SCLC の臨床的および病理学的側面の組み合わせ

抽象的な

複合型小細胞肺癌（C-SCLC）はまれで、全肺癌症例の 1-3% を占めます。 その発生率は最近増加していますが、それに関する研究は限られています。 2015年1月から2019年12月までに当院に入院し、組織学的に結合型小細胞が存在すると診断された患者の記録を遡及的にスキャンして検討した。 31人の患者が分析されました。 平均追跡期間は10か月でした。 放射線療法（RT）率、手術率、大細胞悪性腫瘍率は、生存群よりも元群の方が有意に低かった（p=0.024、p=0.023、p{{11 }}.015)。 広範な疾患、転移、甲状腺転写因子 1 (TTF1) の発生率は、生存群よりも老齢群の方が有意に高かった (p=0.000、p=0.{ {18}}、p=0.029、それぞれ）。 単変量モデルでは、逐次 RT、疲労、乳酸デヒドロゲナーゼ (LDH)、病期、転移、対側肺転移、化学療法が生存期間の予測に有意に有効であることが観察されました (p=0.000、 p=0.050、p=0.011、p=0.004、p=0.004、p=0.045、p{{33} }.009)。 多変量モデルでは、生存予測におけるRT、病期、および化学療法の独立した(p=0.015、p=0.022、p=0.049)有効性が観察されました。 C-SCLC は特殊な混合癌であり、このタイプを評価した報告はまだ不足しています。 病気の段階、放射線療法、および化学療法は、生存を予測する上で非常に重要です。

カンカは抗疲労およびスタミナ増強剤として作用することができ、実験研究ではカンカの煎じ薬が体重負荷のある水泳マウスで損傷した肝臓の肝細胞および内皮細胞を効果的に保護し、NOS3の発現を上方制御し、肝臓のグリコーゲンを促進することが示されています。合成し、抗疲労効果を発揮します。 フェニルエタノイド配糖体が豊富なカンカ抽出物は、ICR マウスの血清クレアチンキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、および乳酸レベルを大幅に低下させ、ヘモグロビン (HB) およびグルコースレベルを増加させる可能性があり、筋肉の損傷を軽減することで抗疲労の役割を果たす可能性があります。そして、マウスのエネルギー貯蔵のための乳酸の濃縮を遅らせます。 化合物カンカタブレットは、マウスの体重負荷水泳時間を大幅に延長し、肝臓のグリコーゲン貯蔵量を増加させ、運動後の血清尿素レベルを低下させ、抗疲労効果を示しました。 シスタンキスの煎じ薬は、運動中のマウスの持久力を向上させ、疲労の除去を促進することができ、負荷運動後の血清クレアチンキナーゼの上昇を抑え、運動後のマウスの骨格筋の超微細構造を正常に保つ効果があることを示しています。体力強化や疲労回復に効果があります。 シスタンキスはまた、亜硝酸塩中毒マウスの生存期間を大幅に延長し、低酸素症や疲労に対する耐性を高めました。

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キーワード:化学療法; 放射線療法。 複合小細胞癌。

貢献：FC、研究デザイン、収集と解釈、記事執筆。 SD、データ収集と解釈。 SA、研究デザイン。 著者全員が原稿の最終版を読んで承認し、作業のあらゆる側面について責任を負うことに同意しました。

利益相反: 私たちは利益相反がないこと、特に原稿の内容に潜在的に関連する資金提供がないことを宣言します。

倫理的承認:私たちの研究は、アタテュルク胸部疾患胸部外科訓練研究病院の倫理委員会によって、日付が2020年6月11日、決定番号677で承認されました。

資金提供:この研究に対するすべての支援は、組織および部門のリソースから提供されました。 この研究は、公共、商業、非営利部門の資金提供機関から特別な助成金を受けていません。

出版用に受け取りました:2022 年 2 月 7 日。出版受理日: 2022 年 5 月 31 日。

出版社のメモ:この記事で表明されているすべての主張は単に著者の主張であり、必ずしも著者の関連組織、または出版社、編集者、および査読者の主張を代表するものではありません。 この記事で評価されている製品、または製造元による主張は、発行者によって保証または承認されていません。

導入

肺がんは、世界中で男女ともにがん関連死亡の主な原因の 1 つです。 全肺がんの約 15% は小細胞肺がん (SCLC) 症例です [1]。

複合型小細胞肺癌 (CSCLC) は、SCLC の組織病理学的変異型です。 SCLC 症例の約 10-25% は複合型 SCLC です。 世界保健機関 (WHO) は、CSCLC を、あらゆる非小細胞組織型の追加成分を伴う小細胞癌と定義しています。 [2]。 腺癌 (ADC)、扁平上皮癌 (SCC)、大細胞癌 (LCC)、および大細胞神経内分泌癌 (LCNEC) の構成要素は C-SCLC 構成要素の中でより一般的ですが、巨細胞癌 (GC) ではこれらはあまり観察されません。 [3]。 C-SCLC は、細胞数に関係なく、ADC、SCC、または肉腫様がんが SCLC と結合している場合に診断されます。 ただし、C-SCLC 診断の場合は、少なくとも 10% の LCC (または LCNEC) が必要です。 世界保健機関/国際肺癌研究協会 (WHO/IASLC) は、SCLC を純粋、混合、複合小細胞癌の 3 つのサブグループに分類しています [4]。

最近の診断技術の進歩とは対照的に、C-SCLC の発生率は増加傾向にあります [5]。 C-SCLC にはさまざまな NSCLC コンポーネントが含まれています。 したがって、生物学的、臨床的、分子的、および病理学的側面の点で、純粋なSCLCとは大きな違いがあります。 全体として、SCLC は主要な種類の肺癌の中で最も悪性度が高く、長期予後と生存率が最悪です [6]。 C-SCLC の病期分類、治療、追跡調査は SCLC の場合と同様です。 現在、C-SCLC は SCLC ガイドラインに従って手術、放射線療法、化学療法で治療されています。 治療を行わずに経過観察を行うと、すぐに死に至ります。 C-SCLC 症例は、手術の恩恵を受ける純粋な小細胞型癌患者と比較して予後が良好です。

C-SCLC に関する研究と報告の数が少ないため。 臨床的側面、最適化された治療モデル、予後因子はまだ明らかではありません。 現在、複合型小細胞肺癌 (C-SCLC) を評価する研究は比較的少なく、限られています。 私たちの研究は、CSCLCの臨床的側面と予後因子、および集学的治療の役割を調査することを目的としていました。

材料と方法

倫理委員会の承認後、2015年1月から2019年12月までに入院した18歳以上の組織学的合併小細胞肺がん患者の病院記録が、2020年1月からアンカラ・アタテュルク胸部疾患・胸部外科訓練研究病院で遡及的に分析された。患者の臨床パラメータ、検査パラメータ、病期分類ステータス、治療方法、予後データが遡及的にレビューされました。 この数年間で、313 人の患者が小細胞肺がんと診断され、31 人の患者が複合型小細胞肺がんと診断されました。 病期分類には、陽電子放射断層撮影法 (PET) または PET/CT が含まれます。 脳転移は、磁気共鳴画像法 (MRI) またはコンピューター断層撮影法 (CT) を使用して評価されました。

国際肺癌研究協会が推奨しているように、限局期 TNM はステージ I ～ III に相当し、包括的ステージ TNM はステージ 4 に相当します [7]。 研究の遡及的性質により、患者からのインフォームドコンセントの要件は免除されました。 患者データの機密性は研究全体を通じて維持されました。

統計分析

データの記述統計では、平均値、標準偏差、中央値の最小値と最大値、頻度、および比率の値が使用されました。 変数の分布はコルモゴロフ-スミルノフ検定で測定されました。 マン-ホイットニー U 検定は、定量的独立データの分析に使用されました。 カイ二乗検定は定性的な独立データの分析に使用され、フィッシャー検定はカイ二乗検定条件が満たされない場合に使用されました。 生存分析には、Cox 回帰 (単変量-多変量) およびカプラン マイヤーを使用しました。 分析には SPSS 27.0 プログラムが使用されました。

結果

The male/female ratio of our patients was 24/7, and the mean age was 59. The most common symptoms were shortness of breath, cough, chest pain, and fatigue. Most of the cases were diagnosed by bronchoscopic biopsy. In the histopathological examination, 15 cases were diagnosed with small cell + squamous cell, 9 cases with small cell + large cell, and 7 cases with small cell+adenocarcinoma (Table 1). Table 1 shows the patients' age, gender, smoking history,  symptoms, type of tumor, diagnosis methods, laboratory and treatment methods. The location of the tumor was predominantly the central and right upper lobe. 11 cases had limited disease and the remaining 20 cases had extensive disease. Areas of metastasis at diagnosis were contralateral lung (n=7), bone (n=6), brain (n=5), and liver (n=5). The mean follow-up period of the patients was 10 months (Table 2). Table 2 shows tumor characteristics, location, tumor stages,  molecular and pathological aspects, treatments applied, and survival durations. Age, gender distribution, chemotherapy (CT), and concomitant chemoradiotherapy CRT ratio did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05). The radiotherapy (RT) rate of the ex-group was significantly (p=0.024) lower than that of the living group (Table 3). The rate of SCC, adeno additional malignancy did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05). The large cell malignancy rate of the ex-group was significantly (p=0.015) lower than that of the living group (Table 3). There was no significant difference between the family history and smoking history ratio, smoking habit, diagnosis method, symptom distribution, neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), C-reactive protein (CRP), and lactate dehydrogenase (LDH) values (p>0.05) of the ex and living groups (Table 3). Tumor central/peripheral ratio, tumor location, tumor SUV max value, tumor diameter, and metastasis area distribution did not differ significantly between the ex and surviving groups (p>0.05) (Table 4). The rate of extensive disease and metastasis of the ex-group was significantly higher (p=0.000,  p=0.000) than that of the living group (Table 4). The rates of pleural effusion, epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), reactive oxygen species (ROS), and CD 56  did not differ significantly (p>0.05) between the ex-group and the living group. The thyroid transcription factor 1 (TTF1) rate of the ex group was significantly (p=0.029) higher than that of the living group. The ratio of cytokeratin, chromogranin, and napkin did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05) (Table 4). The surgical rate of the ex-group was significantly (p=0.023) lower than that of the living group. Surgical technique distribution,  chemotherapy, and targeted therapy rates did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05) (Table 4). In predicting the survival duration in the univariate model; no significant efficacy (p>0.05) の年齢、性別、連続化学療法、併用化学放射線療法 (CRT)、追加の悪性腫瘍、家族歴、喫煙、診断方法、喀血、咳、呼吸困難、胸痛、NLR、CRP、腫瘍分布、腫瘍位置、腫瘍直径、腫瘍SUV最大値、肝臓転移、骨転移、脳転移、胸膜転移、心膜転移、脾臓転移、腹部転移、副腎転移、胸水、EGFR、ALK、ROS、TTF1、CD 56、クロモグラニン、ナプキン、手術、外科手技、および標的療法が観察されました。 単変量モデルでは、逐次 RT、疲労、LDH、病期、転移、対側肺転移、化学療法が生存期間の予測に有意に有効であることが観察されました (p=0.000、p{{6それぞれ }}.050、p=0.011、p=0.004、p=0.004、p=0.045、p=0.009 ）（表5）。 生存期間の予測における逐次RT、病期、化学療法の有意な独立した有効性が多変量モデルで観察された(p=0.015、p=0.022、p=0.049) (表5)。

議論

複合型SCLCは、すべてのSCLC症例の10%から25%を構成し、NSCLCの量に関係なく、純粋なSCLCと、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、または肉腫様（紡錘細胞または巨細胞）癌との混合によって定義される[4,8]。 ]。 SCLCの組織病理学的変異であるC-SCLC患者の平均年齢は59-64である[9,10]。 私たちの患者グループの平均年齢は 59 歳で、これと一致しています。

C-SCLC患者は主に男性であり、その割合は43%から82.5%の範囲である[11、12]。 同様に、私たちの患者グループの割合は 77.4% でした。 C-SCLC の病因において喫煙歴は明らかです。 Luo らによって行われた分析では、喫煙歴は 77.5% であり、これは私たちの分析における割合と同様です [10]。 C-SCLC における NSCLC の構成要素は、主に扁平上皮癌と腺癌です [13]。 しかし、私たちの研究では、主なタイプは扁平上皮細胞成分でした。 SCLC および大細胞神経内分泌癌 (LCNEC) には、複合型 SCLC と呼ばれることが多い他のタイプの肺癌の構成成分が含まれています。 大細胞神経内分泌癌 (LCNEC) および小細胞肺癌 (SCLC) は、非常に進行性の挙動と予後不良を伴う高悪性度の肺神経内分泌癌です [14]。 しかし、我々の研究では、元グループの大細胞悪性腫瘍率は生存グループよりも有意に低かった(p=0.015)。

C-SCLC の診断は、主に、気管支鏡による生検、経胸腔的細針吸引、および細胞診によって得られた少量のサンプルを使用して行われます。 症例率が低い理由は、サンプルサイズが小さく、細胞学的材料が限られているためである可能性があります。 彼らの研究では、Fraire et al. [15] は、C-SCLC の診断率は生検標本のサイズと完全性、および病理学的切片の数によって影響されると結論付けています。 私たちの患者グループはほとんどが気管支鏡による生検で診断されました。 C-SCLC の主な臨床症状は咳、呼吸困難、喀血です [16]。 私たちの研究では、呼吸困難が最も顕著な症状でした。 C-SCLC は通常、中心部に位置します (59.1%-86.4%)。 ルオら。 [5] は、症例の 86.4% で中心塊の画像学的側面を発見しました。 私たちの患者グループでは、中心位置率は 71% でした。

SCLC の予後と TNM 病期が見事に一致しているため、国際肺癌研究協会は AJCC 第 7 号で NSCLC と SCLC に TNM 分類システムを使用することを推奨しました [17]。 入院時、C-SCLC患者の60-70%は進展期にある[18]。 私たちの患者グループにおける一般的な病気の割合は 64.5% でした。 私たちの研究では、元グループの広範囲の疾患と転移の割合は、元グループのグループよりも有意に高かった(p=0.000、p=0.000)。生活グループ。 C-SCLC の予後因子は、初期段階 [15] と非 SCLC 要素のタイプ [13] です。 PET-CT は SCLC の病期分類に高い感度を持っています [19]。 SCLC は化学放射線療法に感受性がありますが、蔓延率が高いため生存率は非常に低くなります。 Luo et al. [5]はCSCLC患者88人の臨床データを要約し、ステージIIIとIVの患者のOS中央値がそれぞれ10カ月と7.8カ月であることを発見した。 同様に、患者の 64.5% が広範囲の疾患群に属し、平均追跡期間は 10 か月でした。

Several studies have been conducted to measure the prognostic value of TTF-1 for patients with SCLC. Disease-free survival and overall survival were found to be poor for patients with SCLC TTF-1 expression. The study by Yan et al. showed that TTF-1 predicted lower survival in SCLC, which strengthened the prognostic value of TTF-1 [20]. In our study, this result was similar to the literature. The TTF1 rate in the ex-group was significantly (p=0.029) higher than that of the living group. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations are found in NSCLC. Such mutations are rarer in SCLC. Combined SCLC/adenocarcinoma may include EGFR mutations in patients with a slight smoking history. In some studies, EGFR mutations were found to be 15% in C-SCLC [21]. In our study, a positivity rate was found in 2 patients (7.6%) out of 26 patients whose EGFR was analyzed. Pleural effusion rate, EGFR rate, ALK rate, ROS rate, and CD 56 rate did not differ significantly (p>0.05) 私たちの研究における元グループと生存グループの間。

C-SCLC は化学療法や放射線療法に対して非常に感受性が高いですが、再発が非常に早く、1-2 年以内に治療に耐性を持つようになります。 C-SCLC は、SCLC ガイドラインに従って、一般的に使用される集学的療法 (手術、放射線療法、および化学療法) によって治療されます。 限局期の患者は通常、併用治療法で治療されますが、広範囲期では化学療法が使用されます。 プラチナベースのレジメンは、生存期間が長く、反応率が高いため、好まれます。 C-SCLC の SCLC 成分は化学療法によく反応しますが、NSCLC 成分は増加します。 このため、CSCLC は化学療法に耐性があると考えられています [22]。 研究では、外科的治療、特に肺葉切除術により局所制御が得られ、これらの患者の生存率が高くなることが示されています [23,24]。 これと一致して、元グループの手術率は、我々の研究の生存グループの手術率よりも有意に低かった(p=0.023)。

乳酸は、腫瘍細胞内の LDH によって上方制御されます。 高い LDH レベルは小細胞肺癌の予後不良因子であることが知られています。 LDH レベルの上昇は、腫瘍の質量と量に関連している可能性があります。 私たちの患者では、元グループの LDH レベルが高く、予後不良でした。 これらの結果は以前の報告[25]と一致しています。

私たちの研究では、単変量モデルでの生存期間の予測における逐次 RT、疲労、LDH、病期、転移、対側肺転移、および化学療法の有意な有効性が観察されました (p=0.000、p{ {2}}.050、p=0.011、p=0.004、p=0.004、p=0.045、p=0。それぞれ009）。 私たちの研究では、多変量モデルでの生存期間の予測において、逐次RT、病期、および化学療法の有意に独立した有効性が観察されました（p=0.015、p=0.022、p{{19} }.049)。

複合型SCLC組織型はまれであり、全SCLC症例の10%から25%を占めます。 C-SCLC は混合癌の一種ですが、研究ではほとんど注目されていません。 生存の可能性が変わる可能性があるため、自分の混合組織型がどのタイプであるかを把握することが重要です。

小細胞肺がんは、診断、治療、経過観察の点で混合型小細胞肺がんと同様に扱われます。 私たちの研究で示されているように、高いTTF1およびLDHレベルは、進行期および転移の存在と同様に、予後不良マーカーです。 生存は病気の段階、放射線、化学療法に大きく依存します。 臨床行動と予後をより深く理解するには、多施設研究が必要です。

私たちの研究には、単一施設設計、遡及分析、サンプルサイズの小ささなど、いくつかの制限があります。 ただし、これらの観察は大規模な研究で発展させる必要があります。

将来的には、新しい化学療法薬と標的薬剤がこの患者グループの奏効率と生存に影響を与えると予想されます。

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