AVNの治療に関するCistancheとMorindaOfficinalis
Apr 19, 2022
著者：Guo Xuefeng、Hou Decai、Yu Rui
遼寧伝統中国医学大学、瀋陽110847;
瀋陽整形外科病院、瀋陽110041;
遼寧伝統中国医学大学付属病院、瀋陽110032
概要：目的のメカニズムを調査するCistancheとモリンダオフィシナリス医学の治療AVN（無血管性壊死）ネットワーク薬理学に基づいています。
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方法：のアクティブコンポーネントCistanche-Morinda officinalisペアは、漢方薬システム薬理データベースおよび分析プラットフォーム（TCMSP）によってスクリーニングされ、大腿頭壊死の疾患ターゲットはGeneCardsおよびOMIMデータベースによって取得され、交差遺伝子はCytoscape3.7.1を使用して取得および確立されました。 。
生物学的情報注釈のデータベース（DAVID）に基づく複合疾患標的調節ネットワークは、コアターゲットの遺伝子オントロジー（GO）機能強化分析およびゲノム百科事典（KEGG）経路強化分析を実行します。
結果：Cistanche-Morinda Officinalis薬剤ペアの合計21の有効成分と182の潜在的な標的が得られ、727の関連疾患標的が得られました。 GO濃縮分析には、主にアポトーシス、異常な脂質代謝、活性酸素種の反応などの機能が含まれていました。 小道; KEGGパスウェイ分析には、主に低酸素誘導因子-1シグナル伝達経路、p53シグナル伝達経路、腫瘍壊死因子シグナル伝達経路などが含まれます。
結論：ネットワーク薬理学に基づいて、複数のコンポーネント、複数のターゲット、および複数の経路による大腿骨頭壊死の治療に対するCistancheおよびMorindaofficinalisの全体的な規制効果が事前に明らかにされています。 作用機序は、異常な脂質代謝、アポトーシス、および低酸素誘導に関連している可能性があります。 Factor-1シグナル伝達経路とp53シグナル伝達経路は密接に関連しています。
キーワード：大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）、 ネットワーク薬理学、大腿骨頭の壊死、Cistanche、Cistancheのメリット、モリンダ・オフィシナリス
大腿骨頭の骨壊死は、大腿骨頭の血液供給の中断または持続的な損傷によって引き起こされる整形外科の関節疾患であり、大腿骨頭の構造変化および機能不全につながる。 疫学的結果は、世界中に大腿骨頭の壊死を伴う約2800万から3000万人の患者がおり、新しい有病率は年々増加していることを示しています[1-2]。
大腿骨頭壊死の病因は完全には解明されておらず、慢性的な進行性であるため、早期に発見・治療できなければ、患者さんの生活の質に深刻な影響を及ぼし、解決が必要な医学的問題です。緊急に。 疾患治療モードの変化に伴い、大腿骨頭壊死の治療のための伝統的な漢方薬は、レオロジー状態と大腿骨頭構造の改善、微小血管の修復と再生の促進、および血中脂質の減少に反映されています。 大腿骨頭壊死の予防と治療に広く使用されています。 その効果は顕著です。
Cistancheは、Lidangaceae科のCistancheの乾燥した鱗状の茎です。 モリンダ・オフィシナリスは、モリンダ・オフィシナリスの乾燥した根茎であり、甘くて刺激的な味わいで、自然の中でわずかに暖かく、腎臓と肝臓の経絡に戻ります。
研究によると、Cistanche-Morinda officinalisは大腿骨頭壊死の治療に明確な効果があることが示されていますが、伝統的な漢方薬の成分が複雑であるため、その作用メカニズムは完全には明らかではありません。 ネットワーク薬理学に基づいて、伝統的な漢方薬化合物の有効成分を特定し、標的標的を見つけることができ、伝統的な漢方薬の多成分および多標的作用経路と一致する疾患でネットワークを構築することができます。 ネットワーク薬理学に基づいて、私たちはcistanche-大腿骨頭壊死の治療におけるmorindaofficinalis、分子の観点から大腿骨頭壊死の治療におけるcistanche-morinda officinalisのメカニズムを明らかにすることを目的とし、伝統的な中国人による大腿骨頭壊死の治療のための研究の方向性を提供する薬。 そして科学的根拠。
表1データベースと分析プラットフォーム
AVNの治療におけるCistancheの利点を研究するための材料と方法
1.1データベースおよび分析プラットフォーム
データベースと分析プラットフォームの詳細を表1に示します。
1.2 Cistanche-Morinda Officinalisの薬剤ペアにおける有効成分のスクリーニングとターゲット予測伝統的な中国医学システム薬理学データベースおよび分析プラットフォーム（TCMSP）によるスクリーニング条件は、{{4}以上の薬剤のような特性（DL）です。 } .18、経口バイオアベイラビリティ（OB）30％以上、Cistancheand Morinda Officinalisの有効成分の予備スクリーニング、およびスクリーニングされた有効成分のターゲット予測。PubMedおよびCNKIデータベースを介した文献クエリによって補足されます。
化学成分名はChemicalBookおよびAiChemデータベースを使用して定量化され、スクリーニングターゲットタンパク質名はUniProtデータベースを使用して標準化されました。
1.3大腿骨頭の壊死の疾患標的の獲得
「大腿骨頭の骨壊死」をキーワードに、検索したデータベースにはGeneCardsとOMIMデータベースが含まれています。
1.4コアターゲットスクリーニングとPPIネットワーク構築
Cistanche-Morinda Officinalisの薬剤ペアは、大腿骨頭壊死ターゲットにマッピングされ、ベン図を使用して、コアターゲットをスクリーニングするための交差が取得されました。
コアターゲットのタンパク質間相互作用（PPI）ネットワークは、STRINGデータベースオンラインプラットフォームを使用して構築され、研究種はヒトに設定され、相互作用スコア値は0.400に設定されました。 大腿骨頭壊死に対するCistancheとMorindaOfficinalisの作用機序を3次元的に提示するための調節ネットワークを確立すること。
1.5コアターゲットのGO濃縮分析とKEGGパスウェイ分析
遺伝子機能におけるコアターゲットタンパク質の役割をさらに説明するために、DAVIDデータベースを使用してコアターゲットのGO濃縮とKEGGパスウェイ分析を分析しました。 種は人間に限定され、しきい値はPValueに設定されました<0.05. at="" the="" same="" time,="" the="" omicshare="" cloud="" platform="" was="" used="" to="" complete="" the="" data.="" results="" are="">
2件の結果
2.1 Cistanche-Morinda Officinalisペアの有効成分スクリーニングとターゲット予測TCMSPは、DLおよびOBパラメーターに従ってスクリーニングされ、Cistanche-Morinda Officinalisペアの合計25の有効成分が得られました。ただし、対応する有効成分が得られなかった4つの有効成分は除きます。成分をターゲットにして、最終的に21の有効成分を効果的に取得します
コンポーネントに対応する182のターゲットがあり、特定のコンポーネントとターゲット情報の結果を表2に示します。
2.2大腿骨頭の壊死の疾患標的の確立
GeneCardsを検索することにより、大腿骨頭壊死に関連する277の既知のターゲットが検出され、OMIMデータベースによって大腿骨頭壊死に関連する453の既知のターゲットが検出されました。 処理後、合計727の関連するターゲットが取得され、調査に含まれました。
2.3大腿骨頭壊死の治療とネットワーク相互作用関係の構築のためのCistancheとMorindaofficinalisのコアターゲットのスクリーニングベン図オンラインプラットフォームを使用して、大腿頭壊死の727の疾患ターゲットと182のCistancheとMorindaOfficinalisハーブを使用して効果を分析しました有効成分の。 ベン図を描くためにターゲットマッピングが使用されました。 交差遺伝子の結果によると、CistancheとMorinda officinalisによる大腿骨頭壊死の治療のための33のコアターゲットが得られました（図1）。 33個のコアターゲットがSTRINGデータベースオンラインプラットフォームにインポートされ、PPIネットワークモデルが構築され、コアターゲットのPPIネットワークデータがエクスポートされました（図2）。
規制ネットワークは、Cytoscape 3.7.1を使用して構築されました（図3）。 ネットワークには、54のノードと62のエッジが含まれています。 有効成分に関しては、MOL000098（ケルセチン）には30のターゲットがあり、MOL000358（ベータ-シトステロール）には6つのターゲットがあります。 コアターゲットに関しては、ステロイド受容体活性化タンパク質2（NCOA2）は13の有効成分にリンクでき、カルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質1（KCNMA1）は4つの有効成分にリンクできます。 これは、大腿骨頭壊死の多成分および多標的治療におけるCistanche-MorindaOfficinalisのメカニズムを反映しています。
図1CistancheとMorindaofficinalisの治療におけるコアターゲットのベン図大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）
図2CistancheとMorindaofficinalisの治療のためのコアターゲットのPPIネットワーク図大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）
2.4CistancheおよびMorindaofficinalisによる大腿骨頭壊死の治療におけるコアターゲットのGO濃縮分析
GO濃縮分析により、生物学的プロセス（BP）に関連する210項目、分子機能（MF）に関連する34項目、および細胞組成（CC）に関連する20項目が得られました（図4〜図7）。 結果は、大腿骨頭壊死の治療におけるCistancheとMorinda officinalisの生物学的プロセスは、主に脂質反応、活性酸素種反応、アポトーシスなどに富んでいたことを示しました。分子機能は主にサイクリン依存性タンパク質セリン/スレオニンに富んでいました。 。 アミノキナーゼおよび成長因子活性、転写因子、成長因子受容体、核ホルモン受容体および遷移金属イオン結合能; 細胞組成は、主に膜腔および内膜系、血小板顆粒、分泌顆粒、および
分泌小胞、細胞外マトリックスなど。
2.5大腿骨頭壊死の治療におけるCistancheおよびMorindaofficinalisの標的遺伝子
KEGGパスウェイ分析KEGGパスウェイ分析を通じて、合計67のKEGGエントリが取得されました（図8-図9）。 結果は、大腿骨頭壊死の治療におけるCistancheおよびMorinda officinalisの生物学的経路が、主にp53シグナル伝達経路、低酸素誘導因子-1シグナル伝達経路、腫瘍壊死因子シグナル伝達経路、およびインターロイキン-17を含むことを示した。シグナル伝達経路。
3Cistancheの議論
腎臓は、主に骨と骨髄の先天性の基盤です。 腎臓のエッセンスが十分であれば、骨髄は生化学的に活性で強力です。 腎臓のエッセンスが不足している場合、骨髄は生化学的供給源が不足しており、骨は弱くなります。 したがって、大腿骨頭壊死の治療の初期および中期では、腎臓と骨の成長を主な治療として使用する必要があります。 治療の主な原則は、主に、Cistanche、Morinda officinalis、Epimediumなどの伝統的な漢方薬に基づいています。
大腿骨頭壊死のTCM症候群分化の客観化におけるオミクス技術の特徴的な指標、関連する物理的および化学的検査指標、イメージング技術指標および非コーディングRNA技術指標の定量的適用に基づいて、より効果的に探索することが可能です。大腿骨頭壊死のTCM分類の原因。 病気の特徴。 ネットワーク薬理学は、大腿骨頭壊死の治療における伝統的な漢方薬化合物の潜在的なメカニズムを包括的に明らかにすることができます。 「複合疾患標的」規制ネットワークを構築することにより、伝統的な漢方薬化合物の有効成分による疾患標的に対する伝統的な漢方薬化合物の効果を包括的に分析することが可能です。 開発は、理論的および技術的なサポートを提供します。 Cistanche-Morinda Officinalisの薬のペアは、腎臓を強化し、骨を強化するために、伝統的な漢方薬で一般的に使用される薬のペアです。
この研究では、Cistanche-Morinda Officinalisペアの21の有効成分が予備スクリーニングによって得られ、Cistanche-MorindaOfficinalisペアの33のコアターゲットが大腿骨頭壊死の治療のためにスクリーニングされました。 大腿骨頭壊死の治療におけるモリンダ・オフィシナリスの作用機序は複雑で多様であり、単一の標的ではなく多数の標的があります。 したがって、Cistanche-Morida Officinalisの薬剤ペアの有効成分は、密接な相乗効果があり、ターゲットは大腿骨頭壊死の治療に重要な役割を果たします。
の有効成分の分析CistancheとMorindaofficinalisそのことを示したケルセチンのような様々な薬理学的効果があります免疫抑制、抗腫瘍、抗酸化、抗炎症、など。骨芽細胞/破骨細胞のバランスを調節し、細胞外マトリックスの分解を阻害することができます。 の表現だけでなく炎症性シグナル伝達経路に影響を与える炎症誘発性因子、など。
図3化合物-疾患-標的調節のネットワーク図Cistancheとモリンダオフィシナリスの治療のために無血管性壊死（AVN）大腿骨頭の
-シトステロールには、抗炎症、抗血小板凝集、脂質低下、免疫抑制などのさまざまな薬理作用があります。卵巣肉芽腫細胞の分化を刺激し、骨芽細胞の増殖を促進することにより、骨代謝に役割を果たすことができます。 規制。 CistancheとMorindaOfficinalisの薬剤ペアのターゲット分析は、KCNMA1が膜電位と細胞内カルシウムイオンの両方によって調節され、ヒト骨肉腫細胞と骨形成前駆細胞で広く発現していることを示しました。 骨髄間葉系幹細胞の細胞増殖と骨形成分化; 腫瘍壊死因子-、インターロイキン-10、およびインターロイキン-6は、大腿骨頭壊死に対する遺伝的感受性に関連する大腿骨頭壊死の患者で有意に上昇します。腫瘍壊死因子-遺伝子多型rs1800629およびrs1800630、インターロイキン-10遺伝子多型rs1800872は、大腿骨頭壊死の発生と有意に相関していた。
糖質コルチコイドによる低酸素誘導因子の阻害-1は、大腿骨頭壊死の病因と発症に重要な役割を果たします。 形質転換成長因子1は、一方で血管内皮成長因子の過剰分泌を誘発し、骨組織線維症を引き起こして骨組織修復を妨げる可能性があります。他方、未分化間葉細胞は、骨密度を低下させるために線維芽細胞に分化するように誘発されます。
図4の治療におけるCistancheおよびMorindaofficinalisのGO機能強化分析のヒストグラム大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）
GO濃縮分析は、CistancheとMorindaの薬剤ペアが、脂質代謝、細胞アポトーシス、サイトカイン発現、および活性酸素種応答を通じて、主に大腿骨頭壊死に対して治療効果を発揮することを示しました。
①アポトーシス：骨芽細胞の大量のアポトーシスは、骨量の減少、海綿骨の菲薄化と減少、および多孔性で薄い皮質骨などの骨の微細構造の変化につながる可能性があります。 これらの病理学的プロセスは徐々に蓄積し、大腿骨頭に影響を及ぼします。 正常な血液供給は、最終的に大腿骨頭の無血管性壊死につながります。 セリン/スレオニンプロテインキナーゼのリン酸化と遺伝子はすべて、骨細胞のアポトーシスに関与する重要な要因です。
研究によると、腫瘍タンパク質p53およびパーキンソン関連タンパク質は、マイトファジーを調節することにより、骨髄間葉系幹細胞のストレスアポトーシスおよび細胞老化に効果的に抵抗し、ステロイド誘発性大腿骨壊死に対する骨髄間葉系幹細胞の修復効果を改善できることが示されています。頭。 研究によると、モリンダ・オフィシナリスの活性抽出物であるモリンダ・オフィシナリス多糖類は、骨髄間質細胞の骨芽細胞への分化を刺激することにより、骨代謝のバランスを調節できることが示されています[25]。
②サイトカイン発現：インスリン様成長因子、骨形態形成タンパク質、血管内皮成長因子、プロスタグランジンE2、血小板由来成長因子、トランスフォーミング成長因子、その他の成長因子は、大腿頭血管新生を促進し、骨と軟骨の増殖と分化を促進します大腿骨頭壊死の治療における役割。
さらに、グルココルチコイド、アンドロゲン、エストロゲン、ビタミンDなどの核ホルモン受容体、およびラント関連転写因子やフォークヘッドボックス転写因子Oなどの転写因子受容体も大腿骨頭壊死の形成と発症に関与しています。 研究により、Cistancheの薬用血清は、骨形成タンパク質2の発現を促進して骨芽細胞に分化できることが確認されています。
③脂質代謝：脂質沈着は、骨内微小循環のバランスと修復を妨げ、骨形成細胞と脂肪生成細胞の転写を活性化または阻害し、脂肪代謝の障害を引き起こし、最終的に大腿骨頭壊死を引き起こす可能性があります。 研究によると、レドックス反応の不均衡は脂質過酸化を引き起こし、骨芽細胞機能障害、分化障害、アポトーシスを引き起こし、脂質代謝障害は非外傷性大腿骨頭壊死とペルオキシソーム増殖因子活性化を引き起こします。 体のシグナル伝達経路、カルシウムイオン関連のシグナル伝達経路、およびアデニル酸活性化プロテインキナーゼのシグナル伝達経路は密接に関連しています。
カンカニクジュヨウの写真
④活性酸素種の反応：活性酸素種の増加は、血管内皮の損傷を促進し、骨細胞を減少させ、
骨芽細胞、破骨細胞の異常な活性化、および軟骨コラーゲン線維とプロテオグリカンの分解の促進は、大腿骨頭の血液供給の閉塞、機械的支持構造の損傷、ストレス領域での大腿骨頭の平坦化と崩壊につながります、そして最後に大腿骨頭壊死。
図5の治療におけるCistancheとMorindaofficinalisのGO機能強化分析大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）-BP分析バブルチャート
図6ニクジュヨウと巴戮菌の治療におけるGO機能強化分析大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）-MF分析バブルチャート
図7のGO関数エンリッチメント分析Cistancheとモリンダオフィシナリスの治療大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）-CC分析バブルチャート
KEGG経路分析は、Cistanche-Morinda Officinalisの薬物ペアが、主にp53シグナル伝達経路、インターロイキン-17シグナル伝達経路、低酸素誘導因子-1シグナル伝達経路、腫瘍壊死因子シグナル伝達経路、および他のシグナル伝達経路。 治療効果。
①p53シグナル伝達経路：腫瘍抑制因子として、p53は内因性アポトーシス経路、死シグナル受容体タンパク質経路、および酸素フリーラジカルのミトコンドリア放出を調節することによってアポトーシスを誘導することができます。 環境要因によって活性化されるp53シグナル伝達経路は、アポトーシスと細胞周期を調節することにより、大腿骨頭壊死において重要な役割を果たします。 研究によると、大腿骨頭の壊死でp53の発現が増加する可能性があります。
②低酸素誘導因子-1シグナル伝達経路：低酸素誘導因子-1シグナル伝達経路は、低酸素濃度または低酸素に対する身体の反応に重要です。 大腿骨頭壊死の低酸素環境は、破骨細胞形成に影響を与える可能性があり、低酸素誘導因子-1シグナル伝達経路は、血管新生、骨吸収、および新しい骨形成を組み合わせて治療効果を発揮することができます。 研究によると、低酸素誘導因子-1は、血管内皮増殖因子を媒介することにより血管新生のプロセスに関与すると同時に、栄養素の輸送を調節し、破骨細胞の機能に影響を与える役割を果たすことができます。大腿骨頭壊死と骨吸収障害を引き起こします。
③腫瘍壊死因子シグナル伝達経路：TNFはその受容体に結合することにより大腿骨頭壊死に関与します。 研究によると、ウサギモデル群の大腿骨頭のステロイド誘発性壊死では血清腫瘍壊死因子-の発現が有意に増加し、腫瘍壊死因子-遺伝子の多型と低酸素環境がホルモン誘発性の大腿骨頭の壊死。 発達。 最も一般的な臨床炎症因子として、腫瘍壊死因子-は大腿骨頭の血管内皮細胞の損傷に重要な役割を果たし、血管内凝固を介して大腿骨頭の血液供給にも影響を与える可能性があります。 また、骨細胞や軟骨細胞の吸収を引き起こす可能性があります。 線維芽細胞の増殖を促進することができます。 また、酸素フリーラジカルの生成、脂質過酸化、骨芽細胞のアポトーシス、およびその他の病理学的プロセスを誘発する可能性があり、上記のリンクの相互作用は、最終的に大腿骨頭壊死の発生につながります。
図8KEGGパスウェイ濃縮分析のヒストグラムCistancheとモリンダオフィシナリスの治療大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）
図9KEGGパスウェイ濃縮分析のバブルチャートCistancheとモリンダオフィシナリスの治療大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）
要約すると、CistancheとMorinda officinalisは、多くの有効成分、多様な標的、およびp53シグナル伝達経路、低酸素誘導因子などの生物学的経路を含む、大腿骨頭壊死の治療における幅広い作用経路の特徴を持っています{{2 }}シグナル伝達経路、腫瘍壊死因子シグナル伝達経路、インターロイキン-
17シグナル経路など、生物学的プロセスには、アポトーシス、サイトカイン発現、脂質代謝、活性酸素種応答、およびその他の機能経路が含まれます。 この研究の結果は、CistancheとMorindaofficinalisの治療におけるメカニズムに関するその後の研究の基礎を提供します。大腿骨頭の無血管性壊死（AVN）.
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T彼はCistancheの利点:– Cistanche抽出物は破骨細胞形成に影響を与えませんでした。 さらに、Cistanche抽出物は、invivoでの卵巣摘出によって誘発される骨量減少を防ぎました。 cistancheは、AVNおよび骨粗鬆症の治療のための新しい骨形成剤である可能性があります
