.55（95パーセントCI 1.43– 1.69）、関節リウマチの場合は1.27（95パーセントCI 1.17– 1.39）。 デュピュイトラン病の研究の間には高い不均一性があり、痛風と関節リウマチの研究の間には中程度の不均一性がありました。 FinnGenコンソーシアムでの骨粗鬆症のMR分析は、遺伝的に予測されたBMIの1 SD増加あたり0。81（95パーセントCI 0.65–0.99）のORを示しました（追加ファイル1：表S2）。
神経系の病気
遺伝的に予測されたBMIは多発性硬化症（OR 1.26、95％CI 1.14– 1.39）と関連していましたが、アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症とは関連していませんでした（追加ファイル1：表S2）。 FinnGenコンソーシアムで見つかった遺伝的に予測されたBMIとパーキンソン病の逆相関を伴うパーキンソン病の推定値の間には不均一性がありました（OR 0。76、95パーセントCI0。60 – 0。96）が、パーキンソン病のゲノムワイド関連解析ではありません（OR {{2 0}}。96、95パーセントCI 0。83– 1.12）。 パーキンソン病の合計ORは0.90（95パーセントCI 0.79– 1.02）でした。
新生物
メタ分析の結果は、遺伝的に予測されたBMIが消化器系の癌（すなわち、食道、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓、および胆嚢/胆道の癌）、子宮（子宮内膜および子宮頸癌）のリスクの増加と関連していることを示しました。卵巣、肝臓、および膀胱ですが、乳がん、前立腺がん、および非黒色腫皮膚がんのリスクが低下しています（図4）。 他の癌との一貫した全体的な関連はありませんでした
（図3、追加ファイル1：表S2）。 研究対象集団をヨーロッパ系の個人に限定した場合、卵巣がんを除いて結果は残ったが、関連の大きさは結腸直腸がんでは弱くなり、胃がん、子宮内膜がん、および子宮頸がんでは強くなった（追加ファイル1：表S2）。
討論
56に関連して遺伝的に予測されたBMIのMR研究のこの現代的なメタアナリシス慢性疾患2型糖尿病、14の循環器系疾患、喘息のリスク増加と過剰な脂肪症の因果関係を支持する証拠を提供します。慢性閉塞性肺疾患、5つの消化器系疾患、3つの筋骨格系疾患、多発性硬化症、および消化器系の癌（6つの癌部位）、子宮、腎臓、および膀胱。 対照的に、MRの証拠は、高いBMIが乳がん、前立腺がん、および非黒色腫皮膚がん、デュプイトレン病、および骨粗鬆症のリスクの低下と関連しており、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、またはパーキンソン病。
MR研究のこのメタアナリシスは、遺伝的に予測されるBMIが高く、2型糖尿病と心血管疾患のリスクが高いという一貫した関連性を発見しました。 ただし、1型糖尿病に関連する成人期のBMIについては、矛盾する結果が見つかりました。 一貫性のない結果は、英国のバイオバンクとFinnGenの集団における1型糖尿病の発症年齢の違い、または小児期のBMIではなく成人期のBMIの遺伝子機器が使用されたことに関連している可能性があります。 遺伝的に予測された小児期BMIのMR研究は、小児期発症との正の関連を示しました（<17 years)="" type="" 1="" diabetes="" mellitus="" (or="" 1.32,="" 95%="" ci="" 1.06–="" 1.64="" per="" sd="" score="" increase="" in="" bmi="" based="" on="" 32="" snps)="" [62].="" excess="" adiposity="" may="" increase="" the="" risk="" of="" type="" 2="" diabetes="" mellitus="" and="" cardiovascular="" diseases="" by="" increasing="" fasting="" glucose,="" insulin,="" and="" triglyceride="" levels;="" raising="" blood="" pressure;="" and="" promoting="" systemic="" inflammation="" [63–65].="" an="" mr="" study="" based="" on="" consortia="" data="" found="" that="" the="" genetic="" association="" of="" bmi="" with="" risk="" of="" coronary="" artery="" disease,="" peripheral="" artery="" disease,="" and="" stroke="" was="" partly="" mediated="" by="" systolic="" blood="" pressure="" and="" type="" 2="" diabetes="" mellitus,="" but="" not="" materially="" mediated="" by="" lipids="" or="" smoking="">
遺伝的に予測されるBMIが高いほど、喘息、胆嚢疾患、憩室疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、痛風、変形性関節症、関節リウマチなど、呼吸器系、消化器系、筋骨格系のいくつかの疾患のリスクが高くなります。 この関連性は、肥満に関連した肺気量の減少（喘息の場合）、関節の負荷（変形性関節症の場合）、および微生物叢の組成、炎症性メディエーター、ホルモンレベルの変化に関連している可能性があります。 対照的に、遺伝的に予測されるBMIが高いほど、骨粗鬆症のリスクがやや低くなります。これは、重力作用によって媒介される機械的ストレスによって説明される可能性があります。 この発見は、遺伝的に予測されたBMIと骨塩密度との間に正の関連性を示した以前のMR研究を裏付けています[66、67]。 遺伝的に予測されたBMIは、この結果に関するゲノムワイド関連解析のデータに基づくMR研究において、デュピュイトラン病のリスクとも逆相関していました[30]。 この関連の背後にあるメカニズムは不明ですが、BMIの増加に伴うテストステロンレベルの低下に関連している可能性があります[30]。 2つの炎症性腸疾患について、遺伝的に予測されたBMIとの関連の方向は、クローン病（正の関連）と潰瘍性大腸炎（逆の関連）で異なっていました。 観察研究の以前のメタアナリシスでは、BMIはクローン病のリスクと正の相関がありましたが、潰瘍性大腸炎とは無関係であることがわかりました[68]。 したがって、2つのMR研究の現在のメタアナリシスで遺伝的に予測されたBMIと潰瘍性大腸炎の間に観察された逆相関は、偽の発見である可能性があります。 実際、逆の関連付けは
IBDコンソーシアムでは重要ですが、Finn-Genコンソーシアムでは重要ではありません。
MR研究のこのメタアナリシスは、過剰な肥満が多発性硬化症のリスクを高めるが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、またはパーキンソン病ではないという証拠を提供しました。 どちらかといえば、遺伝的に予測されたBMIとパーキンソン病の間に示唆的な逆相関が観察されました。 この発見は、低体重がパーキンソン病のリスク増加と関連していることを発見した以前のメタアナリシスの結果と一致しています[69]。
遺伝的に予測されたBMIとさまざまな癌との関連の反対方向は、BMIとさまざまな癌のさまざまな因果経路を示唆しています。 消化器系、子宮、腎臓、膀胱の癌のリスクの増加は、インスリンシグナル伝達、成長因子、脂肪組織由来の炎症、およびホルモンレベルの変化によって媒介される可能性があります。 より高い遺伝的に予測されたBMIはより低い血清テストステロンレベルに関連することが示され[70]、テストステロンレベルは乳がん、前立腺がん、および皮膚がんのリスクと正の関連があります[71、72]。 したがって、遺伝的に予測されたBMIとこれらの癌との観察された逆相関は、少なくとも部分的には、太りすぎや肥満の個人のテストステロンレベルの低下によって説明される可能性があります。 閉経前の女性では、BMIが高いと、エストラジオールレベルが低下することで乳がんのリスクが低下する可能性があります[73]。
遺伝的に予測されたBMIの分析における個々の研究からの推定値といくつかの疾患転帰（例えば、糖尿病、大動脈弁狭窄症、心房細動、高血圧、および胃、子宮内膜、膀胱、頭頸部、および肺癌）の間に不均一性が観察された。 検出された不均一性は、主に研究間での関連の大きさの違いによって引き起こされ、使用されたさまざまな遺伝的機器またはさまざまな特性を持つさまざまな研究集団に関連している可能性があります。
MR研究の強みは、BMIが一般に自己選択された行動や環境曝露とは関係がなく、病気の発症によって変化しない遺伝的変異によってプロキシされるため、交絡および逆因果バイアスが減少することです。 MR所見の妥当性は、多面発現がないことに依存しています（つまり、遺伝的変異が複数の表現型に関連している場合）。 メタアナリシスに含まれるほとんどのMR研究の研究者は、感度分析を実行し、関連が多面発現によってバイアスされているという限られた証拠を発見しました。 遅発性疾患に関連する肥満およびその他の有害な曝露のMR研究における別の制限は、生存バイアスの潜在的なタイプであるリスクバイアスをめぐって競合することです。 このバイアスがいくつかの研究の結果に影響を及ぼした可能性があることを排除することはできません。 さらなる欠点は、ほとんどのMR研究がヨーロッパ系の個人で構成されているため、過剰な肥満の役割の因果関係を推測できないことです。慢性疾患非ヨーロッパの人口で。
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結論
公開されたおよびdenovoメンデルランダム化分析からの証拠の全体は、複数の過剰な肥満の因果的役割をサポートしています慢性疾患。 したがって、太りすぎや肥満の有病率を減らすための継続的な努力は、主要な公衆衛生の目標です。
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