インターロイキン-6およびインターロイキン-6受容体のドナー遺伝子変異は、腎移植後の生検で証明された拒絶反応と関連している
Feb 26, 2022
最初の成功以来腎臓移植1954年、腎臓移植末期の患者さんに最適な治療法になりました腎臓病（ESKD）1。 実行における外科的進歩を超えて肝臓移植では、移植後の免疫抑制薬の追加が生存率を改善しました腎臓同種移植数ヶ月から数年。 しかし、移植レシピエントは常に移植に敏感になり、長期生存率が低下します。腎臓同種移植2,3。 従来の免疫抑制剤は急性免疫応答を無効にするのに効果的ですが、それらは同種感作に部分的にしか対処しません。したがって、体液性免疫が形成され、長期の同種移植片の失敗を促進します。 の拒絶を防ぐために腎臓移植したがって、同種感作の形成を妨げる可能性のある新しい治療法を開発する必要があります4。 過去50年間の科学的努力を通じて、急性および慢性の同種移植片拒絶反応は、複雑で動的な同種免疫反応のセットによって引き起こされることが確立されています。 サイトカインとして知られる免疫調節タンパク質は、炎症誘発性免疫と抗炎症性免疫の両方を調節する上で特に重要です。 すべてのサイトカインスーパーファミリーの中で、インターロイキン6（IL -6）とそのファミリーメンバーは、間違いなく、サイトカインの機能的多面性（複数の生物学的作用）とサイトカインの冗長性（共有の生物学的作用）を示し、生理学的および病理学的役割はBからT細胞の分化と急性期免疫、造血と発癌、組織と骨のリモデリングと再生、さらには神経系と心臓血管系の初期の発達5–8。 そのため、異常なIL -6活動は、全身性炎症反応症候群、三日月形糸球体腎炎などの慢性免疫障害、移植片拒絶、移植片対宿主疾患、関節リウマチや若年性特発性関節炎などのリウマチ性疾患に関係しています。キャッスルマン病のようなリンパ増殖性疾患4
CISTANCHEは腎臓/腎臓の機能を改善します
新たなデータにより、その後の拒否におけるIL-6の重要な役割が特定されました腎移植4。 におけるIL-6シグナル伝達の役割を理解するために腎臓同種移植IL -6は3つの別々の経路を介して信号を送り、状況と実行中の経路に応じてさまざまな効果を命令できるため、最初に信号カスケードをコンテキスト化することは価値があります（図1）5,6,10。 シグナル伝達の最初のモードは古典的なシグナル伝達として知られており（図1A）、IL-6は膜結合型IL-6受容体（mIL -6 R）に結合し、続いて膜結合型糖タンパク質130（gp130）は、下流のシグナル伝達と遺伝子発現を引き起こします。 代わりに、トランスシグナル伝達（図1B）は、IL -6 Rが細胞膜から切断され10、放出された可溶性IL -6 R（sIL -6 R）がIL{{を捕捉するときに発生します。 18}}、膜結合gp130と複合体を形成し、細胞内シグナル伝達物質をリン酸化します。 膜結合gp130は遍在的に発現しますが、mIL -6 Rは発現しないため、トランスシグナル伝達は、通常はIL-6を介してIL{{26}に応答しない細胞でIL-6の応答性を促進できます。 } / sIL -6 R複合体、IL-6 7の生理学的および病理学的機能を拡張します。 重要なことに、可溶型のgp130は、IL -6 / sIL -6 R複合体に対して膜結合gp130と同様の親和性で循環中に自然に存在し、トランスシグナル伝達経路の特異的阻害剤として作用します（図1B）11。 IL -6シグナル伝達の3番目の最後の形式は、ある細胞のmIL -6RがIL-6を捕捉し、別の細胞の膜結合gp130に結合するトランスプレゼンテーションです（図1C）。 これらすべてのシグナル伝達モードにおいて、特にヤヌスキナーゼ（JAK）の二次メッセンジャーとシグナル伝達物質および転写活性化因子（STAT）ファミリーのリン酸化は、IL-6-依存性効果を発揮するために重要です9,1。
ここでは、ヒト遺伝学を使用して、IL -6 / IL-6R相互作用の遮断が治療上の利益をもたらす可能性があるかどうかを調査しました。腎移植。 ここで研究したIL-6-関連の一塩基多型（SNP）は、IL6RのA> C多型（rs2228145;図1D）とIL6のG> C多型（rs1800795;図1E）です。 IL6R SNPはミスセンス多型を引き起こし、循環中のsIL -6 Rの濃度を上昇させます（トランスシグナル伝達経路を阻害します）。一方、IL6 SNPは、プロモーター領域（3つの経路すべてを介してIL -6シグナル伝達を促進する）12。 他の研究では、以前にこのIL6変異体の役割を評価しました腎移植、IL6変異体と移植結果との関連を見つける13,14。 ただし、これらの研究はほとんど遡及的であり、統計的手法が限られており、分析に含まれる患者サンプルの数が限られているため、力が不足しているため決定的ではありません。 本研究では、腎臓移植におけるこれらのSNPの影響に関する決定的な答えを提供します。
キーワード：腎臓移植; 腎臓病; 腎臓同種移植; 腎臓; 腎疾患
結果
腎移植後の生検で証明された拒絶反応の決定要因。合計1271腎臓移植ドナーとレシピエントのペアがこの研究に含まれ、ドナーとレシピエントの特徴が表に示されています。移植後の平均追跡期間は5。2年±5。0で、最大追跡期間は16。7年でした。 フォローアップ中に、レシピエントの33.8パーセントが生検で証明された拒絶反応を発症しました。 最初の年に、390人のレシピエントが急性の生検で証明された拒絶反応を示したのに対し、40人のレシピエントはその後生検で証明された拒絶反応を示した。 評価されたすべての特徴のうち、以下は生検で証明された拒絶反応と有意に関連していた（表1）。 レシピエントの年齢、レシピエントの性別、温虚血時間、HLAミスマッチの総数、および遅延移植機能（DGF）の発生。
インターロイキン6受容体の一般的な遺伝的変異は、腎臓の同種移植片拒絶反応から保護します。拒絶反応の文脈で関連する遺伝子バイオマーカーを特定するために、IL6RのAsp358Ala変異体（rs2228145 A> C、以前はrs8192284）が生検で証明された拒絶反応に関連するかどうかを調査しました。 受信者（n=1270; AA、34.3パーセント; AC、51.4パーセント; CC、14.2パーセント）およびドナー（n=1269; AA、35.6パーセント; AC、5 {{23）で観察された遺伝子型頻度}}。6パーセント;CC、13.6パーセント）は同等でした（P=0。75）。 それでも、レシピエントとドナーの両方におけるIL6R多型の頻度は、1 0 0 0ゲノムプロジェクトによって報告されたものよりも有意に高かった（P <0.0001）が、それらと比較した場合はそうではなかったヨーロッパのコホート（p=0。09）15。 カプランマイヤー生存分析は、ドナーのil6r多型が、フォローアップ中の急性拒絶反応のリスク低下と有意に関連していることを示しました（図2a;ログランクp="0。003）。" 完全なフォローアップ後、生検で証明された拒絶反応の発生率は、参照aa遺伝子型グループで38.9％、ヘテロ接合ac遺伝子型グループで32.8％、ホモ接合cc遺伝子型グループで24.9％でした。="" 単変量解析では、ドナーのil6r="" snpは、生検で証明された拒絶反応について、c対立遺伝子あたり0.78のハザード比（95パーセント-ci="" 0.67–0.90;="" p="0。001）と関連していました。" 免疫抑制が時間とともに進化し、これが拒絶のリスクに影響を与える可能性があるため、ドナーにおけるil6r多型のカプランマイヤー生存分析は1990年代と2000年代に移植された患者について再推定されました。="" これらのサブグループでは、1990年代に移植された患者で有意性が維持されましたが（図s1;="" p="">
図1.IL-6シグナル伝達経路の図とIL-6-関連のSNPの調査。 IL -6シグナル伝達は、3つの異なる方法で発生する可能性があります。 （概略的な目的で、各IL -6受容体とgp130分子の1つだけが示されています。）（A）古典的なIL -6シグナル伝達は、IL-6が膜結合ILと直接相互作用するときに起こります-6 R（mIL -6 R）および膜結合gp130（mgp130）は、細胞質内のgp130-特異的二次メッセンジャーをリン酸化します。 （B）代わりにIL -6トランスシグナル伝達は、可溶化されたIL -6 R（sIL -6 R）がIL -6を捕捉し、mgp130と複合体を形成して細胞質内二次シグナルを沈殿させるときに発生します。 特に、このモードのシグナル伝達は、IL -6 / sIL -6 R複合体にのみ親和性を持ち、mgp130への結合を防ぐことによって中和する可溶化gp130（sgp130）によって阻害できます。 （C）最後に、IL -6トランス提示は、mIL -6Rを持つ二次細胞がIL-6を捕捉し、それを標的細胞のmgp130に提示して、細胞質内の二次シグナルを刺激するときに起こります。標的細胞。 におけるIL-6-関連SNPの潜在的な役割を理解する腎臓移植レシピエントとドナー移植腎臓、移植片の生存転帰と（D）IL6R SNP rs2228145 A> Cおよび（E）IL6 SNP rs1800795G>Cとの関連をそれぞれ評価しました。 IL6RSNPはIL-6Rにミスセンス変異を引き起こしますが、IL6 SNPはプロモーター領域にあり、イントロン変異を引き起こします。
2000年代に移植された患者に傾向が見られました（図S1; P=0 .067）。 それにもかかわらず、我々の以前の結果によれば、ドナーにおけるIL6R SNPのC対立遺伝子は、生検で証明された拒絶反応に対して保護的であり続けた。 レシピエントでは、カプラン・マイヤー生存分析により、フォローアップ中のIL6R SNPと拒絶反応との間に関連性がないことが明らかになりました（図2B;ログランクP=0。15）。 レシピエントの性別またはドナータイプのサブグループ分析では、これらの結果は変わりませんでした。 IL6R SNPのドナーとレシピエントのミスマッチが、生検で証明された拒絶反応のリスクを高めるかどうかを評価するために、腎臓移植ペアは、ドナーとレシピエントのC対立遺伝子の有無に応じて4つのグループに分けられました。 カプランマイヤー生存分析では、4つのグループ間で移植片の生存に有意差があることが明らかになりましたが、ドナーのIL6R SNPのC対立遺伝子は、BPARのリスクが低いことに関連していました（図S2、P=0。004） 。 しかし、ドナーにおけるC対立遺伝子の効果は、それ自体がこの対立遺伝子を持っていないレシピエントでより大きかった。
多変量解析を実行して、ドナーの特性（モデル2）、レシピエントの特性（モデル3）、移植変数（モデル4）などの潜在的な交絡因子（表2）を調整しました。 Cox回帰分析では、ドナーのIL6R SNPは、潜在的な交絡因子とは無関係に、生検で証明された拒絶反応と有意に関連したままでした。 最後に、単変量解析での棄却に関連するすべての変数を使用して、ステップワイズフォワード選択手順で多変数解析を実行しました（表3）。 最終モデルには、ドナーのIL6R SNP、レシピエントの年齢と性別、HLAミスマッチの総数、およびDGFが含まれていました。 調整後、ドナーのIL6R SNPは、C対立遺伝子あたり0。73のハザード比（95パーセント-CI0。62–0。{{ 17}}、P <0。001）。>腎臓移植。
インターロイキン-6の一般的な遺伝的変異は、腎同種移植片拒絶反応の危険因子です。次に、プロモーターの位置-174にあるIL6 SNP（rs1800795 G> C）が生検の発生率に影響を与えるかどうかを調べました-
図3.拒絶反応のない生存のためのカプランマイヤー曲線腎臓同種移植ドナーまたはレシピエントにおけるインターロイキン-6遺伝子変異の存在に応じて。 累積拒絶のない生存腎臓同種移植（A）ドナーおよび（B）レシピエントのプロモーター（rs1800795 G> C）の位置-174でのインターロイキン-6多型（IL6）の存在による。 サブグループ分析がドナーの性別について行われ、累積的な拒絶反応のない生存が、（C）男性ドナーおよび（D）女性ドナーにおけるIL6SNPの存在に従って示された。 ログランク検定を使用して、グループ間で生検で証明された拒絶反応の発生率を比較しました。
図4.ドナー、レシピエント、およびペアのIL6およびIL6Rの遺伝的状態のベン図。 1271ドナー-レシピエント腎移植ペアは、インターロイキン-6（IL6）の多型の存在について分析されました。プロモーターの位置-174（rs1800795 G> C）およびIL -6受容体のAsp358Ala変異体（IL6R、rs2228145 A> C、以前はrs8192284）。 ベン図は、腎移植（A）IL6R遺伝子型または（B）IL6遺伝子型に基づくペア。 さらに、IL6とIL6Rの組み合わせた遺伝子型は、（C）ドナーと（D）レシピエントに示されています。証明された拒絶。 受信者（n {{0}}：GG、37.8パーセント; GC、47.0パーセント; CC、14.9パーセント）およびドナー（n=1260：GG、33.1パーセント; AC）で観察された遺伝子型頻度、49.3パーセント; CC、16.8パーセント）は大幅に異なりました（P=0。049）。 より具体的には、IL6SNPのC対立遺伝子は肝臓ドナー。 レシピエントとドナーの両方におけるIL6SNPの頻度は、1000人ゲノムプロジェクトのヨーロッパのコホートによって報告されたものと有意に異ならなかった（それぞれP=0.09とP= 0。19）15 。 カプランマイヤー分析は、ドナーのIL6 SNPが拒絶反応のリスクに影響を与えず（図3A、P=0。58）、レシピエントのIL6 SNPも影響を与えなかったことを示しました（図3B、P=0 .70）。 追加の分析では、レシピエントのIL6 SNPは、最初の1年以内に生検で証明された拒絶反応のリスクとは関連していませんでした（P=0。19）。 さらに、IL6多型のドナーとレシピエントのミスマッチがBPARのリスクに影響を与えるかどうかを評価しました。腎臓移植ドナーとレシピエントにおけるIL6SNPのC対立遺伝子の有無に応じて、ペアを4つのグループに分けました。 カプランマイヤー生存分析では、拒絶反応のない生存率に有意差は見られませんでした。腎臓同種移植4つのグループの中で（図S2; P=0 .24）。 次に、性別は免疫に影響を与えることが知られているため、性別のサブグループ分析を実行しました。腎疾患移植の結果と同様に16,17。 カプランマイヤー曲線は、IL6 SNPと男性ドナーの拒絶反応との間に有意な関連があることを明らかにしました（図3C、P=0。015）。 完全なフォローアップ後、生検で証明された拒絶反応の発生率は、参照GG遺伝子型グループで27.1％、ヘテロ接合GC遺伝子型グループで37.3％、ホモ接合CC遺伝子型グループで40.7％でした。 IL6 SNPと女性ドナーの拒絶反応との間に関連は見られませんでした（図3D、P=0。33）。単変量解析により、男性ドナーのIL6 SNPは、生検で証明された拒絶反応について、C対立遺伝子あたり1.31のハザード比（95パーセント-CI 1.08–1.58; P=0。006）と関連していることが明らかになりました。 多変量解析を実行して、ドナーの特性（モデル2）、レシピエントの特性など、潜在的な交絡因子（表2）を調整しました。
図5.サブグループ間のIL-6/ IL-6R遺伝的リスクスコアのハザード比。 IL -6 / IL -6R遺伝的リスクスコアのサブ分析のフォレストプロット。生検で証明された拒絶反応のハザード比が異なるサブグループで一貫しています。 唯一の例外は、腎臓同種移植。IL -6 / IL-6Rの遺伝的リスクスコアと拒絶反応との関連は腎臓移植生きているドナーから。 IL -6 / IL-6Rの遺伝的リスクスコアとサブグループのさまざまな臨床変数との間に有意な相互作用は見られませんでした。 （モデル3）、および移植変数（モデル4）。 Cox回帰分析では、男性ドナーのIL6 SNPは、潜在的な交絡因子とは無関係に、生検で証明された拒絶反応と有意に関連したままでした。 したがって、男性ドナーにおけるIL6の機能的変異は、生検で証明された拒絶反応の発生率が高いことに関連しているようです。腎臓移植。
生検で証明された拒絶反応の予測。ＩＬ６およびＩＬ６Ｒ ＳＮＰの組み合わせた存在は一般的であり（図４Ａ、Ｂ）、ならびに移植ペアのドナーおよびレシピエントにおける同じＳＮＰの存在（図４Ｃ、Ｄ）。 したがって、遺伝子リスクスコアで、ドナーとレシピエントのペアで複数の多型が組み合わさって存在することを評価すると、多型を個別に調べるよりも多くの情報が得られる可能性があると推測しました。 生検で証明された拒絶反応の予測因子としてのIL6とIL6RSNPの組み合わせを調査するために、ドナーとレシピエントの両方で2つのバリアントの遺伝的リスクスコアを作成しました。 ハザード比に従って各SNPに重みが追加され、保護多型の場合は負のスコア、危険多型の場合は正のスコアが作成されました。 全体として、ゼロを超える遺伝的リスクスコアは、ドナー-レシピエントにさらに危険なSNPが存在することを示しています
ペアおよび遺伝的リスクスコアがゼロ未満の場合は、ドナーとレシピエントのペアに、より保護的なSNPが存在することを示しています。 IL -6 / IL -6 R遺伝的リスクスコアの臨床応用を評価するために、この遺伝的プロファイリングの予測値をより詳細に研究しました。 遺伝的リスクスコアは、粗モデル（HR、1.24;95パーセント-CI1.12–1.36; SD増加あたりP<>
さらに、IL {{0}} / IL -6 Rの遺伝的リスクスコアのハザード比は、サブグループ分析で一貫しており、ドナーの層別化後の生きているドナーを除いて、有意なままでした（図5）。タイプ（P=0 .22）。 すべてのサブグループの信頼区間は、上部の全体的なハザード比と実質的に重複しており、サブグループ間での結果の一貫性を示しています。 次に、IL -6 / IL -6 R遺伝的リスクスコアが、段階的前方選択を伴う多変量回帰によってドナーのIL6R SNPよりも拒絶反応のより良い予測因子であるかどうかをテストしました（表5）。 最終モデルでは、IL {{1 0}} / IL -6 R遺伝的リスクスコアが含まれていましたが、ドナーのIL6RSNPは含まれていませんでした。 調整後、ドナーの遺伝的リスクスコアは、SD増加あたり1.27のハザード比で生検で証明された拒絶反応と関連していた（図6、95パーセント-CI 1.14–1.42;P<0。{{34 }}="" 0="" 1）。="" 拒絶反応を予測するためのil-6/="" il="" -6="" r遺伝的リスクスコアのパフォーマンスも評価されました（表6）。="" 遺伝的リスクスコアだけでも、ハレルのcは0。57（95パーセント-ci0。54–0。60）でした。="" さらに、ドナーのil6r="" snpのモデルに追加すると（c統計、0。51;95パーセント-ci0.488–0.539）、il="" -6="" il="" -6="" r遺伝的リスクスコアはハレルのc値を有意に増加させました（c統計量の増加、0.054;95パーセント-ci0.023–0.086;="" p="0。001）。" 次に、追加の変数が含まれ、モデルの移植片喪失を予測するための識別精度が向上しました。="" ドナー特性と移植変数を備えたモデルのハレルのcは、遺伝的リスクスコアを追加することで大幅に改善されましたが、レシピエント特性を備えたモデルでは傾向のみが見られました。="" さらに、il="" -6="" il="" -6="" r遺伝的リスクスコアは、統合識別改善指数（idi）に従ってモデルの予測値を大幅に改善しました。="" 完全に調整されたモデルでも、idi値は=""> 1％であり、IL -6 / IL-6Rが現在使用されている臨床マーカーを大幅に超えて拒絶反応のリスク予測を大幅に改善したことを示しています。
討論
後の拒否腎臓移植罹患率に大きな影響を与える同種移植の失敗の重要な原因であり続けています18–20。 同種感作を減らすための新しい治療法の使用は不可欠ですが、肝臓移植は制限されており21、他の適応症で承認されている既存の抗炎症薬の転用が必要です。 これらの中には、自己免疫疾患の治療のためにすでに承認されているIL-6-遮断療法があります22。 ヒト遺伝学は、ターゲット検証の機会を提供します。 さらに、人間の遺伝的証拠によって知らされた創薬ターゲットは、承認された治療法につながる可能性が2倍以上あります23,24。 私たちの研究の主な発見は、ドナーにおける一般的な機能的IL6およびIL6R多型と生検で証明された拒絶反応のリスクとの間の有意な関連です腎臓移植。これらの発見を拡張して、ドナーとレシピエントの両方のSNPに基づく遺伝的リスクスコアが、生検で証明された拒絶反応の主要な決定要因であることが示されました。 さらに、このIL -6 / IL -6 R遺伝的リスクスコアは、現在使用されている臨床的リスク要因を超えて、拒絶反応のリスク予測を大幅に改善しました。 結論として、私たちの研究は、IL-6経路を標的とする潜在的な有効性の遺伝的証拠を提供します腎移植でIL-6受容体阻害剤の研究を奨励します肝臓ランダム化比較試験のドナー。
私たちの知る限り、私たちの研究は、ドナーのIL6R多型がその後の拒絶反応のリスクに影響を与えることを実証した最初のものです腎臓移植。 要約すると、ドナーのC対立遺伝子の各コピーについて、生検で証明された急性拒絶反応の相対リスクが27％減少したことがわかりました（90％-CI 14–38％）。 私たちの結果によると、同じ対立遺伝子（rs 2228145- C）は、関節リウマチと冠状動脈性心臓病のリスクの低下と関連しています25,26。 Bovijnと同僚による最近の研究では、このIL6R変異体は、SARS-CoV -2感染のリスクが低く、COVID-19 27による入院のリスクも低いことがわかりました。 この変異体の機能的結果に関する研究は、このIL6R遺伝子型が広範囲の疾患から保護する分子メカニズムを理解するのに役立ちました28–30。 この非同義の多型は、sIL -6 Rレベルの全分散の50％以上を占め、C対立遺伝子の各コピーはsIL- 6Rの血漿レベルを増加させます。 sIL -6 Rレベルに対するこのIL6R変異体のこれらの効果は矛盾しているように見えるかもしれませんが、さらなる調査により、C対立遺伝子が単球およびCD4プラスT細胞上の膜結合IL -6 Rを同時に減少させることが明らかになりました（最大C対立遺伝子あたり28％の減少）30。 重要なことに、白血球でのIL -6 Rの表面発現の低下は、IL -6 30による刺激後の主要な転写因子STAT1およびSTAT3のリン酸化の低下によって観察されるように、IL-6受容性の低下をもたらしました。 。 このIL6R変異体の抗炎症効果の追加の生体内証拠は、さまざまな研究26–28,31で、低レベルのC反応性タンパク質、フィブリノーゲン、IL -8、およびTNF-との関連によって実証されています。 私たちの分析は、IL6R変異体がより低いリスクと関連していることを説得力を持って示しています腎臓同種移植拒絶。 この拒絶率の低下は、IL-6を中和するための緩衝液として作用する循環する内因性の可溶性gp130と組み合わされたsIL-6Rの増幅によるものであり（図1B）、それによって炎症を抑制すると仮定します。同種感作を減少させるだけでなく、常に同種移植片拒絶のリスクを減少させます。
CISTANCHEは腎臓/腎不全を改善します
移植患者の拒絶反応のリスクに対するIL6〜174G / C多型（rs1800795）の影響は、以前にいくつかの研究によって調査されています13,32–36。 369症例と679対照を含む7つの研究の最近のメタアナリシスは、レシピエントのIL6遺伝子型は拒絶反応と有意に関連していないが、ドナーのIL6遺伝子型には傾向が見られたと結論付けた14。 1271人の患者の移植コホートでは、レシピエントのIL6遺伝子型とのそのような関連も見つかりませんでした。 しかし、ドナーの性別についてサブグループ分析を行ったところ、IL6SNPと男性ドナーの拒絶反応との間に有意な関連が見られました。 この性関連の違いはまた、以前の研究による矛盾する結果を説明するかもしれません。 私たちの観察と同様に、他の人は、このIL6多型と病気に対する脆弱性との関連における明らかな性的二形を報告しています37–39。 全体として、このIL6変異体との関連はより強く、主に男性に見られました。 したがって、私たちの研究は、サイトカインを標的とした治療だけでなく、移植においても性別を考慮に入れるべきであることを強調しています。 さらに、私たちの結果と一致して、このIL6 SNPのC対立遺伝子は、最近のメタ分析において関節リウマチおよび心血管疾患のリスクの増加とも関連しています40–42。 rs1800795の場合、G対立遺伝子は当初IL -6レベルを増加させると言われていましたが、最近の研究により、このSNPのC対立遺伝子は、白血球ではなく線維芽細胞でより高いIL-6発現をもたらすことが明らかになりました43。 。 Brulletal。 IL6遺伝子型に基づいて、手術後のIL -6の増加について、異なる動態プロファイルが見つかりました。これは、以前の相反する結果を説明する可能性があります44。 それにもかかわらず、IL -6の全体的な増加は、CCホモ接合体でより深刻でした。 C対立遺伝子の炎症誘発性効果のさらなるinvivo証拠は、複数の研究45–47で、IL -6、C反応性タンパク質、およびフィブリノーゲンのより高い血清レベルとの関連によって示されています。 全体として、私たちの研究は、IL-6の局所的産生をレシピエントの同種感作に結び付ける証拠の増加に加えています。腎臓同種移植48,49
IL -6 Rを標的とするヒト化モノクローナル抗体であるトシリズマブは、急性拒絶反応、慢性ABMR、および移植糸球体症の治療について評価されています。腎移植50〜52。 当初、第I/II相試験は10人の患者で実施されました。腎臓移植静脈内Igおよびリツキシマブ50による脱感作に反応しなかった。 トシリズマブを静脈内Igと組み合わせると、DSAレベルが大幅に低下し、安全であるように見えました。 5人の患者が移植され、6か月のプロトコル生検は急性拒絶反応または移植糸球体症を示さなかった。 次に、静脈内Igおよびリツキシマブに反応しなかった慢性ABMRの36人の患者を対象に非盲検単一施設試験が実施されました51。 患者と腎臓同種移植生存率は6年でそれぞれ91％と80％であり、これは過去の対照よりも優れていることがわかりました。 さらに、の安定化腎機能2年後に見られました。 最後に、トシリズマブは、7の観察研究で急性拒絶反応の治療のために調査されました腎臓移植受信者52。腎機能すべての患者で安定または改善しましたが、1人の患者は潜在的な過敏反応を示し、別の患者はサイトメガロウイルス食道炎を発症しました。 多施設ランダム化比較試験は現在進行中です53。 IL -6阻害剤がすでに臨床試験でテストされていることを考えると、ここでの遺伝子研究の役割は何でしょうか。 私たちの研究の結果は、IL -6を標的とするための以下の重要な問題を特定することにより、これらの臨床試験の設計に関する重要な考慮事項を提供します。腎臓移植：（1）作用部位; （2）性差; （3）患者の選択。 我々は、レシピエントではなくドナーにおけるIL -6シグナル伝達経路の遺伝子多型が、生検で証明された拒絶反応のリスクと関連していることを発見した。腎臓移植。 これらの結果は、レシピエントで循環しているIL -6ではなく、ドナーによる局所的なIL-6R発現とIL-6産生を示しています。肝臓腎臓移植に対する同種免疫の重要な推進力です。 これは、IL -6 / IL-6Rの相互作用をブロックすることを目的とした治療法がドナーに焦点を当てるべきであることを示唆している可能性があります肝臓アクションのサイトとして。 最後に、この研究では、ドナーとレシピエントの2つのSNPに基づいてIL -6 / IL-6Rの遺伝的リスクスコアを作成しました。 予後の観点から、同種移植片拒絶反応のリスクがある患者を特定するには、遺伝的リスクスコアが重要である可能性があります。 さらに、遺伝的リスクスコアは特定するのに興味深いかもしれません腎移植抗IL-6治療の恩恵を受けるペア。 ただし、予測モデルの識別性能を考慮すると、臨床診療で使用する前に、予測性能を向上させるために追加の要因（IL6およびIL6Rハプロタイプなど）を追加する必要があります。
CISTANCHEは腎臓/腎疾患を改善します
私たちの研究のいくつかの制限は考慮を必要とします。 まず、この研究で見つかった関連は因果関係があると予想されます。 しかし、私たちの研究は前向きであるが、本質的に観察的であるため、私たちの結果によって証明することはできません。 第二に、IL6およびIL6Rハプロタイプではなく、個々の機能的SNPの分析のみを実行しました。 第三に、IL-6とsIL-6 Rの測定は、血清サンプルが不足しているため、私たちのコホートでは実行されませんでした。したがって、遺伝子型を全身レベルと相関させることはできませんでした。 第4に、DSAを決定するための標準化されたアッセイが何年にもわたって不足していたため、IL6とIL6Rの変異体の関連がTCRとABMRで異なるかどうかを調査できませんでした。 最後に、Banff 2007分類は、古いバージョンである組織病理学的診断に使用されました。 バンフ分類は2007年以降、主にABMRの基準に関連していくつかの改訂が行われています。 バンフ2013分類でのC4d陰性ABMRの導入は、全体でABMR診断の数に大きな影響を与えました54。 したがって、私たちのコホートは、ABMRのC4d陰性の症例を欠いています。 一方、私たちの研究の主な強みは、サンプルサイズが大きいこと、堅牢な統計分析（サブグループ分析を含む）、およびハードで臨床的に関連するエンドポイント、つまり生検で証明された拒絶反応です。 結論として、ドナーのIL6およびIL6R変異体は、生検で証明された拒絶反応を発症するリスクと関連していることがわかりました。腎移植。これらの調査結果は、IL-6シグナリングをターゲットとする潜在的な有効性を示唆しています。腎移植。 IL-6またはIL-6R阻害剤を用いた進行中のランダム化比較試験は、介入のタイミングや患者の選択など、これらの薬剤が有効である可能性のある最良の設定を特定するために必要です。
