HIF-PHIメカニズムの完全な解釈
Apr 25, 2024
慢性腎臓病（CKD）は、中国と世界に悪影響を及ぼす主要な慢性疾患となっている。 最新のデータによると、中国のCKD患者数は8,200万人を超えています[1]。 腎臓病患者によく見られる臨床症状として、貧血は腎臓病の重要な合併症であるだけでなく、一般的な併発疾患でもあります。 その発生と発症は腎臓病患者の健康に重大な影響を与えます。 生活の質も腎臓病の進行を促進し、心血管イベントや死亡のリスクを高めます[2]。
これまで、臨床では腎性貧血の治療に主に赤血球生成刺激剤（ESA）と鉄が使用されていました。 しかし、患者のヘモグロビン遵守率は依然として低く、臨床現場でより効果的で便利な薬剤の開発が急務となっています。 近年、低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤（HIF-PHI）の開発に成功し、30年ぶりに世界的な腎性貧血の革新的な治療薬の分野に新たな方向性をもたらし、CKDの貧血治療の新時代を切り開きました。患者。 時代。
状況は厳しく、標準化された治療を改善する必要がある
腎性貧血とは、赤血球の産生と寿命に影響を与えるエリスロポエチン（EPO）および尿毒症毒素の絶対的または相対的不十分な産生につながるさまざまな腎臓疾患によって引き起こされる貧血を指します。 長い間、我が国におけるCKD患者の貧血の発生率は一般人口の貧血の発生率よりも著しく高かった。 腎機能が低下すると腎性貧血が増加し、貧血の程度も悪化します。 私の国の非透析CKD患者における貧血の全体的な有病率は28.5%-72.0%であり、透析患者における貧血の有病率は91.6%にも上ります{{ 7}}.2%[2]。
貧血患者の数は依然として多いものの、中国における腎性貧血の臨床診断と治療の状況は依然として楽観的ではありません。 「中国における腎性貧血の診断と治療の臨床ガイドライン」[2]によると、患者の治療における目標ヘモグロビン (Hb) は 110g/L 以上、130g/L 以下です。 しかし、2016年の研究結果[3]によると、2,420人の非透析中国人CKD患者のうち、EPO治療を受けた貧血患者は39.8%のみで、鉄剤治療を受けた患者は27.1%であった。 治療後、Hb は 110 ～ 120 g に達し、L 患者は 8.2% のみでした。これは、中国における腎性貧血の診断と治療にはまだ改善の余地が大きいことを示しています。
この臨床的ジレンマの理由は、一方では臨床医が腎性貧血や不当な薬物使用に対する体系的な評価を十分に行っていないことにあると考えられます。 一方で、従来の治療薬には、経口鉄の吸収と利用が不十分であるなど、一定の制限もあります。 長期にわたる低い回答率と目標率では不十分である [12、13]。 高用量の ESA の使用は、血圧の上昇、脳卒中、腫瘍進行のリスクの増加につながる可能性があり、用量が多いほどリスクも高くなります [14]。
したがって、腎性貧血の診断と治療を標準化し、腎性貧血患者における合理的な薬物使用を促進することが、臨床状態を改善するために重要です。 さらに、腎性貧血の従来の臨床治療である ESA および鉄療法は、腎性貧血の複数の経路を包括的に制御することはできません。 腎性貧血を効果的かつ簡便に治療できる革新的なメカニズムを備えた薬剤の開発も臨床上の緊急課題です。 質問。
ノーベル賞のメカニズム、HIF経路の完全な解釈
低酸素誘導因子 (HIF) は学術界にとって新しいものではありません。 1990 年代には [15]、HIF は低酸素肝癌細胞で発見されていました。 2019年、「細胞の酸素感知と適応」の発見と解明における顕著な貢献により、3人の科学者がノーベル生理学・医学賞を受賞した。
細胞調節と酸素輸送効率に関与する人体の重要な二量体複合体転写因子として、HIF はサブユニット (HIF- ) とサブユニット (HIF- ) で構成されています [16]。 下流のシグナル伝達経路を活性化することで標的細胞を誘導します。 赤血球生成、血管新生プロセスなどを含む遺伝子発現。HIF は低酸素条件下で体内に広く存在し、体内環境の恒常性を維持します。 それは、腫瘍、貧血、炎症反応、心臓および脳虚血、および胚発生などの生理学的および病態生理学的なプロセスにおいて重要な生物学的重要性を持っています。
学者らは、HIF-1が低酸素環境で遺伝子発現を開始し、細胞が高酸素状態に移行するとHIF-1の量が急激に低下することを発見しました（図2を参照）。 これは、正常酸素環境では、ヒッペル・リンダウ症候群（VHL）に共通する腫瘍抑制遺伝子タンパク質がHIFの構成要素であるHIF-1に結合し、そのユビキチン化と分解を指示するためである[17]。 さらなる研究により、正常酸素環境では、プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）の関与により、酸素原子がプロリンの水素原子と結合してヒドロキシル基を形成することが判明した。 このプロリンが除去されると、HIF-1 のユビキチン化が阻害されます [18]。
低酸素条件下では、PHD の活性が阻害され、HIF-1 のレベルが上昇し、EPO およびその他の関連因子の上方制御が促進されます。 科学者らは、HIF-PHI 薬が低酸素状態における身体の生理学的反応をシミュレートし、PHD 活性を阻害し、HIF レベルを安定させ、HIF 発現の上方制御を迅速かつ可逆的に誘導し、HIF と HIF の間の安定した二量体の形成を促進できることを発見しました。 - 。 、HIFを活性化し、標的遺伝子発現を誘導し、内因性EPO産生を促進し、EPO受容体発現を上方制御し、十二指腸の鉄吸収を促進し、鉄の吸収と利用を改善し、赤血球生成を効果的に促進し、それにより貧血を改善します。
HIF の活性化が有益である可能性があることを研究が裏付けています
また、高地地域と低地地域における CKD 患者の転帰を比較し、ESA や鉄サプリメントの利用率を含む 4 つの標高カテゴリーで CKD 患者の貧血転帰を評価した以前の観察研究 [20] もある。そしてそれを使用している患者の割合。
研究の結果、低地地域（海抜0-1499フィート）と比較して、高地地域（標高4500フィート以上）ではESAと鉄分療法を受けている患者の割合が減少したことが判明した。それぞれ13.9％と10.1％増加し、高地地域の平均患者数はHbレベルが高かった。 薬物投与量に関しては、高地の患者はより低用量の ESA を使用しましたが、鉄の投与量には有意な差はありませんでした。 この結果は、高地にいる患者では ESA の使用量が少ないにもかかわらず、Hb が高くなるのは静脈内鉄剤療法の増加によるものではないことを示唆しています。
研究者らが、高度が高いほどESA反応低下の発生率が低いと単調増加する関係を発見したことは言及する価値がある。 高地にいる患者における ESA 反応低下の発生率は、低地にいる患者よりも 50% 近く低く (3.5% 対 7.6%)、それに対応して、EPO 抵抗指数 (ERI) の平均値と中央値は標高が上がるにつれて徐々に減少しました。
研究者らは、高地にいる患者と低地にいる患者の貧血治療結果の改善は、高地でのHIF活性化の潜在的な有益な効果によるものである可能性があると示唆しています。 HIF の活性化は、貯蔵プールから鉄を動員することによって EPO 合成を内因的に増加させ、それによって高地に住む研究対象患者における貧血薬の必要性を減らします。
まとめ
中国における腎性貧血の標準化された診断と治療は、常に緊急に解決する必要がある主要な臨床問題でした。 しかし、腎性貧血の発生は複数の要因によって引き起こされます。 ESAや鉄を補給するだけでは、包括的に調整し、さまざまな問題を解決することはできません。 HIF-PHI は複数の機構を持ち、生理的濃度の EPO の生成を内因的に促進し、赤血球生成を誘導し、EPO レベルを維持することができます [21]。 現在、腎性貧血の治療に関して複数のガイドライン/コンセンサスによって推奨されています[2、21、22]。 私たちは、HIF-PHI の革新的な医薬品の出現と標準化された臨床使用が、腎性貧血患者に新たな選択肢と利益をもたらすと信じています。
シスタンケは腎臓病をどのように治療しますか?
シスタンケさまざまな健康状態を治療するために何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。腎臓病気。 の乾燥した茎から得られます。シスタンケデスティコーラ、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物。 シスタンシュの主な有効成分は次のとおりです。フェニルエタノイド配糖体, エキナコシド、 そしてアクテオシド、有益な効果があることがわかっています腎臓健康.
腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態を指します。 その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。 シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。
まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。 これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。 利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。
さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。 フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。 フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。 シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。
さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。 炎症は腎臓病の発症と進行におけるもう一つの重要な要因です。 シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症必須経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。
さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。 腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。 シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。 この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。
さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。 腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。 腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。 これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。
腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。 腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。 チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。 これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。
結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。
