敗血症患者の進行性AKIを予測するための腎細胞停止と損傷バイオマーカーの組み合わせ
Mar 19, 2022
バックグラウンド急性腎臓障害（AKI）は、集中治療室（ICU）に入院した患者、特に敗血症の患者によく見られる合併症です[1]。 敗血症に関連するAKIは、ICUの全AKIの約半分を占めており、院内死亡のリスクが大幅に増加しています。 さらに、敗血症性AKIは、後の慢性のリスクの増加にも関連しています腎臓病そして最終段階腎臓病[2]。 AKIは敗血症患者の約45-53％で発生し、ほとんどの敗血症性AKIは軽度または中等度のAKIでした（KDIGOステージ1またはステージ2）[3、4]。 ただし、以前の研究では、これらの軽度または中等度のAKIの最大40％がより重度のAKI（KDIGOステージ3）に進行することが示され、そのうち30％が透析を必要とし、死亡のリスクが3-倍増加しました。 70パーセントもの高さ[5]。 したがって、進行性AKIのリスクが高い患者を早期に特定することは、臨床医が敗血症性AKIの患者の個別のモニタリングと個別の管理を強化するのに役立つ可能性があります。腎障害敗血症の患者の転帰を改善します。
最近、さまざまな臨床環境でのAKIの発症と予後を早期に予測するための新しいバイオマーカーの検索と検証への関心が高まっています。腎臓細胞周期停止バイオマーカー、メタロプロテイナーゼの尿組織阻害剤-2（TIMP -2）、およびインスリン様成長因子結合タンパク質-7（IGFBP -7）は、 ICUにおける重度のAKI発症のリスクを効率的に予測し、AKI発症のリスクを決定するテストとして米国FDAによって承認されました[6、7]。 報告されている腎臓管状細胞は、細胞ストレスまたは傷害にさらされると、TIMP -2およびIGFBP7を産生および放出する可能性があり、腎臓細胞はエネルギーバランスを維持し、さらなるDNA損傷と分裂を防ぎます[7、8]。 しかし、持続的な腎細胞周期の停止は老化細胞の表現型をもたらし、進行性の損傷を引き起こします[9]。 最近の研究によると、敗血症性ショックの初期段階での尿中[TIMP -2] * [IGFBP7]濃度は、次の24時間で軽度および中等度から重度のAKIに進行するリスクが高い集団を特定するための独立した要因でした。 AUCは0。83[5]です。 さらに、他の新しい腎損傷バイオマーカーがありました。腎臓障害分子-1（KIM -1）およびインターロイキン-18（IL -18）、これらは反射します腎臓AKIの尿細管損傷および炎症は、ICUおよび心臓手術の設定におけるAKIの進行を予測することも示され、適度なパフォーマンスを示しました[10、11]。 敗血症におけるAKIの進行を予測するためのバイオマーカーの能力をさらに向上させるために、バイオマーカーを注意深く選択して組み合わせることが、より多くの使用のためのより良いアプローチである可能性があります。 他のAKI病因と比較して、敗血症性AKIは、腎微小循環障害などのマルチメカニズムに関連していると考えられていました。腎臓細胞周期ストレス、尿細管損傷、および炎症[1、7、12]。 腎細胞停止バイオマーカーと腎損傷/炎症バイオマーカーを組み合わせて敗血症AKIの進行を予測することはこれまで取り上げられておらず、腎細胞停止と損傷バイオマーカーを組み合わせることで敗血症における進行性AKIのリスク分類を改善できるかどうかをさらに調査する必要があります。ICU滞在中にステージ1またはステージ2のAKIを最初に発症した149人の成人敗血症患者を含む前向き多施設コホート研究を実施しました。 新規尿中バイオマーカー（[TIMP -2] * [IGFBP7]、KIM - 1、およびIL -18）のレベルは、AKI臨床診断時に測定され、敗血症性AKIの進行を組み合わせて予測することを評価した。 さらに、進行性敗血症性AKIを予測するためにこれらのバイオマーカーを組み合わせることによるリスク分類の改善が調査されました。
キーワード：敗血症、AKI、進行、リスク予測、バイオマーカー、腎、腎臓
メソッド
研究デザインと研究集団2014年1月から2018年3月に中国の2つの学術教育病院でICUに入院した成人（18歳以上）患者を前向きにスクリーニングしました。適格な参加者は、敗血症で入院し、最初にステージ1または2を発症した患者でした。入院時または入院中のAKI。 入院前の6-か月間の血清クレアチニンの値をベースラインとして使用しました。 除外基準には、既存の高度なCKD（ベースラインeGFR）が含まれていました<30ml in="" per="" 1.73m2="" )="" and="" a="" life="" expectancy="" less="" than="" 24h.="" patients="" with="" stage="" 3="" aki="" could="" not="" progress="" further="" and="" were="" excluded="" from="" analysis="" (fig.="" s1).="" aki="" was="" diagnosed="" according="" to="" the="">腎臓病血清クレアチニン基準に基づくAKIのグローバル転帰（KDIGO）診療ガイドラインの改善[13]。 この研究のすべての患者が1時間あたりの尿量の正確な記録を持っているわけではなく、AKIの診断と病期には血清クレアチニンのみを使用しました。 血清クレアチニンを1日1〜2回測定して、AKIを正確に定義し、AKIの進行を測定しました。 敗血症は、敗血症および敗血症性ショックに関する第3回国際コンセンサス定義[14]に従って定義されました。 この研究は、国立臨床研究センターの施設内審査委員会によって承認されました。腎臓病広東省第二人民病院、広東医科学アカデミーの研究倫理委員会。 この研究は、ヘルシンキ宣言の世界医師会宣言の倫理規定に従って実施され、患者または患者の近親者に通知され、書面によるインフォームドコンセントが与えられました。
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手順 すべての敗血症患者は、重症敗血症および敗血症性ショックの管理のための生存敗血症キャンペーンガイドラインに従って治療された。 入院中の最初の14日間は、スポット尿サンプルを毎日収集しました。 バイオマーカーの測定には、AKI臨床診断当日の尿サンプルを使用しました。 尿サンプルを3000rpmで10分間遠心分離し、上清を-80度で保存しました。 血清クレアチニンは、入院時と最初の5日間は1日2回、その後は少なくとも毎日測定されました。 この研究の臨床データは、人口統計、入院時の投薬、ベースラインなどの病院の記録から収集されました。腎機能、急性生理学、および慢性健康評価II（APACHE II）スコア、順次臓器不全評価（SOFA）スコア、多臓器不全症候群（MODS）スコア、ヘモグロビン、血中尿素窒素、血清アルブミン、血中乳酸、およびプロカルシトニン。 急性透析を受けた敗血症患者には、特別な膜やカートリッジの使用はありませんでした。
実験室での測定すべてのバイオマーカーは、技術者が盲目的に標準プロトコルによって中央研究所で測定されました。 Teレベルの腎臓細胞停止バイオマーカーである尿中TIMP- 2* IGFBP7（u [TIMP -2] * [IGFBP7]）は、ELISAキット（TIMP -2：DTM200、R＆D Systems; IGFBP7：DY）によって測定されました。 1334-05、R＆D Systems）製造元の指示に従ってください。 Teレベルの腎臓細胞損傷および炎症のバイオマーカーである尿中KIM-1（uKIM -1）、および尿中IL -18（uIL -18）は、ELISAキット（KIM {{4}）によって測定されました。 }：DY1750B、R＆D Systems; IL -18：ELH-IL18、RayBiotech）製造元の指示に従ってください。 すべてのバイオマーカーは3回測定され、アッセイ内およびアッセイ間の変動は2〜6パーセントおよび5〜9パーセントの範囲でした。 尿中アルブミンは自動分析装置によって定量化され、尿中クレアチニン（UACR）に対する比率として表されました。 すべての尿中バイオマーカーは、尿中クレアチニンに対して正規化されました。 ベースラインeGFRは、CKD-疫学コラボレーション方程式によって推定されました。 [15]。 最初のAKI臨床診断の日に測定されたバイオマーカーのレベルは、すべての分析に使用されました。
結果の定義以前に報告されたように[16、17]、主要な結果はAKIの進行であり、KDIGOステージの悪化として定義されました（ステージ1からステージ2またはステージ3のいずれか、またはステージ2からステージ3）。 入院中の任意の時点で急性透析で治療された患者は、ステージ3と定義されました。二次転帰は、死亡を伴うAKIの進行でした。 AKIの進行なしに死亡した患者は、以前に報告されたように、死亡がこれらの患者の進行の競合リスクであった可能性があるため、一次分析から除外されました[16、17]。
統計分析2標本t検定またはMann-WhitneyU検定を使用して、連続変数を比較しました。 カイ二乗/フィッシャーの直接確率検定とカテゴリ変数をそれぞれ使用しました。 すべてのテストは両側であり、P<0.05 was="" considered="" signifcant.="" to="" evaluate="" the="" performance="" of="" u[timp-2]*[igfbp7]="" for="" predicting="" septic="" aki="" progression,="" in="" single="" or="" in="" combination="">腎臓の損傷バイオマーカーまたは臨床的危険因子については、受信者動作特性（ROC）曲線（AUC）の下の従来の領域を使用しました。 ロジスティック回帰モデルを使用して、すべての分析で尿中バイオマーカーのAUCを計算しました。 リスク分類における腎停止および損傷バイオマーカーの有用性を評価するために、前述のように、カテゴリーフリーの正味再分類改善（NRI）および統合識別改善（IDI）を決定しました[18、19]。
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結果
コホートの特徴2つの病院で敗血症で入院した合計433人の患者がスクリーニングされ、最後に、敗血症でステージ1または2のAKIの患者149人が分析に含まれました（図S1）。 AKIの敗血症患者149人のうち、79人（53。0％）が入院時にAKIを発症し、7 0（47.0％）が入院中に発症しました。 ステージ1または2のAKIを有する149人の患者のうち、63人の患者（42.3パーセント）が入院中にAKIのより高いステージに進行しました（32人がステージ2に進行し、31人がステージ3に進行しました）; 63人中23人（36.5パーセント）の進行者が受けました急性透析; 63人中45人（71.4％）がAKI進行を発症し、その後入院中に死亡しました。86患者（57.7％）はステージ1または2AKLで持続しました。AKI進行の有無にかかわらず149人の敗血症患者の特徴を表1に示しました。進行しなかったAKIの患者、AKIの進行のある患者は、男性の割合が低く、AKI診断前の腎毒性抗生物質の使用量が多かった。 AKIの進行者は、APACHE II、SOFA、MODSスコアなど、病気の重症度のスコアが高かった（表1）。 年齢、ベースラインに統計的差異はありませんでした腎機能、血清アルブミン、血中乳酸およびプロカルシトニンのレベル、およびAKI進行の有無にかかわらず入院時の罹患率（高血圧、糖尿病、およびCKD前）の割合。
表2は、AKI診断時の特徴と、AKI進行の有無にかかわらず患者間の院内転帰を比較したものです。 AKI進行のある患者は、AKI診断日の血清クレアチニンレベルが高く、AKI診断時のベースラインからの血清クレアチニンレベルの増加が大きかった。 のレベル腎臓細胞停止バイオマーカー（u [TIMP -2] * [IGFBP7）および損傷バイオマーカー（uKIM-1およびIL-18）は、AKI進行のある患者では、そうでない患者と比較して有意に高かった。 AKI進行のある患者は、AKI進行のない患者と比較して、急性透析や院内死亡などの有害な転帰が多かった（表2）。AKI進行のある患者では、AKI初期診断から血清クレアチニンピークまでの平均タイミングは2日。
敗血症における進行性AKIを予測するためのu[TIMP‑2]*[IGFBP7]と腎障害バイオマーカーの組み合わせのパフォーマンスAKIが進行していない患者と比較して、進行性のAKIの患者は、u [TIMP {{0}}] * [IGFBP7]、uKIM -1のレベルが大幅に増加し、その時点で-18まで増加しました。 AKI臨床診断の概要（表2）。 補足表S1に示すように、u [TIMP -2] * [IGFBP7]、uKIM -1、および-18が敗血症におけるAKIの進行を予測するまで、u [TIMP {{1 { {15}}}}] * [IGFBP7]は、uKIM -1と比較して最大のAUC（0。745、95パーセントCI 0。667-0。823）を示しました。 （AUC 0。719、95パーセントCI0。638-0。80 0）およびルール-18（AUC {{41} } .619、95パーセントCI0。{{30}}。713）。 死亡に伴うAKIの進行を予測するために、u [TIMP - 2] * [IGFBP7]も最大のAUC（0。777、95パーセントCI 0。700-0。854）を示しました。 uKIM -1（AUC 0.738、95パーセントCI 0。653-0。822）、およびuIL -18（AUC 0.657、95パーセントCI 0。557- 0。758）（補足表S1）。 組み合わせる腎細胞バイオマーカーを逮捕する（u [TIMP - 2] * [IGFBP7]）腎臓の損傷バイオマーカー（uKIM{{0}}およびuIL-18）は、u [TIMP -2] * [のAUCが0。752で、AKIの進行を予測するパフォーマンスを改善しました。 iGFBP7]はuKIM-1で、u [TIMP -2] * [IGFBP7]はuIL-18でそれぞれ0.747です（表3）。 死を伴うAKIの進行を予測するには、u [TIMP -2]*[IGFBP7]を組み合わせます。
uKIM {{0}}を使用すると、u [TIMP -2] * [IGFBP7]のみと比較して、AUCが0.782増加しました。 ただし、u [TIMP -2] *[IGFBP7]とuIL-18を組み合わせても、u [TIMP -2] * [IGFBP7]と比較して、死亡に伴うAKIの進行を予測するパフォーマンスを向上させることはできませんでした。 1人。 u [TIMP -2] * [IGFBP7]をUACRと組み合わせても、敗血症でのAKI進行またはAKI進行と死亡の両方を予測するパフォーマンスをさらに向上させることはできませんでした（表3）。
敗血症における進行性AKIを予測するためのu[TIMP‑2]*[IGFBP7]と臨床的危険因子の組み合わせのパフォーマンスu [TIMP {{0}}] * [IGFBP7]を、APACHE IIおよびSOFAスコア、血清クレアチニン、AKI診断時のCys-Cなどの臨床リスク因子と組み合わせると、敗血症性AKIを予測するパフォーマンスが向上しました。進行および死亡を伴うAKI進行（表4）。 診断時の年齢、性別、APACHE II、血清クレアチニン、およびアルブミン尿で構成される臨床危険因子モデルは、AUCが0。746（95％CI、{{1 {{ 13}}}}。668-0。823）および{{2 0}}。779（95パーセントCI、0。702-0。855）（図。1および2）。 u [TIMP -2] * [IGFBP7]を臨床危険因子モデルと組み合わせると、AUCがさらに改善されて0。797（95％CI、0。726- 0。{ {25}}）および0。845（95パーセントCI、0。{{3 0}}。910）AKIの進行を予測するための臨床モデルのみと比較して、または死を伴うAKIの進行。 u [TIMP -2] *[IGFBP7]とuKIM-1の両方を臨床モデルと組み合わせると、予測パフォーマンスはさらに向上し、AUCは0.806（95％CI、0。738-0）になりました。一次および二次結果については.874）および0.846（95パーセントCI、0。780-0。910）（表4および図1）。 ただし、u [TIMP -2] *[IGFBP7]とuIL-18の組み合わせは、二次的な結果のパフォーマンスを改善するだけでした（図2）。
u [TIMP‑2]*[IGFBP7]を腎障害バイオマーカーまたは臨床的危険因子と組み合わせることによるリスク分類の改善表S2に示すように、u [TIMP -2] * [IGFBP7]を臨床リスク因子モデルに追加すると、一次および二次結果の両方でリスクの再分類が大幅に改善され、カテゴリのない正味の再分類が行われました。 AKI進行および死亡を伴うAKI進行の0。63および0。59のインデックス（NRI）。 u [TIMP -2]*[IGFBP7]とuKIM{{10}}を臨床リスク因子モデルに追加すると、AKI進行とAKI進行の両方で、臨床モデルのみよりもリスク分類がさらに改善されました。それぞれ0。61および0.67のカテゴリーフリーNRI（表S2）。
討論この観点から、敗血症の成人患者を対象とした多施設コホート研究では、まず、腎細胞バイオマーカーを逮捕し、腎障害バイオマーカーは、敗血症性AKIの進行を予測するためのバイオマーカーの能力を高める可能性があります。 u [TIMP {{0}}] * [IGFBP7]は、AKI診断時に測定され、敗血症の状況でAKIの進行と死亡を伴うAKIの進行の両方を予測しました。 u [TIMP -2] * [IGFBP7]のみと比較して、u [TIMP -2] *[IGFBP7]とuKIM-1の組み合わせは、上記の両方の結果を予測するためのパフォーマンスをわずかに改善しました。 AUCは、AKIの進行については0。745から0。752に増加し、死亡を伴うAKIの進行については0.777から0.782に増加しました。 さらに、u [TIMP -2] * [IGFBP7]を臨床リスク因子モデルに単独で、または腎障害バイオマーカーと組み合わせて追加すると、敗血症での死亡を伴うAKI進行およびAKI進行のリスク分類が大幅に改善されることを最初に示しました。 、重要なNRIおよびIDIによって証明されるように。
敗血症はAKIの最も一般的な引き金であり、敗血症患者はAKIを発症するリスクが最も高く、現在のKDIGO 2012基準[1、20、21]によると発生率は22 -51パーセントの範囲でした。 軽度または中等度のAKIを発症し、その後重度のAKIに進行した患者は、死亡のリスクが最も高かった[7]。 私たちのコホートでは、進行性AKIの敗血症患者の80％近くが入院中に死亡しました。これは以前の報告と一致しています。 したがって、新規バイオマーカーを使用して臨床リスク要因に基づくAKI進行のリスク分類を強化すると、臨床医が患者の綿密なモニタリングを開始し、適切な管理を計画するのに役立つ可能性があります。これにより、上記の追加の予後情報に基づいて、これらの患者の死亡リスクが軽減される可能性があります。 以前の研究はそれを示しました腎臓逮捕バイオマーカーu[TIMP-2] * [IGFBP7]は、ICUおよび敗血症性ショックの設定におけるAKIの進行を予測しました[5、22–24]。 その他の小説腎障害または、KIM -1、IL18などの炎症バイオマーカーも、それぞれ進行性敗血症性AKIを予測することが示されました[24–26]。 敗血症患者を対象としたこの前向き研究では、u [TIMP -2] * [IGFBP7]の予測性能を、単一または組み合わせで他の新規傷害/炎症バイオマーカーとさらに直接比較しました。 私たちの結果は、u [TIMP -2] *[IGFBP7]とuKIM-1を組み合わせると、単一のバイオマーカー予測と比較して、敗血症性AKI進行の予測をさらに改善できることを示しました。これは、死亡を伴うAKI進行の予測にも当てはまります。 、バイオマーカーを注意深く選択して組み合わせることが、より優れたアプリケーションのためのより良いアプローチである可能性があることを示唆しています。 バイオマーカー
さまざまなタイプのは、アプリケーションと予測値を改善する関連情報を提供します。 アルブミン尿と血清クレアチニンは、腎臓障害の伝統的なマーカーです。 ただし、これらの既存のマーカーは感度と特異性が低く、AKI進行のリスクを判断するには不十分でした[26–29]。 したがって、アルブミン尿と血清クレアチニンを含む臨床危険因子モデルに新規バイオマーカーを追加することは、AKI進行のリスク評価と層別化を高めるための新しい方法となるでしょう。
Te NRIは、イベントのバイオマーカーの追加（AKI進行）後のモデルベースの予測確率の増加と非イベントの確率の減少として再分類の改善を示し、大きな効果量ではNRIが0より大きくなりました。 .6[30]。 私たちの研究の結果は、u [TIMP -2] * [IGFBP7]を臨床危険因子モデルに追加すると、AKI進行のリスク分類を単独で、またはuKIM-1と組み合わせてNRIとともに大幅に改善できることを示しています。それぞれ0。63と0。61の。 そして、これは二次的結果、すなわち死を伴うAKI進行のリスク分類にも当てはまり、NRIは0.59および0.67でした。 敗血症のAKI診断時に測定されたu[TIMP-2] * [IGFBP7]は、敗血症におけるAKI進行のリスクを評価するツールとして使用できるだけでなく、病院での追加の予後情報も提供しました。 AKI後のその後の死。 興味深いことに、u [TIMP -2] *[IGFBP7]をuKIM-1およびuIL-18と組み合わせても、u [TIMP {{21 }}]*[IGFBP7]とuKIM-1の組み合わせ。 この資金提供がuIL-18の適度な能力によるものかどうかは不明です。 ただし、マルチバイオマーカーアプローチのためにバイオマーカーを効率的に選択して組み合わせるには、予測にさらに調査が必要であることを示唆しています。 さらに、敗血症患者の管理の進歩を伴い、その転帰を改善するために、臨床診療におけるバイオマーカーの役割を調査するためのより大規模な研究が必要です。
長所と制限私たちの研究には以下の強みがあります。 まず、これは多施設前向きコホート研究でした。 AKIと敗血症は、現在国際的に使用されている標準化された基準（KDIGO 2012と敗血症-3）に基づいて診断されました。腎臓とクリティカルケアコミュニティ。 次に、十分に報告されている腎細胞停止バイオマーカーと腎臓の損傷バイオマーカーと、敗血症の設定における予測パフォーマンスとリスク分類の単独または臨床リスク要因との組み合わせを評価し、バイオマーカーの単独または組み合わせの予測能力を直接比較しました。 この研究にも限界がありました。 尿中クレアチニン排泄は、AKIの間は定常状態ではありません。 バイオマーカーの24時間尿中排泄はより意味があります。 一次転帰の数は比較的少なく、すべての患者は中国人の成人でした。 この研究は、組み合わせの改善を示しましたレナl敗血症患者の進行性AKIを予測するための細胞停止および損傷バイオマーカー、費用対効果、検査の容易さ、および時間の観点から、より大規模な患者集団で評価する必要がありました。
結論腎停止と損傷バイオマーカーの組み合わせにより、敗血症患者のAKI進行の予測が強化され、臨床的危険因子モデルのみよりもリスクの再分類が改善されました。 この研究はICU患者の純粋な敗血症集団で実施されたため、私たちの調査結果は、AKI進行のリスクがある敗血症の成人にとって有用な臨床的意味を持つ可能性があります。
