神経筋ブロック管理のためのロクロニウム-スガマデクス対シサトラクリウム・ネオスチグミン戦略の移植腎機能への影響。

議論

この研究では、ロクロニウム誘発性NMBを逆転させるためにスガマデクスを投与すると、治療後の回復が改善することが示されました。腎臓移植。 と比較して、シサトラクリウム・ネオスチグミン戦略、ロクロニウム-スガマデクス戦略により、術後呼吸イベントの発生率が低下し、外科病棟への退院が速くなり、ICU入室が減少し、腎機能手術後。

シスタンシェが機能するまでどのくらい時間がかかりますか?

患者の場合腎障害、スガマデクスは、ロクロニウム誘発性NMBの中程度（Staals et al. 2008; Staals et al. 2010）および深部（Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Panhuizen et al. 2015）の両方を効果的に逆転させることが示された。 おそらく、逆転薬に関連した合併症は報告されていない（Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Panhuizen et al. 2015）。 腎移植を受ける患者において、中等度のロクロニウム誘発性NMBを逆転させるためのスガマデクスの使用が成功したことが、遡及的観察研究によって報告されている（Unter-Buchner、2016; Ono et al. 2018; Arslantas and Cevik、2019; Adams et al. 2020; パレデスら、2020; バルガスら、2020）。 スガマデクスまたはスガマデクス・ロクロニウム複合体の腎機能に対する潜在的な影響とNMBの術後再発リスクが、腎移植を受けている患者を含むESRD患者におけるロクロニウム・スガマデクス戦略に関する主な懸念事項である。

投与後、スガマデクス（およびスガマデクス-ロクロニウム複合体）は排泄されます（Bom et al. 2009; Staals et al. 2010）。 薬物動態研究では、(14)C 標識スガマデクスの排泄は速く、用量の約 70% が 6 時間以内に排泄され、約 90% が 24 時間以内に排泄されました。 その結果、ロクロニウムの主な排泄経路は肝臓経路から腎臓経路に変化する(Peeters et al. 2011)。 ESRD患者では、対照群と比較して、腎不全群ではスガマデクスの総血漿クリアランスが17倍低く、平均排出半減期が16倍高かった(Staals et al. 2010)。 したがって、培地を入手した後にスガマデクスを投与すると、腎糸球体および尿細管がスガマデクスおよびスガマデクス-ロクロニウム複合体に長時間曝露されることになり、手術後の腎障害におけるそれらの役割が仮説につながる（Bostan et al. 2011）。 しかし、シクロデキストリンは、固有の生物学的活性を持たない、水溶性の高い環状オリゴ糖です。 したがって、投与後に副作用が発生する可能性は低いです (Staals et al. 2011)。 シクロデキストリンに関する毒性研究では、この薬剤の耐容性が良好で、毒性作用を誘発しないことが示されています (Munro et al. 2004)。 また、βシクロデキストリンのファミリーに属するスガマデクスは生物学的に不活性であり、推奨用量で投与すると、腎障害患者において良好な耐容性を示す（Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012;デ・ソウザら、2015;パレデスら、2020）。 実験研究では、推奨用量（16 mg/kg 以下）よりも高い用量（96 mg/kg）で投与されたスガマデクスのみが、ラット腎臓の組織病理学的変化（拡張、血管空胞形成、および肥大、リンパ球浸潤、尿細管細胞脱落）を対照群と比較した（Bostan et al. 2011）。 同様の所見がストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットでも報告された。 糖尿病性腎症は、炎症、変性、壊死、尿細管拡張、尿細管細胞変性、ボーマン腔の拡張、尿細管硝子円柱、リンパ球浸潤などの腎臓組織の変化を起こしやすくします。 腎組織サンプルでは、​​糖尿病対照と比較して、スガマデクス 96 mg/kg 治療後に組織病理学的変化の有意な増加が認められましたが、スガマデクス 16 mg/kg 治療では認められませんでした (Kip et al. 2015)。 これらの結果は、推奨用量では、スガマデクスが糖尿病性腎症の場合と同様に（Kip et al. 2015）、腎機能に重大な影響を及ぼさないことを示唆しています（Bostan et al. 2011）。 成人患者を対象とした用量設定と安全性の研究では、N-アセチルグルコサミニダーゼの異常なレベルは、治療意図のある集団と安全な集団に含まれる患者 20 人中 5 人にのみ認められました (Sorgenfrei et al. 2006)。 しかし、尿検査の変化は実薬群（スガマデクス 0.{45}}.0 mg/kg）およびプラセボ群でも報告されましたが、臨床的に関連するとは考えられませんでした（Sorgenfrei et al. 2006）。

NMB の回復に関してネオスチグミンと比較したスガマデクスの腎機能への影響も考慮に値します。 ヒト胎児腎（HEK-293）細胞に対する両方の逆転薬の異なる用量の細胞毒性、遺伝毒性、およびアポトーシス効果を評価することを目的とした研究では、ネオスチグミンが in vitro で 50、100、250、および 500 μg/μg/μg 投与されたことが示されました。 mL は、HEK-293 細胞に対して、同等の用量のスガマデクスよりも大きな細胞毒性、遺伝毒性、およびアポトーシス効果を示しました (Büyükfırat et al. 2018)。 デスフルラン/オピオイド麻酔を受け、ロクロニウム誘発性NMBを逆転させるためにネオスチグミン40μg/kgとスガマデクス4mg/kgを投与された成人患者では、腎糸球体濾過と尿細管機能は最小限の影響を受けた。 しかし、これらの効果はスガマデクスよりもネオスチグミンの方が大きかった。 2 つのグループ間で血清クレアチニンおよび尿素レベルに有意な変化は観察されませんでした。 その代わり、トリノの解析では、糸球体機能の特異的マーカーであるシスタチンCの術後値が、スガマデクス群と比較してネオスチグミン群で有意に高いことが判明した(Isik et al. 2016)。 成人患者におけるロクロニウム・スガマデクス戦略とシサトラクリウム・ネオスチグミン戦略を比較すると、尿検査でのみ有意差が見つかり、N-アセチルグルコサミニダーゼはロクロニウム・スガマデクス群で高く、2-ミクログロブリンはシサトラクリウム・ネオスチグミン群で高かった。 (Flockton et al. 2008)。

ロクロニウム-スガマデクス戦略とシサトラクリウム-ネオスチグミン戦略の比較は、以下の論文で遡及的に評価されました。腎臓移植しかし、そのような患者集団における腎機能に対するスガマデクスとネオスチグミンの影響を結論付けるにはサンプルサイズが十分ではなく、深部ロクロニウム誘発性NMBを逆転させるために投与されたスガマデクスに関するデータは含まれていない（Vargas et al. 2020）。 この研究では、術後の腎機能を改善するだけでなく（Vargas et al. 2020）、手術終了時のNMBレベルとは関係なく、より良好な全身回復を促進するという点で、シサトラクリウム-ネオスチグミン戦略に対するロクロニウム-スガマデクスの利点が確認されました。 。 これは、腎機能に対する 2 つの逆転薬の異なる影響によって説明される可能性があります (Munro et al. 2004; Sorgenfrei et al. 2006; Flockton et al. 2008; Staals et al. 2011; Bostan et al. 2011; Kip et al. 2015; Isik et al. 2016; Büyükfırat et al. 2020）、糸球体および尿細管の停滞を最小限に抑える糸球体濾過。黄褐色et al. 2011; Kip et al. 2015; Vargas et al. 2020）、および虚血再灌流損傷に対するスガマデクスの潜在的な保護効果（Vargas et al. 2020）。 実験研究では、一過性全脳虚血に対するシクロデキストリンの利点を評価するために投与されたスガマデクス 16 mg/kg および 100 mg/kg は、一過性全脳虚血/再灌流ラットモデルにおいて用量依存的な神経保護効果を示しました (Ozbilgin etアル。2016）。 術後期間において、術後3日目にピークに達した血清尿素の一時的な増加は、移植片拒絶を防ぐために周術期に投与されたコルチコステロイドと利尿薬の異化作用によるものである可能性がある(Vargas et al. 2020)。

腎移植後、時間の経過とともに血清クレアチニンレベルが大幅に減少しました。 レシピエントの年齢は、術後の血清クレアチニン値と負の相関がありました。 血清クレアチニンレベルとレシピエントのBMI、性別、または透析歴との間に有意な関連性は見出されませんでした（Younespour et al. 2016）。 私たちの分析に基づくと、術後の血清クレアチニンは術前の値に大きく依存します。 最も重要なことは、NMB 管理に関与する薬剤は血清クレアチニンに影響を与えなかったことです。 血清クレアチニンレベルと移植片不全の間には正の関連性が示されており、術後の血清クレアチニンレベルが高い患者では移植片不全が発生する可能性が高いことを意味します（Younespour et al. 2016; Maragi et al. 2016）。 血清クレアチニンレベルが 1 単位増加すると、移植片不全のリスクが 4 倍 (Youne Spour et al. 2016) または 5 倍 (Maraghi et al. 2016) 増加することが判明しました。

スガマデクスに対するロクロニウムの高い親和性により、ゲストホスト複合体は非常に高い会合速度（結合定数 107 M−1 ）と非常に低い解離速度で平衡状態で存在することができます。緊密であり、NMB の再発の可能性は非常に低いです (Bom et al. 2{{20}}09)。 私たちの大規模な患者コホートで観察されたNMBの再発がないことは、腎臓移植におけるロクロニウム-スガマデクス戦略の安全性を裏付けており、他の観察研究の結果を裏付けています。 小野ら。 Adamsら(2018)は、腎臓移植を受ける連続99人の患者におけるスガマデクスの使用が成功したと報告した。 (2020) 48 人の患者を対象とした、および Vargas et al。 (2020) 30 人の患者で、NMB の再発はなかった。 興味深いことに、外科手術を受けたESRD患者158人のうち、最初は残存NMBに対して標準用量のネオスチグミン（70μg/kgから最大用量5mgまで）で回復していた24人（18％）にスガマデクスが投与された。 、筋力低下が即座に完全に回復し、手術終了時の気管抜管が成功しました（Adams et al. 2020）。 ネオスチグミンと比較してスガマデクス後の回復がより良好であることが文献によって裏付けられています。 加速筋検査を使用する場合は、TOFR > 1.0 に回復することが推奨されます (Eikermann et al. 2007)。 TOFR 0.9 以上は NMB からの十分な回復を示しますが、神経筋機能が正常に戻ったことを必ずしも意味するわけではなく、上気道閉塞、低換気、低酸素症、およびその他の術後呼吸器合併症のリスクが増加する可能性があります (Eikermann et al. 2007;ブロブナーら、2020）。 TOFR > 0.95の患者における気管抜管は、TOFR > 0.9での抜管と比較して術後肺合併症の調整リスクを低減することが示されている(Blobner et al. 2020)。 神経筋機能の定量的モニタリングと、NMB レベルまで漸増された回復薬の適切な用量の両方は、完全な回復 (TOFR 1.0 以上) と患者の転帰の改善と一致します (Eikermann et al. 2007; Blobner et al. .2020）。 ネオスチグミンと比較して、スガマデクスは術後合併症のリスクが低く (Carron M, Baratto F 2016)、手術室や PACU からの早期退院を可能にする良好な回復プロファイル (Carron et al. 2020) と ICU のリスクの軽減に関連しています。入場（Carron M、Baratto F 2016）。

この研究にはいくつかの制限があります。 まず、これはランダム化比較研究ではないため、すべての観察研究にある欠点があります。 非劣性の証拠は、特定の観点からのランダム化臨床試験を正当化する可能性があります。 第二に、たとえ大多数の患者が NMB 管理戦略の変更に近い時期に採用され、研究期間中に手術チームや周術期ケアに変更が採用されなかったとしても、時間的要因が潜在的なバイアスとなる可能性があります。 第三に、抜管前に 0.90 以上の TOFR の正確な値を比較できませんでした。これにより、2 つの研究間で抜管時の神経筋ブロックの回復後に比類のないレベルの回復が生じる可能性があります。グループ。 第四に、より特異的なマーカー（例、シスタチンC、N-アセチルグルコサミニダーゼ、1-ミクログロブリン、2- 2-ミクログロブリン）は、術後の腎機能の標的分析には利用できませんでした。

結論として、腎臓移植を受けている患者におけるロクロニウム誘発性NMBの逆転にはスガマデクスを考慮する必要があります。

略語

AOR: 調整されたオッズ比。 BMI: ボディマスインデックス。 CC: 相関係数。 CrCl: クレアチニンクリアランス。 DBP: 拡張期動脈血圧。 EC: 推定係数。 eGFR: 推定糸球体濾過率。 ESRD: 末期腎疾患。 HR: 心拍数。 ICU: 集中治療室。 NMB: 神経筋ブロック。 NMBA: 神経筋ブロック剤。 NRS: 数値評価スケール。 PACU: 麻酔後ケアユニット。 PaCO2: 動脈血二酸化炭素分圧。 PaO2: 動脈血酸素分圧。 PONV: 術後の吐き気と嘔吐。 SaO2: 末梢動脈血酸素飽和度。 SBP: 収縮期動脈血圧。 SE: 標準誤差。 STROBE: 疫学における観察研究の報告を強化。 TOFR: Train-of-four rate 謝辞 該当せず 著者の貢献 CM: 概念化、方法論、調査、データキュレーション、形式的分析、検証、執筆 - 原案の準備、および執筆 - レビューと編集、最終承認。 AG、PE: 概念化、方法論、調査、データキュレーション、正式な分析、検証、執筆、レビューと編集、最終承認。 DCA、FP、LF、SM、DBC、DBM、NF、SC、FL、NP: 方法論、正式な分析、検証、執筆、レビューと編集、最終承認。 著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

資金調達

該当なし データと資料の入手可能性 現在の研究で使用および分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。 宣言 倫理の承認と参加への同意 この後ろ向き観察研究は治験審査委員会 (イタリア、パドバの臨床研究倫理委員会-CESC、prot.n.42587、2020 年 7 月 16 日) によって承認され、患者の同意を得る要件が免除されました。書面によるインフォームドコンセント。 出版に関する同意 該当なし 競合利益 CM は、イタリアの Merck Sharp & Dohme (MSD) から講演料の支払いを受けています。 他の著者は、この研究に関して開示する関心を持っていません。

著者詳細

1 医学部、DIMED、麻酔科および集中治療部、パドバ大学、Via V. Gallucci、13、35121 パドバ、イタリア。

2 麻酔集中治療研究所、Azienda Ospedale Università Padova、Via Giustiniani 2、35128 パドヴァ、イタリア。

3 麻酔・集中治療部、カ・フォンチェッロ・トレヴィーゾ地域病院、Piazzale Ospedale 1、31100 Treviso、イタリア。

4 パドバ大学、外科、腫瘍学、消化器科学部、腎臓および膵臓移植ユニット、Via Giustiniani 2、35128 パドバ、イタリア。

5 腎臓および膵臓移植ユニット、Azienda Ospedale Università Padova、Via Giustiniani 2、35128 パドバ、イタリア

参考文献

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