早漏に対する薬物療法の現状と新たな進展

概要：早漏(PE) が最も一般的です。男性の性機能障害発生率が高く、夫婦関係や家族の調和に深刻な影響を与えます。 薬物療法は、以下の患者に対する第一選択の治療法です。早漏、および良好な有効性を達成していますが、臨床的に利用可能な薬は単一で放棄率が高く、一部の患者の効果のない治療と相まって、新薬の研究開発が差し迫っています。 この論文は、医薬品の現状を体系的にレビューしています。早漏の治療新薬の研究開発や研究の進捗状況を中心に、臨床医の参考となるよう、

キーワード:早漏; 薬物治療; 新薬の研究開発; 性機能障害

早漏(PE) は、最も一般的に報告されているものの 1 つです。男性の性機能障害. 世界中の成人男性における早漏の発生率は約20%から30%であり、夫婦関係や家族の調和に深刻な影響を与えています。 2014 年、国際性医学会 (ISSM) は、特発性早漏の最初の包括的な証拠に基づく定義を提案しました [1]。 この定義によると、早漏は男性の性機能障害であり、2 つのタイプに分けられます。一次早漏と二次早漏. さらに、WALDINGER ら 2 は、膣内射精潜伏時間 (IELT) の持続時間に基づく早漏の分類スキームを提案し、早漏の 2 つの新しい分類を提案しました: 自然変動性早漏と主観的射精早漏。 これらの新しいサブタイプの追加は、個々の定義の制限を克服するのに役立ち、患者のより柔軟な層別化、診断、および治療をサポートする可能性があります。 現在臨床で使用されている薬は、主にダポキセチン、長時間作用型選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、局所麻酔薬などであり、早漏の薬物治療に新たな機会を切り開いています。 のパス。 しかし、これらの薬剤は効果が乏しく、副作用が多く、中止率が高いという問題があります。 これらの問題に対処するために、一部の研究では新薬の開発が加速しています。 この記事では、早漏治療薬の現状と新たな進展について、以下の観点から解説します。

1 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) および三環系抗うつ薬 SSRI は、5-HT トランスポーターを介して中枢 5-HT ニューロンのシナプスで 5-HT の軸索再取り込みをブロックし、シナプス後膜の刺激 {{ 4}}HT2C受容体と遅漏. 三環系抗うつ薬 (三環系抗うつ薬、TCA) は、α-1 アドレナリン受容体と末梢交感神経の 5- HT の再取り込みをブロックします。 パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、三環系抗うつ薬クロミプラミンなどの抗うつ薬の適応外使用は、早漏の治療に革命をもたらしました。

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性機能障害を治療する

1.1 ダポキセチン

Dapoxetine is a short-acting SSRIs with a rapid peak time and short half-life, little accumulation in the body and a dose-dependent pharmacokinetic change [3]. It has been approved for on-demand treatment of premature ejaculation in more than 50 countries or regions around the world, including the European Union and China. Randomized, placebo-controlled, phase III clinical trials showed that taking 30 mg or 60 mg 1-2 hours before intercourse was significantly better than placebo, resulting in a 2.5 or 3.0-fold increase in IELT, improved ejaculation control, less pain, and increased satisfaction*0. Dapoxetine is quite effective in the treatment of patients with primary premature ejaculation and patients with secondary premature ejaculation [Dapoxetine 30mg and 60mg were well tolerated throughout clinical trials, side effects were uncommon, It is dose-dependent, including nausea, diarrhea, headache, insomnia, etc., but there are also reported serious adverse reactions with very low incidence, such as syncope [7]. Dapoxetine discontinuation rates are high in the clinical setting, with cumulative discontinuation rates increasing over time and reaching >治療開始から2年後、90パーセント。 薬を中止した理由は、高額な費用（29.9％）、PEが治らなかったことへの失望とオンデマンド薬（25.0％）、副作用（11.6％）などでした[1]。 ダポキセチンのバイオアベイラビリティが低いことは、ダポキセチンの有効性が低く、患者の満足度が低いことの重要な理由であり、臨床中止率が高くなります。

ナノ構造のダポキセチンを搭載した高分子ミセル (PM) の薬物を搭載した形態を使用すると、血漿薬物動態パラメーターは、血漿および脳組織の薬物濃度-時間曲線の下の領域を大幅に増加させることが報告されています (P<0.05), improved="" delivery="" across="" the="" blood-brain="" barrier,="" improved="" brain="" delivery="" 00.="" using="" the="" drug-loaded="" form="" of="" dapoxetine-zein-a="" lipoic="" acid="" nanoparticles="" (nps),="" the="" relative="" bioavailability="" was="" increased="" by="" 194%="" [1].="" novel="" drug-loaded="" forms="" of="" dapoxetine="" may="" lead="" to="" lower="" therapeutic="" doses="" and="" improved="" patient="" compliance="" due="" to="" improved="" bioavailability="">

1.2 適応外で使用できる SSRI と TCA 患者の毎日の治療は効果的に射精を遅らせることができ、パロキセチンは最も強い射精遅延効果を持っています [12-16]。

関連するメタアナリシスによると、SSRI は IELT の幾何平均倍数を増加させることができ、その有効性ランクは次のとおりです。パーセント CI: 3.0-7.4 ); ③ セルトラリン (4.1 倍; 95 パーセント CI: 2.6-7.0) ④ フルオキセチン (2.9 倍 95 パーセント CI: 3.0-5.4) [17]。

パロキセチンの 1 日あたりの治療量は 10 ～ 40 mg、クロミプラミンは 12.5 ～ 50 mg、セルトラリンは 50 ～ 200 mg、フルオキセチンは 20 ～ 40 mg、シタロプラムは 20 ～ 40 mg です。 それは 5 ～ 10 日後にのみ発生し、臨床的に重大な射精遅延は通常 1 ～ 3 週間後に徐々に発生します。 遅漏は通常数年間持続しますが、効果が 6 ～ 12 か月後に治まることがあり、このタキフィラキシーの理由は不明です。 毎日のSSRI治療は射精を遅らせるのに効果的でしたが、すべての患者で同じ程度に射精を遅らせたわけではありません. 遅漏は男性の 70% から 80% で発生しますが、原発性早漏患者の約 20% は SSRI に関連する遅漏を経験しません。

SSRI の短期的な副作用には、疲労、あくび、軽度の吐き気、軟便、発汗などがあります。 いくつかの小規模な研究では、SSRI が精子に潜在的に有害な影響を与えることが示されています。 妊娠を希望する患者は、SSRI の投与量を徐々に減らし、3～4 か月間は服用を中止することが推奨されています09。 SSRI を使用している一部の患者では、SSRI 後性機能障害 (PSSD) が発生する可能性があるため、SSRI を使用している患者は、性器麻酔を受けた直後に使用を中止するようにアドバイスする必要があります [20]。

SSRIで治療を受けている患者は、突然薬を中止しないように注意し、SSRI離脱症候群を予防するために、2～3か月以内に徐々に減量する必要があります。 震え、頭を回す時のショックのような感覚、吐き気、めまいが特徴です。

1.2.2 オンデマンド療法 オンデマンド経口薬物療法の明らかな利点は、長期にわたる薬物療法の副作用のリスクがないことです。 別の利点は、より良いセックスが必要な場合にのみ薬を使用する必要があることです. 性行為の 3 ～ 6 時間前にオンデマンドで投与されたパロキセチン、セルトラリン、およびフルオキセチンは、適度に効果的で忍容性も良好でしたが、ほとんどの研究では、射精遅延は毎日の治療よりも有意に短かった [1]。 複数の臨床試験とメタアナリシスは、早漏の治療におけるトラマドールの有効性と安全性を示しており、早漏のオンデマンド治療の有効性はパロキセチンよりも優れています

2 局所麻酔薬

研究によると、局所麻酔薬は陰茎亀頭の感度を低下させることで射精時間を遅らせることができますが、射精の喜びには影響しません[20]。 2.1 リドカイン-プリロカイン クリーム 局所麻酔薬の共生混合物 (EMLA) クリームは、混合物中のクリーム ベースで 2.5% のリドカイン (体積分率) と 2.5% のプリロカイン (体積分率) です。 性交の20分前にEMLAを使用すると、早漏の治療に一定の効果がありますが、使用が不便で、体を汚しやすく、効果の発現が遅く、治療には承認されていません徴候の点での早漏の。 新鮮なヒト精子細胞に対するリドカイン/プリロカインの細胞毒性効果の可能性があるため、リドカイン/プリロカインを含む外用薬は、子供を持ちたいカップルにはお勧めできません.

2.2 リドカインとプリロカインのスプレー

リドカインとプリロカインのスプレー (FORTACIN、TEMPE、PSD502) は、早漏に対して初めて公式に承認された局所治療薬です。 TEMPE は、150 mg/mL のソーダ灰 (非帯電) の形の局所麻酔薬リドカインと 0 mg/mL のプリロカインを含む計量エアロゾル スプレーです。 スプレー送達システムの用量は、しびれの発生を減らしながら神経遮断の程度を最大にすることができ、薬物は無傷の角質化した皮膚に非常にゆっくりと浸透し、陰茎体の皮膚から吸収されません. 関連する第 II 相および第 III 相研究では、TEM-PE がプラセボと比較して患者の IELT を大幅に改善し、良好な安全性プロファイルを示し、性的満足度を低下させず、全身的な有害反応と関連する可能性が低いことが示されました [26] 。 3 タイプ 5 ホスホジエステラーゼ阻害剤 現在、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルを含む、タイプ 5 ホスホジエステラーゼ阻害剤 (PDE-5i) 薬が早漏の治療のために試験されています。 ナフェ。 早漏患者を対象にシルデナフィルとプラセボを比較したランダム化二重盲検プラセボ対照試験。 IELTに有意な改善はありませんでしたが、シルデナフィル群の患者は射精の自信を改善し、不安を軽減し、射精後の2回目の勃起を達成するための不応期を短縮しました[7]. 多くのランダム化比較試験では、タダラフィル 5 mg を 1 日 1 回、数週間にわたって投与すると、早漏患者の IELT と患者の自己報告アウトカム (PRO) が効果的に改善され、忍容性も良好であることが示されています [m]。 最新のメタ分析では、早漏の治療における PDE5-i の有効性と安全性が示されました [3]。 いくつかの試験とメタ分析により、PDE5-i と SSRI の併用療法は、他の治療法（局所リドカイン ゲル、行動療法、PDE5-Is、トラマドール、ダポキセチンなど）よりも優れていることがわかった30/60 mg、クロミプラミン、シタロプラム、およびプラセボ) に耐えられる副作用がある 拮抗薬は、精嚢、輸精管、および前立腺を含む、射精を誘発する直接的な末梢エフェクター器官に対する阻害効果があるため、代替治療オプションとして興味深い*0 二次性早漏患者 26 人を対象とした前向き非盲検多施設試験の結果は、早漏の代替療法としてのシロドシンの臨床使用を支持しましたが、シロドシンは精液量を可逆的に減少させました。この研究。 この現象が発生します

5 オキシトシン受容体拮抗薬

オキシトシン作動性神経伝達は、男性と女性の両方の性的反応において役割を果たします。 多くの研究で、オキシトシンが射精プロセスに刺激効果を及ぼすことが示され、オキシトシン受容体を遮断することが早漏を治療するための有望なアプローチである可能性があることが示唆されています. オキシトシン拮抗薬のエペルシバンが IELT を有意に改善しないことを発見した後、研究者は別のオキシトシン拮抗薬であるクリゴシバンに注目しました [3]。

クリゴシバン (以前の IX-01) は経口の低分子オキシトシン受容体アンタゴニストであり、研究で中枢神経系への浸透が良好であることが示されています 37。 その薬物動態特性は、1 日 1 回の投与または性交前に必要に応じて投与するのに適しています。

Cligosiban の 2 つの第 II 相試験 (PEPIX 試験と PEDRIX 試験) が同時に発表されましたが、相反する結果が報告されました。 PEPIX 研究では、8 週間にわたり、患者はクリゴシバン (n=58) またはプラセボ (n=30) のいずれかを性交の 1 ～ 6 時間前に投与されるように無作為に割り付けられました。 最初の用量は 400 mg で、2 週間および/または 4 週間後、患者は用量を増やす (800 mg) または減らす (200 mg) ことができました。 Cligosiban グループでは、幾何平均 IELT 値が 2.1- 倍増加し、プラセボ グループよりも有意に高かった (1.1 倍、P=0.079)。 プラセボ群と比較して、クリゴシバン群では患者報告の予後指標にも有意な改善が見られました (P<0.05). no="" serious="" treatment-related="" adverse="" events="" were="" reported**.="" considering="" the="" favorable="" results="" of="" this="" proof-of-concept="" trial,="" the="" authors="" conducted="" another="" phase="" iib="" trial="" (the="" pedrix="" study)="" including="" 239="" patients="" with="" pe.="" the="" design="" was="" very="" similar="" to="" the="" pepix="" study,="" and="" patients="" were="" randomized="" to="" receive="" a="" fixed="" dose="" of="" cligosiban="" (400,="" 800="" or="" 1200="" mg)="" or="" a="" placebo.="" however,="" unlike="" the="" pepix="" trial,="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" efficacy="" endpoints="" and="" patient-reported="" outcomes="" between="" the="" cligosiban="" arm="" and="" the="" placebo="" arm.="" similar="" to="" the="" pepix="" trial,="" cligosi-ban="" was="" well="" tolerated="" with="" an="" acceptable="" safety="" profile="">

2 つの研究は適切に設計されており、方法論はほぼ同じでしたが、いくつかの明らかな違いがこれらの矛盾した結果を説明している可能性があります。たとえば、実験グループの分割や、服用した薬物の量や形態の違いなどであり、それが試験結果の違いにつながる可能性があります。 . さらに、試験に含まれる患者の数が少ないこと、および試験に含まれる患者がすべての早漏患者ではない可能性があるという事実により、試験結果に違いが生じる可能性がある[39]。 したがって、クリゴシバンの最適な投与形態と投与量を確立し、早漏の治療におけるCNS透過性オキシトシン受容体拮抗薬の潜在的価値に関する未回答の質問に答えるために、さらに大規模な研究が必要です. 現在、一部の学者は、CNS関連の早漏を治療するために、優れた薬物動態特性を持つ新しいオキシトシン受容体拮抗薬を設計および調査しています.

6 その他の医薬品

6.1 5-HT1A受容体拮抗薬

二重盲検プラセボ対照試験では、マスターベーション モデルを使用して射精潜時 (ELT) を測定し、35 人の被験者を単一の経口 3 mg、7 mg GSK958108、およびプラセボ 3 グループに分けたことが示されました。 GSK958108 は、1 日 3 mg および 1 日 7 mg で、忍容性が高く、安全で、PE 被験者の治療に効果的であり、ヒトの 5HT1A 受容体と射精制御との間に強い関連性があることを示しました。 軽度の有害事象は、7 mg 群の合計 4 例に認められました。眠気 3 例、頭痛 1 例、耳鳴り 1 例です。 マスターベーション モデルの使用と小さなサンプル サイズは、この研究の主な制限です。

6.2 シスタンケ

カンザス・デザティコラは、中国のハーブ成分の独自のブレンドであり、モレル、フェヌグリーク、フェヌグリーク、スイレン、1-アルギニンを適切な割合で含むマルチターゲット処方であり、PE の心理的および生物学的原因を治療する際に相乗効果を発揮します。テストステロン レベル、NO レベル、および PE 管理に関与する神経伝達物質 (ドーパミンとセロトニン) を増加させることで活動を促進し、ストレスや不安を軽減することもできます [2]。 OLNP-05 またはプラセボを 1 日 2 回 8 週間投与する群に無作為に割り当てられた 60 人の早漏患者のランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、OLNP{{8 }}グループは、治療終了時にプラセボよりも早漏プロファイル（PEP）サブスケールスコアの有意な改善により、カンカの安全性と有効性が確認されたため、OLNP-05が安全で効果的な介入である可能性があることが示されました早漏対策に。

6.3 プレガバリン

プレガブリン) プレガブリンの作用機序は完全には解明されていません。 BONNET と SCHERBAUMIS による研究では、その中毒性の特性は実証されていません。 ある研究では、プレガバリン療法の副作用として射精遅延が報告されています [1]。 したがって、研究者はプレガバリンを早漏の新しい治療法として評価しました。 早漏の治療に関するプレガバリンの最初の二重盲検、プラセボ対照、ランダム化試験では、116 人の患者が 3 つのグループに分けられ、性交の 1 ～ 2 時間前にそれぞれ 150 mg、75 mg のプレガバリン、およびプラセボを摂取する必要があることが示されました。 . プレガバリン 150 mg 群の患者の 82% で症状が改善し、複数の研究でベースラインの IELT が 2.4- 倍改善されたことが示されました。 より少なく、許容できる有害事象が発生しました[*]。 試験結果に基づいて、経口プレガバリンは早漏の有望な治療法であると思われ、この薬の適切な用量、期間、および安全性を評価するには、さらに研究が必要です.

6.4 モダフィニル

モダフィニル (2-[(ジフェニルメチル)スルホキシド]アセトアミド) は覚醒促進薬です。 モダフィニルの神経化学的特性は、カテコールアミン作動性および 5-HT システムに影響を与えるようです。 無作為二重盲検プラセボ試験では、早漏患者に性交の約 6 時間前にモダフィニル 100 mg を投与すると、4- 週間にわたりプラセボと比較して早漏が改善されたことが示されました。 モダフィニルの最も一般的な副作用は不眠症と食欲減退でしたが、この研究では関連する有害事象は報告されていません. モダフィニルが注意、覚醒、実行制御に強い影響を与えることを考えると、モダフィニルが生理学的および認知プロセスを通じて早漏に影響を与えると推測でき、実験結果と裏付けられます。

7 結論と展望

早漏は発症率が高く、治りにくいため、夫婦関係や家庭円満に深刻な影響を及ぼします。 現在、早漏患者の治療の第一選択は薬物療法で、SSRI、TCA、局所麻酔薬、PDE-5i、-1アドレナリン受容体拮抗薬などで症状が改善されています。臨床診療におけるさまざまな程度の早漏の。 しかし、現在、臨床で使用できる薬は多くなく、一部の患者は効果が低く、放棄率が高くなります。 したがって、新薬の開発は不可欠です。 オキシトシン受容体拮抗薬、5-HT1A 受容体拮抗薬、OLNP-05、プレガバリン、モダフィニル、ボツリヌス毒素、およびその他の新薬は、新しい治療標的に対して一定の治療効果を達成しています。 将来的にはクリニックへの応用も可能です。

この論文では、早漏治療薬の作用機序と治療効果に関する最新の研究成果を体系的にレビューし、臨床医に参考資料を提供します。 より調和のとれた性生活を手に入れましょう。

薬を服用する際に質問や PE の問題がある場合は、wallence.suen@wecistanche.com にメールを送信してください。