神経変性疾患におけるCNSレドックス恒常性と機能不全パート1
Jul 04, 2024
抽象的な：
最大約 200 語の 1 つの段落: アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患 (ND) は、治療法が不足しているため、高齢化人口に世界的な課題をもたらしています。
筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、神経系に影響を及ぼす疾患で、筋力低下、萎縮、嚥下、呼吸困難などの問題を引き起こす可能性があります。 ALS は、記憶力や認知能力の喪失を引き起こす病気とよく混同されますが、ALS は脳機能には影響しません。
それにもかかわらず、ALS は、集中力の低下や疲労など、記憶と認知に軽度の問題を引き起こす可能性を含め、患者に何らかの心理的影響を与える可能性があります。ただし、これらの問題は通常、軽度の症状に限定されており、患者の日常生活や参加できるほとんどの活動には影響しません。
ALSを患っているからといって、記憶力に問題があるわけではありません。逆に、前向きな姿勢は患者の身体機能の回復と回復に建設的です。したがって、ALS に対処する場合、患者は楽観的で明るい態度を維持し、積極的な運動や適切なリハビリテーション治療を通じて身体機能を向上させる必要があります。
つまり、ALS と記憶の間には直接の関係はありませんが、患者は良好な精神状態と前向きな姿勢を維持する必要があり、これは身体の回復とリハビリテーションに不可欠です。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシュには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化や炎症反応を軽減し、それによって健康を守ることができるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
疾患特有のさまざまな臨床症状にもかかわらず、ND には酸化ストレスと神経炎症が関与するいくつかの基本的な共通の病理学的メカニズムがあります。
本総説は、ミトコンドリア機能不全および小胞体（ER）ストレスを含む中枢神経系（CNS）酸化還元ホメオスタシス不均衡の主な原因に焦点を当てている。
ミトコンドリア機能の低下と活性酸素種 (ROS) 産生の増加につながるミトコンドリア障害は、ND の発症の主な原因であると考えられています。 ER の機能不全は、タンパク質のミスフォールディングが ER ストレスを引き起こす ND に関係していると考えられています。小胞体ストレスの影響は、ROS 産生の増加から、グリア細胞におけるカルシウム流出や炎症誘発性シグナル伝達の変化まで多岐にわたります。
どちらの病理学的経路も、ND において重要な役割を果たすことに関与している、壊死性細胞死との関連性を持っています。これらの病理学的経路を薬理学的に標的にすることは、神経変性を緩和または遅らせるのに役立つ可能性があります。
キーワード: ミトコンドリア。活性酸素種 (ROS);小胞体 (ER) ストレス。折り畳まれていないタンパク質応答 (UPR);神経炎症;フェロトーシス;アルツハイマー病;パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症。
1. はじめに
レドックス恒常性は、正常な細胞機能とヒトの中枢神経系 (CNS) の疾患の両方において主要な役割を果たしていることが認められています。
このレビューは、酸化還元ホメオスタシスに影響を及ぼし、CNS の変性疾患の範囲に関連するいくつかの主要な細胞内経路をカバーすることを目的としています。今回我々は、ミトコンドリアの活性酸素種（ROS）産生とフェロトーシスの経路と、小胞体（ER）における酸化的タンパク質のリフォールディングと神経炎症との間のいくつかの重要な関連軸を明らかにする。
最後に、いくつかの ND、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、およびハンチントン病の病因におけるこれらの経路の関連性について説明します。
2. ミトコンドリアの酸化還元恒常性と活性酸素の生成
ミトコンドリア依存性の好気性代謝は、（アデノシン50-三リン酸）ATPなどのエネルギー運搬基質の生成や、体温や代謝物の恒常性の維持にとって明らかな利点があります。
一方、ミトコンドリアは、細胞内での活性酸素種 (ROS) の生成においても中心的な位置を占めています [1]。ミトコンドリアの ROS 生成は、電子伝達系 (ETC) からの電子の脱出と、この電子と酸素との直接の反応によって開始されます。その結果、一電子還元とスーパーオキシドアニオンラジカル O2- が形成されます (図 1a)。
スーパーオキシドの連続的な還元により、自由拡散性で比較的安定な酸素ラジカル種と過酸化水素が生成されます。生理的なスーパーオキシドの解毒メカニズムは、過酸化水素と水分子を生成する不均化反応に基づいています。この反応は、サイトゾル SOD1 およびミトコンドリア マトリックス SOD2 を含むスーパーオキシド ジスムターゼ (SOD) によって触媒されます。
過酸化水素は、グルタチオンペルオキシダーゼ (GPX)、ペルオキシレドキシン、カタラーゼなどのいくつかの酵素によって還元されます。主にサイトゾルに存在しますが、SOD1 の一部はミトコンドリア膜間腔 (IMS) に移行します。 IMS には ETC の電子伝達体として機能する高濃度のシトクロム C が含まれているため、このコンパートメントにおける SOD1 の役割については議論の余地があります [2]。
酸化型のシトクロム C は、スーパーオキシドを酸化する優れた能力を持っており、逃げた電子を ETC に戻し、さらなる ROS の生成を防ぎます [3]。対照的に、IMS における SOD1 によって触媒される代替経路は過酸化水素 (H2O2) を生成し、これがさらなるチトクロム C 酸化とその後のカルジオリピンを含むミトコンドリア膜リン脂質の過酸化を引き起こす可能性があります [4]。
以下で説明するように、脂質ヒドロペルオキシドの蓄積はフェロトーシスを促進する可能性があります。ある程度の ROS は、細胞内シグナル伝達のためのミトコンドリアの好気性代謝中に常に生成されます [5-7]。ただし、酸化還元活性の不均衡はミトコンドリアの機能不全を引き起こす可能性があります。 ROS の過剰な生成は酸化ストレスの一因となり、老化プロセスや ND を含む多くの変性疾患の顕著な部分となっています [8]。
酸化ストレスは、アルツハイマー病 (AD) およびパーキンソン病 (PD) における A および - シヌクレイン プロテインパチーにそれぞれ広く関連付けられています。以前の研究では、A がミトコンドリアの機能不全を誘発する可能性があることが明らかになりました [9]。
損傷を受けて機能不全になったミトコンドリアは、神経細胞における細胞小器官の恒常性維持の中心的な機構であるマイトファジーによって広範囲に除去されます[10]。ニューロンは主なエネルギー源として酸化的リン酸化に依存しているため、ND に関する研究ではミトコンドリア機能が最も重要です。
2.1.アルツハイマー病
アルツハイマー病 (AD) は、多因子起源の最も一般的な ND です。この病気は特に大脳皮質と海馬に影響を与えます。この疾患の特徴は、それぞれアミロイド斑の沈着と神経原線維変化を引き起こすベータアミロイド (A) とタウタンパク質の凝集体として認識されています [11]。
Aはアミロイド前駆体タンパク質（APP）に由来し、非アミロイド生成経路またはアミロイド生成経路のいずれかによってさまざまな部位で切断を受けることができますが、タウの凝集はその過剰リン酸化に関連しています[12]。
数十年にわたる調査により、アルツハイマー病患者の脳には顕著なミトコンドリア異常があることが示されています[13]。その結果、ミトコンドリア機能不全はアルツハイマー病の初期の顕著な特徴であると考えられており、これは疾患の発症前にすでに明らかであることが観察されているエネルギー代謝の低下と連動している[14]。
これらの所見は、認知症のない人と比較して、アルツハイマー病患者の海馬および皮質におけるグルコース利用が抑制されていることを示すフルオロ-2-デオキシグルコース PET 画像に基づいています [15,16]。
これと一致して、AD ではミトコンドリアの生体エネルギーの破壊と酸化ストレスの増加が実証されています [17]。 ADにおけるミトコンドリア機能不全の背後にあるメカニズムは、ミトファジー/ミトコンドリア生合成の障害、ER-ミトコンドリア相互作用の障害、異常なミトコンドリア融合、および分裂および軸索輸送欠損に関連していると考えられています。
歪んだクリステを伴う腫れたミトコンドリアの蓄積は、ヒトの AD 症例と AD のトランスジェニック動物モデルの両方で確認されています [18,19]。一方、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター-1 アルファ(PGC{{5ミトコンドリア生合成のマスター調節因子である }} ) は、AD 患者および AD のトランスジェニックマウスモデルにおける発現が減少しています [20]。
ミトコンドリア関連膜障害を裏付けるように、最近の研究では、βセクレターゼ切断によってAPPから誘導されるC末端フラグメントであるC99がミトコンドリア関連ER膜(MAM)に存在することが証明された。
重要なことに、ADではC99のレベルが増加し、その結果ミトコンドリア呼吸が減少します[21]。インビトロでは、野生型または変異型 APP の過剰発現により、神経芽腫細胞および初代ニューロンでミトコンドリアの断片化が引き起こされました [22]。
観察された断片化はベータセクレターゼ 1 (BACE1) 阻害の影響を受けやすく、過剰なミトコンドリア分裂における A の役割を示唆しています。
さらに、ミトコンドリア分裂阻害剤 1 によるミトコンドリア断片化の阻害により、細胞外アミロイド沈着、A 1-42/A 1-40 比が減少し、アルツハイマー病の齧歯類モデルにおける認知障害の発症が防止されました [23]。
図 1. 細胞内活性酸素種 (ROS) 生成の主な供給源と、H2O2 の生成によるフェロトーシスへのそれらの収束。 (a) ミトコンドリアでは、ETC によって生成されたスーパーオキシドが SOD2 と SOD1 によって過酸化水素に変換されます。
ミトコンドリアIMSに位置するシトクロムCは、スーパーオキシドを除去するか、または過酸化物と相互作用してカルジオリピンの過酸化に寄与するという二重の役割を果たしている可能性があります。
脂質生合成をサポートすることによるミトコンドリアの活性は、フェロトーシスを促進する可能性があります。 (b) ER における過剰なタンパク質のリフォールディングは PDI/Ero1a 活性を増加させ、H2O2 生成、カルシウム流出、NADPH オキシダーゼ活性化、および炎症に関連する一般的な ER ストレスの増加をもたらします。 (c) 第一鉄過剰、H2O2 レベルの上昇、および GPX4 欠乏は、過酸化脂質の蓄積とフェロトーシス細胞死の開始を引き起こします。
ACSL4およびLPCAT3は膜へのPUFAの取り込みを触媒し、それによって膜をフェロトーシスに対して感作させます。 (d) ペルオキシソームでは、ROS は主に ACOX によって触媒される脂肪酸のベータ酸化によって生成されます。
略語: IMS-膜間空間。 ETC電子輸送チェーン。 SOD1-Cu、Zn スーパーオキシドジスムターゼ; SOD2-Mn スーパーオキシドジスムターゼ; PDI-タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ; ERO1a - 小胞体酸化還元酵素 1 アルファ。 NOX-NADPHオキシダーゼ; GPX4-グルタチオンペルオキシダーゼ 4; PERK プロテインキナーゼ RNA 様小胞体キナーゼ。 ATF6-転写因子6を活性化します。 IRE1-イノシトール要求酵素 1; NFκB - 活性化B細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー。 TRAF2-TNF受容体関連因子2; JNK-c-Jun N末端キナーゼ。 ACSL4-アシルCoAシンテターゼ長鎖ファミリーメンバー4; LPCAT3-リゾホスファチジルコリン アシルトランスフェラーゼ 3; PUFA-多価不飽和脂肪酸; ACOX-アシル-CoAオキシダーゼ。
さらに、軸索輸送の障害により、アルツハイマー病の脳ではミトコンドリアの分布が変化します。健康な対照と比較した場合、脆弱なAD錐体ニューロンの神経突起におけるミトコンドリアの存在は低い[24]。
HDAC6 デアセチラーゼ阻害による抗酸化酵素 Prx1 のアセチル化レベルの増加により、AD モデルにおけるミトコンドリア軸索輸送障害、ROS レベルの低下、および Ca2+ の不均衡が回復したため、ミトコンドリアの異常な分布は ROS に関連していると考えられます [25]。
2.2.パーキンソン病
パーキンソン病 (PD) は、多因子背景を持つ 2 番目に頻度の高い神経変性疾患です。組織病理学的レベルでは、レビー小体と呼ばれる細胞内病変の存在と、ドーパミン作動性ニューロンの細胞死の悪化によって特徴付けられます[26]。 AD と同様に、PD は遺伝的原因 (家族性または遺伝性) によって発生することもあれば、散発的に発生することもあります [27]。
PD はシヌクレイノパチーに属し、-Syn オリゴマーとフィブリルの形成から生じるα-シヌクレイン (-Syn) のプロテオスタシスの破壊を特徴とします。視床下部神経細胞株 GT1-7 における -Syn の in vitro 研究により、その過剰発現が明らかになりました。 ROS レベルの増加を伴う封入体様構造の形成とミトコンドリア欠損を引き起こしました [28]。
より最近の研究では、-Syn のミトコンドリア マトリックスへの移行と ETC 複合体 I の障害が ATP 合成の阻害と ROS 産生の増加を引き起こすことが実証されています [29]。
さらに、-Syn オリゴマーは、人工多能性幹細胞 (iPSC) 由来のニューロンにおける軸索ミトコンドリア輸送を減少させました [30]。さらに、PD患者のニューロンではマイトファジーの乱れが発見されており、これはMiroタンパク質の異常な蓄積に関連している[31]。
最近、-Syn とミトコンドリアの結合により、ミトコンドリア SIRT3 のレベルが低下し、ミトコンドリア生合成の減少が実証されました。この変化には、ミトコンドリアの動態の障害と、ミトコンドリアの呼吸障害を示す酸素消費速度の大幅な減少が伴った[32]。
2.3.筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、最も一般的な進行性の成人発症運動ニューロン疾患であり、上部および/または下部運動ニューロンの選択的死を特徴とします。この病気は随意筋の麻痺を引き起こし、最終的には死に至ります。 ALS におけるニューロン変性を引き起こすメカニズムは、運動ニューロンのプロテオスタシスの障害を含めて広く研究されています [33]。
ALS 症例の約 90% は散発性ですが、残りの 10% は家族性です。家族性 ALS では、SOD1 遺伝子の変異は約 1 個に相当します。優性遺伝する家族性変異の 20% は、タンパク質の誤った折り畳みと凝集を引き起こします。
ALS、および前頭側頭型認知症のもう 1 つの主な家族性原因は、染色体 9 のオープン リーディング フレーム 72-C9orf72 のプロモーター領域内のイントロン G4C2 ヘキサヌクレオチド リピート拡張です [34]。
C9orf72 の拡大による ALS のリスク増加は十分に文書化されているが、それが神経変性を引き起こす正確なメカニズムは完全には確立されていない [35、36]。しかし、最近の研究では、ミトコンドリア機能の低下と生体エネルギーの欠損が、C9orf72-関連ALSの重要な病理学的要因であることが示されている[37,38]。
家族性ALSの動物モデルに関する研究は、運動ニューロン変性におけるミトコンドリア機能不全についての強力な証拠を提供している[39-41]。注目すべきことに、散発性ALS症例でも同様のミトコンドリア機能不全の証拠がある。
患者の剖検サンプルの分析により、運動ニューロンのミトコンドリア密度の増加と、頸髄および腰髄の両方の灰白質におけるETC複合体IV活性の大幅な低下が明らかになった[42]。
さらに、散発性ALS患者由来のヒト人工多能性幹細胞（iPSC）由来の運動ニューロンにおける遺伝子発現プロファイリングでは、ミトコンドリア機能と神経変性との間に強い関連性が示された[43、44]。散発性 ALS 患者の iPSC 由来運動ニューロンに関するさらなる研究により、散発性筋萎縮性側索硬化症におけるミトコンドリア機能不全が発達的に調節されていることが実証されている [45]。
2.4.ハンチントン病
ハンチントン病 (HD) は、平均発症年齢 40 歳の常染色体優性遺伝病で、ハンチンチン (ヒット) と呼ばれるタンパク質のポリグルタミン反復の拡大を特徴とします。これは、線条体および皮質ニューロンにおけるタンパク質機能の毒性特性の獲得につながり、運動障害および認知障害を引き起こす[46]。反復回数が40回を超えるとこの疾患にかかりやすいが、26回未満であれば耐えられる[47]。
タンパク質酸化と脂質過酸化のマーカーレベルの上昇から明らかなように、酸化還元の不均衡を示す HD モデルと患者サンプルに関する膨大な量の研究が存在します [48]。変異ハンチンチン (mhtt) が、ミトコンドリアの恒常性に関連するタンパク質および転写因子の機能に影響を与えることが実証されています。
それは、ミトコンドリアの呼吸と生合成を調節することが知られている転写コアクチベーターである PGC-1 の発現の阻害を引き起こす可能性があります [49]。別の一連の証拠は、HD患者の脳における乳酸レベルの増加と複合体II、III、およびIVの活性の低下として、ETC発現の機能が低下していることを示唆しています[50、51]。
3. ER ストレスと神経炎症の関連性
細胞内タンパク質の蓄積は、AD、PD、ALS、HD を含む多くの ND の特徴です [52]。神経変性の病態におけるこれらのタンパク質凝集体の正確な役割は議論中ですが、脳におけるそれらの結果の 1 つは小胞体 (ER) ストレスです。
生理学的条件下では、ER はタンパク質合成、翻訳後プロセシング、新たに合成されたタンパク質のフォールディング、そして最終的に生物学的に活性なタンパク質を適切な標的部位に送達する役割を果たします。
酸化の増加、ニューロンの老化、突然変異などのさまざまな有害な刺激により、ER の活性が超越され、正常な生理学的状態における ER が破壊され、最終的に ER ストレスが引き起こされる可能性があります。
正常な生理学的バランスを回復するには、折り畳まれていないタンパク質応答 (UPR) シグナル伝達経路の活性化が必要です。 UPR が細胞の完全性を回復できない場合、細胞死シグナル伝達カスケードが活性化され、細胞はアポトーシスを起こします [53]。
さらに、ERストレスとUPRシグナル伝達はNDの発症に寄与すると考えられている[54]。これらは、ROS の生成、ER からのカルシウムの放出、炎症反応転写因子の主要な制御因子である核因子-κB (NF-κB) の活性化、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ ( MAPK）は JNK（JUN N 末端キナーゼ）として知られ、急性期反応の誘導に関与します [55]（図 1b）。
並行して、PERK から翻訳開始因子 2 (eIF2) への小胞体ストレス誘導シグナル伝達経路は、タンパク質合成を抑制し、IκB (核因子カッパ B の阻害剤) に対する NF-κB の比率の増加により、NF-κB 依存性転写を促進します [56] 。さらに、ER ストレスがかかると、IRE1 と TNF 受容体関連因子 2 (TRAF2) の相互作用が NF-kB の活性化を引き起こす可能性があります [57,58]。
一般に、神経炎症および特定の ND の病因に寄与する ER ストレスのメカニズムは完全には理解されていません。最近、UPR と炎症経路の間の相互作用が Sprenkleet al. によってさらに詳細に検討されました。 [59]。
疾患の種類と研究された特定のシグナル伝達分子に応じて、さまざまな疾患モデルにおける UPR の操作は、物議を醸す対照的な結果をもたらしました [60]。最近の in vivo 研究では、パラコート誘発性 ER ストレスが神経幹細胞の数の減少を引き起こし、顆粒下帯と脳室下帯の両方で神経炎症を促進することが実証されました [61]。
上記の異常な炎症性シグナル伝達に加えて、持続的な ER ストレスは UPR inND の保護機能を損ない、アポトーシス活性化経路の誘導やグリアの神経炎症性活性化を引き起こします。免疫細胞の UPR と神経炎症との間の潜在的なクロストークを示す証拠が増えている [62]。
3.1.アルツハイマー病
疾患の進行中に見られるタンパク質の凝集のため、動物モデルとアルツハイマー病の非ヒト死後サンプルの両方で ER ストレスのいくつかの兆候が示されていることは驚くべきことではありません [63]。 AD は多因子性の疾患であるため、ER ストレスや神経炎症に伴うシナプス喪失を示し、これらは病状の進行の重症度に関連し、相関関係があります [64]。
アルツハイマー病における小胞体ストレスと UPR の役割を解読する iPSCin を利用した研究は、おそらく iPSC 由来モデルが典型的に表す未熟または初期の発達段階のため、散在しているようです。彼らは、家族性患者と散発性患者の両方の iPSC 由来ニューロンにおける ER と酸化ストレスを実証しました [65]。
さらに、Oksanen et al。らは、プレセニリン-1変異体iPSC由来星状細胞の炎症誘発性表現型が、ERストレスの既知の特徴であるERからのカルシウム漏出の増加と関連していることを実証した[66]。興味深いことに、最近の研究では、ER ストレスも脳を保護するための自然免疫防御を刺激する可能性があることが発見されました [59,67]。
アルツハイマー病における炎症の役割を研究する広範な研究にもかかわらず、小胞体ストレスがアルツハイマー病における炎症にどのように関連しているかという疑問に対する明確な答えはまだ得られていない[68-70]。
3.2.パーキンソン病
膨大な量の研究データが、ER ストレスと PD 病理における UPR との関連性を実証しています。コスタら。 [71] は、死後分析と、生体内および生体外の薬理学的および遺伝的研究から得られた現在の証拠を要約した。
ただし、その証拠にはある程度の議論の余地があることを覚えておくことが重要です。タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（PDI）の阻害は、一般にERストレスにおける有益な分子とみなされていますが、議論の余地がありますが、過剰なタンパク質のフォールディングとERストレスを抑制し、代替分解経路としてのオートファジーによる凝集した-Synのクリアランスを誘導する可能性があります。
これらの発見は、PDの最も一般的な毒素モデルであるMPP(+)誘発神経変性に対するER機能不全の寄与を説明する新規モデルを示唆しており、タンパク質のミスフォールディングが関与する疾患の潜在的な治療法としてPDI阻害剤を強調している[72]。
並行して、ミクログリアで誘導され、その神経炎症表現型をもたらす小胞体ストレスは、パラクアテクス曝露の動物モデルにおける神経幹細胞の減少に関与していると考えられている[61]。
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