2型糖尿病患者の心腎転帰に対する5つのナトリウムグルコース共輸送体2阻害剤と7つのグルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストの介入の有効性の比較

連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com

Xue-Yan Duan、BSa、Shu-Yan Liu、MSb、Dao-Gen Yin、MS

概要

バックグラウンド：ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤およびグルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト（GLP -1 RA）は、2型患者の心血管および腎臓の予後を改善できることが実証されています。糖尿病（T2D）。 ただし、さまざまなSGLT2阻害薬とGLP-1RAの相対的な有効性心腎結果は確立されていません。

方法：PubMedとEmbaseで、関連する心血管または腎転帰試験（CVOT）を検索しました。 関心のあるエンドポイントは、主要心血管有害事象（MACE）、脳卒中、心筋梗塞（MI）、心血管死（CVD）、全原因死（ACD）、肝臓関数進行（KFP）、および心不全のための入院（HHF）。 ベイジアンネットワークのメタアナリシスは、プールされたハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を生成するために実施されました。 アクティブおよびプラセボ介入をランク付けするために、累積ランク付け曲線の下で表面の確率値を計算しました。

結果：14のCOVTが分析に含まれました。 Sotagliflflozin（HR {{0}}。76、95パーセントCI 0。61– 0。94）、皮下セマグルチド、およびアルビグルチドは、とりわけリキシセナチドに対してMACEを低下させました。 Sotagliflflozin（HR {{1 0}}。59、95パーセントCI0。40 – 0。89）、カナグリフロジン、およびエンパグリフロジンは、皮下セマグルチドと比較してHHFを低下させましたとりわけ。 ダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、とりわけエクセナチドと比較してKFPを低下させました。 エンパグリフロジンと経口セマグルチドは、とりわけダパグリフロジンと比較してCVDを低下させました。 Sotagliflflozin（HR 0。65、95パーセントCI 0。47– 0。91）およびアルビグルチドは、とりわけertugliflozinに対してMIを低下させました。 Sotagliflflozin（HR 0.56、95％CI 0.37–0.85）および皮下セマグルチドは、とりわけエンパグリフロジンと比較して脳卒中を低下させました。 経口セマグルチドとエンパグリフロジンは、とりわけ皮下セマグルチドと比較してACDを低下させました。 累積ランキング曲線値の下での最大表面は、MACEの低下において、ソタグリフロジン、皮下セマグルチド、およびアルビグルチドに続きました。 HHFの低下におけるソタグリフロジン、カナグリフロジン、およびエンパグリフロジン。 KFPの低下におけるダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン; CVD低下におけるエンパグリフロジンと経口セマグルチド; MI低下におけるソタグリフルフロジンとアルビグルチド; 脳卒中の低下におけるソタグリフルフロジンおよび皮下セマグルチド; ACDの低下における経口セマグルチドとエンパグリフロジン。

結論：この更新されたネットワークメタアナリシスは、最初のネットワークメタアナリシスの結果を再現し、さらに、ソタグリフロジンがMI、脳卒中、MACE、およびHHFを低下させる最も効果的な薬剤の1つであるのに対し、エルツグリフロジンはそうではないことを明らかにしました。 これらの調査結果は、特定の予防のためのT2D患者における特定のSGLT2阻害剤およびGLP-1RAの使用に関する証拠に従って提供されます心腎エンドポイント。

略語：ACD =すべての原因による死亡、CI =信頼区間、CVD =心血管死、CVOT =心血管または腎転帰試験、GLP -1 RA {{ 6}}グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト、HHF =心不全による入院、HR =ハザード比、KFP =肝臓関数進行、MACE =主要心血管イベント、MI =心筋梗塞、SGLT 2 =ナトリウムグルコース共輸送体2、SUCRA =表面、累積ランキング曲線、T2D {{6 }}タイプ2糖尿病.

キーワード：心腎結果、GLP -1 RA、ネットワークメタアナリシス、SGLT2阻害薬、タイプ2糖尿病

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1.はじめに

ますます多くのナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤およびグルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト（GLP -1 RA）が、2型患者の心血管および腎臓の予後を改善できることが実証されています。糖尿病（T2D）。 ただし、心腎転帰に対するさまざまなSGLT2阻害薬とGLP-1RAの相対的な有効性は確立されていません。 少し前に、私たちのグループは、3つのSGLT2阻害薬（すなわち、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、およびエンパグリフロジン）と7つのGLP -1 RA（すなわち、リキシセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、皮下セマグルチド、およびSGLT2阻害薬の4つの心血管または腎転帰試験（CVOT）[2–5]およびGLPの7つのCVOT -1を含むネットワークメタ分析[1]を実施することにより、T2D患者のいくつかの心腎転帰に関する経口セマグルチド） RA。[6–12]現在、T2D患者のソタグリフロジン[14,15]とエルツグリフロジン[13]をそれぞれ評価する3つの新しいCVOT [13–15]が利用可能です。 しかし、sotagliflflozinとertugliflozinの2つのSGLT2阻害薬は、最初のネットワークメタアナリシスでは評価できませんでした。[1] したがって、SGLT2阻害薬のすべてのCVOTと3つの新しいものを含むGLP -1 RA [13–15]を組み込んで、更新されたネットワークメタアナリシスを実装し、5つのSGLT2阻害薬の相対的な心腎効果を評価することを意図しました。 7 GLP-1T2D患者へのRA介入。

2.方法

このネットワークメタアナリシスは、ネットワークメタアナリシスのPRISMA拡張ステートメントに従って報告されます。[16] この記事のPRISMAチェックリストを表S1（PRISMAチェックリストを示す補足デジタルコンテンツ）に示します。

2.1。 包含および除外基準

PubMedとEmbaseのデータベースは、データベースの開始日から2021年3月15日までの関連するランダム化試験を検索しました。2つのデータベースの検索戦略に従って、表S2（補足デジタルコンテンツ、検索戦略全体を示します）に示します。分析に含める資格のある研究は、T2Dの成人を対象にSGLT2阻害剤またはGLP -1 RAとプラセボを比較したCVOTでした。この研究で関心のある7つの重要なエンドポイントは、致命的または非致命的な主要な心血管系有害事象（MACE）でした。脳卒中、致命的または非致命的な心筋梗塞（MI）、心血管死（CVD）、全原因死（ACD）、腎臓機能進行（KFP）、および心不全のための入院（HHF）。

2.2。 研究の選択とバイアス評価のリスク

2人の著者が別々に研究の選択とデータの抽出を行った。 含まれる研究から抽出される事前に指定されたデータには、研究名と発行年、介入と比較対照の種類、および研究結果が含まれていました。 Cochraneのバイアスのリスクツールによると、[17]含まれる試験は、次の7種類のリスクの観点からバイアスのリスクについて評価されました：選択バイアスのリスク（ランダムシーケンス生成に関する）、検出バイアスのリスク（結果の盲検化に関する）評価）、パフォーマンスバイアスのリスク（参加者と人員の盲検化に関する）、選択バイアスのリスク（割り当ての隠蔽に関する）、離職バイアスのリスク（不完全な結果データに関する）、報告バイアスのリスク（選択的報告に関する）、および他のバイアス。 研究の選択、データ抽出、およびバイアス評価のリスクで発生した2人の著者間の不一致は、議論または3人目の著者の関与によって対処されました。

2.3。 統計分析

含まれている研究から抽出されたハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）の試行レベルのデータを使用して、固定効果モデルを使用してベイジアンネットワークのメタ分析を実行しました。 研究間の統計的不均一性は、I2統計によって測定されました。 このネットワークメタアナリシスには、プラセボ対照試験のみが含まれていたため、さまざまな積極的な介入の間に間接的な証拠しかありませんでした。 したがって、直接的証拠と間接的証拠の間の不一致についてテストを実行する必要はありませんでした。 累積ランキング曲線（SUCRA）の下の表面の確率値を計算して、さまざまな心腎エンドポイントの観点からアクティブおよびプラセボ介入をランク付けし、レーダープロットを描画してこれらのSUCRA値を示しました。 R（バージョン3.6。{{1 0}}）およびJAGS（バージョン4.3.0）ソフトウェアでネットワークメタ分析を実装しましたが、Stata / SE（バージョン15.1）ソフトウェアでレーダープロットを作成しました。 。

2.4。 倫理的声明

この研究で分析されたデータは以前に発表された研究から抽出されたものであり、したがって倫理的な承認は必要ありませんでした。

3.結果

研究選択後（図S1、補足デジタルコンテンツ、研究選択のプロセスを示すhttp://links.lww.com/MD/G312）、14のプラセボ対照CVOT [2–15]を定量的合成に含めました。 含まれている試験は、SGLT2阻害薬[2–5,13–15]の7つとGLP -1 RAの7つ[6–12]で構成され、すべてバイアスのリスクが低かった（図S2、補足デジタルコンテンツ、http：//links.lww.com/MD/G313、バイアス評価のリスクの結果を示しています）。 合計5つのSGLT2阻害薬介入（すなわち、ソタグリフルフロジン、エルツグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、およびエンパグリフロジン）および7つのGLP -1 RA介入（すなわち、リキシセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチドおよび皮下セマグルチド） ）このネットワークメタ分析で評価されました。

3.1。 ネットワークメタ分析

Sotagliflflozin（HR {{0}}。76、95パーセントCI 0。61– 0。94）、皮下セマグルチド（HR{{10}}。 73、95パーセントCI 0。55– 0。96）、およびアルビグルチド（HR 0。77、95パーセントCI 0。63– 0 .93）とりわけMACE対リキシセナチドのリスクを低下させました。 MACEに関する詳細な結果を表1に示します。ソタグリフロジン（HR 0。59、95パーセントCI0。40 – 0。89）、カナグリフロジン（HR 0。58、95パーセントCI 0。38– 0。87）、およびエンパグリフロジン（HR 0。59、95パーセントCI0。37 – {{5 0}}。92）は、とりわけ皮下セマグルチドと比較してHHFのリスクを低下させました。 HHFに関する詳細な結果を表2に示します。ダパグリフロジン（HR0。60、95パーセントCI {{6 0}}。47– 0 .78）およびエンパグリフロジン（HR 0。61、95パーセントCI {{7 0}}。43– 0。87）は、とりわけKFP対エクセナチドのリスクを低下させました。 KFPに関する詳細な結果を表3に示します。エンパグリフロジン（HR 0。63、95パーセントCI {{8 0}}。47– 0。84）および経口セマグルチド（ HR0。5{{90}}、95パーセントCI 0。26– 0。94）は、とりわけダパグリフロジンと比較して、CVDのリスクを低下させました。 CVDに関する詳細な結果を表4に示します。Sotagliflflozin（HR {{1 {{1 {{1 {{1 {{11 0}} 8}} 5}} 2}} 0 }}。65、95パーセントCI 0。47–0.91）およびアルビグルチド（HR 0.72、95パーセントCI 0.55– 0.95）は、とりわけエルツグリフロジンと比較してMIのリスクを低下させました。 MIに関する詳細な結果を表5に示します。ソタグリフロジン（HR 0.56、95％CI 0.37–0.85）および皮下セマグルチド（HR 0.55、95％CI 0.32–0.94）は、とりわけエンパグリフロジンと比較して脳卒中のリスクを低下させました。 脳卒中に関する詳細な結果を表6に示します。経口セマグルチド（HR 0.49、95％CI 0.27–0.89）およびエンパグリフロジン（HR 0.65、95％CI 0.43–0.96）は、とりわけ皮下セマグルチドと比較してACDのリスクを低下させました。 ACDに関する詳細な結果を表7に示します。

3.2。 SUCRA値によるランキング

図1に示すように、最大​​SUCRA値は、MACEの低下において、ソタグリフルフロジン、皮下セマグルチド、およびアルビグルチドに続きました。 HHFの低下において、ソタグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンが続いた。 KFPの低下においてダパグリフロジンとエンパグリフロジンに続いた。 エンパグリフロジンと経口セマグルチドに続いてCVDを低下させた。 MIの低下においてソタグリフルフロジンとアルビグルチドが続いた。 脳卒中の低下ではソタグリフルフロジンと皮下セマグルチドが続き、ACDの低下では経口セマグルチドとエンパグリフロジンが続きました。

4。議論

この更新されたネットワークメタアナリシスは、2つの新しいクラスの血糖降下薬（すなわち、SGLT2阻害薬とGLP -1 RA）の異なるメンバーが、T2D患者の特定の心腎転帰に異なる利益をもたらすことを明らかにしました。 より具体的には、sotagliflflozin、皮下セマグルチド、およびアルビグルチドがMACEの低下に最大の効果を示しました。 sotagliflflozin、canagliflozin、およびempagliflozinは、HHFの低下に最大の効果がありました。 ダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、KFPの低下に最大の効果をもたらしました。 エンパグリフロジンと経口セマグルチドは、CVDを低下させるのに最大の効果がありました。 sotagliflflozinとアルビグルチドはMIを下げるのに最大の効果がありました。 ソタグリフルフロジンと皮下セマグルチドは脳卒中の低下に最大の効果があり、経口セマグルチドとエンパグリフロジンはACDの低下に最大の効果がありました。

ソタグリフロジンとエルツグリフロジンの評価に失敗した最初のネットワークメタアナリシス[1]と比較して、この更新されたネットワークメタアナリシスは、ソタグリフロジンがMI、脳卒中、MACE、およびHHFを低下させる最も効果的な薬剤の1つであるという事実をさらに明らかにしました。エルツグリフロジンは、心腎エンドポイントを下げることに関して最も効果的な薬の1つではありませんでした。 以前のネットワークメタアナリシス[18]は、心腎エンドポイントに対するさまざまなGLP -1 RAの相対的有効性を評価しましたが、さまざまなSGLT2阻害薬を評価できませんでしたが、他の1つのネットワークメタアナリシス[19]は、さまざまなSGLT2の相対的有効性を評価しました。心腎エンドポイントの阻害剤であるが、異なるGLP-1RAの評価に失敗した。 さらに、別のネットワークメタアナリシス[20]は、MACEの唯一のエンドポイントに対するいくつかの異なるGLP -1 RAおよびSGLT2阻害剤の相対的有効性を評価しましたが、心不全、腎不全、および個々の死亡エンドポイントを考慮することができませんでした。 したがって、現在のネットワークメタアナリシスは、T2D患者のさまざまな心腎エンドポイントに対するさまざまなSGLT2阻害薬とGLP-1RAの相対的な有効性に関する最も包括的な分析を提供しました。

このネットワークメタアナリシスの最大の強みは、含まれているすべての研究がバイアスのリスクが低いことです。 反対に、このネットワークメタアナリシスには次の2つの主な弱点があります。 まず、含まれているすべての研究はプラセボ対照試験であったため、この研究で実施されたすべてのネットワークメタアナリシスは間接的な比較に基づいていました。 したがって、さまざまなSGLT2阻害薬とGLP -1 RAを比較するアクティブコントロール試験は、このネットワークメタアナリシスで生成された比較有効性の推定量を検証するために緊急に必要です。 第二に、さまざまな心腎転帰に対してさまざまな有効性を持つさまざまなSGLT2の可能なメカニズムを見つけることができませんでした。 これはさらに調査する必要があります。

結論として、この更新されたネットワークメタアナリシスは、最初のネットワークメタアナリシスの結果を再現し、さらに、ソタグリフロジンがMI、脳卒中、MACE、およびHHFを低下させる最も効果的な薬剤の1つであるのに対し、エルツグリフロジンはそうではないことを明らかにしました。 これらの調査結果は、特定の心腎エンドポイントの予防のためのT2D患者における特定のSGLT2阻害剤およびGLP-1RAの使用に関するエビデンスによると提供します。

著者の貢献

概念化：Xue-YanDuan。

データキュレーション：Xue-Yan Duan、Shu-Yan Liu、Dao-Gen Yin

正式な分析：Shu-YanLiu。

検証：Dao-GenYin。

執筆–原案：Xue-YanDuan。

執筆–レビューと編集：Shu-Yan Liu、Dao-Gen Yin

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