術前の高経口タンパク質負荷が心臓手術後の短期および長期の腎転帰に及ぼす影響：コホート研究

抽象的な背景:心臓手術後の急性腎障害（AKI）は死亡率の増加と関連しています。 高たんぱく質の食事は腎臓の血流を促進し、糸球体濾過率(GFR) であり、急性虚血性傷害から腎臓を保護する可能性があります。 したがって、我々は術前の高経口タンパク質負荷が心臓手術後の腎機能に及ぼす影響を評価し、実験モデルを使用してタンパク質が腎臓の生産効果を刺激するメカニズムを解明しました。

方法:将来性のある「術前の腎機能予備能の予測「心臓手術後の AKI のリスク」研究の追跡調査は、患者 109 名を対象に術後 12 か月まで延長されました。1:2 比率の傾向スコア マッチング法を使用して対照群 (n=214) を特定し、効果を比較評価しました。術前のタンパク質負荷と標準治療の評価。主要評価項目は、AKI の発症と、3 か月および 12 か月での術後の推定 GFR (eGFR) 損失でした。また、メタロプロテアーゼの組織阻害剤-2 (TIMP{{9}) の分泌も評価しました。 }) とインスリン様成長因子結合タンパク質 7 (IGFBP7)、媒介に関与するバイオマーカー腎臓を保護するメカニズムで人間の腎臓尿細管細胞をさまざまなタンパク質濃度に曝露しました。

結果：AKI率はタンパク質負荷群と対照群の間で差がなかった(13.6対12.3%、p=0.5)。 ただし、平均 eGFR 損失は 3 か月後では前者の方が低かった (0.1 [95% CI-1.4,-1.7] vs.-3.3 [95% CI-4.4,-2.2] ml/min/ 1.73 m2 ) および 12 か月 (-2.7 [95% CI-4.2,-1.2] vs-10.2 [95% CI-11.3,-9.1] ml/min/1.73 m2 ; p<0.001 for both). On stratification based on AKI development, the eGFR loss after 12 months was also found to be lower in the former (−8.0 [95% CI−14.1,−1.9] vs.−18.6 [95% CI−23.3,−14.0] ml/min/1.73 m2; p=0.008). A dose–response analysis of the protein treatment of the primary human proximal and distal tubule epithelial cells in culture showed significantly increased IGFBP7 and TIMP-2 expression. 

結論:術前の高経口タンパク質負荷は AKI の発症を減少させなかったが、心臓手術後 12 か月の時点で AKI の有無にかかわらず、腎機能のより大きな維持と関連していた。 タンパク質の負荷が腎臓保護反応を誘導する潜在的な作用機序には、腎臓の細胞周期阻害が含まれる可能性があります。腎尿細管上皮細胞。 臨床試験登録 ClinicalTrials.gov: NCT03102541 (2017 年 4 月 5 日に遡って登録) および臨床試験。 gov: NCT03092947 (2017 年 3 月 28 日に遡って登録)。

キーワード: 急性腎障害, 慢性腎臓病,腎臓負荷検査、腎臓の回復

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背景

急性腎障害(AKI) は心臓手術の最も一般的な主要合併症であり、独立して短期および長期の罹患率および死亡率の増加と関連しています [1、2]。 多くの患者は発症後数日から数週間以内に AKI の回復を示しますが、データは AKI とその後の慢性腎臓病 (CKD) との強い関連性を示唆しています [3、4]。 したがって、AKI の発症を防ぐための効果的なアプローチは、CKD の負担を軽減するために不可欠です。 心臓手術後の AKI の病態生理学は、患者における術前、術中、術後のさまざまな程度の複数の傷害経路の関与を特徴としていると考えられます [5]。 提案されたメカニズムの中で、心肺バイパス中の腎灌流の変化と術後の腎虚血損傷が重要であると考えられています。AKIへの寄稿者 [6].

心臓手術を受ける予定の健康なヒトおよび成人では、高タンパク質負荷により、求心性細動脈の拡張による腎血流の全体的な増加と、糸球体過濾過を引き起こす腎血管抵抗の低下を通じて、糸球体濾過率 (GFR) が向上すると報告されています [7] ]。 これはおそらく、尿細管糸球体のフィードバック機構の調節と血管作動性化合物のレベルの変化によって起こると考えられています[8、9]。 対照的に、タンパク質制限は腎血流の減少と関連しており、GFR[10]。 動物モデルでは、アミノ酸が急性虚血性傷害から腎臓を保護できることが示されており、これはおそらく腎臓の血流を維持し、それによってAKIの原因となる可能性のある虚血性および炎症性損傷を改善することによるものである[11]。

しかし、腎血流を増加させる介入（ドーパミン投与など）は、AKIの予防や治療においては一律に効果がありません。 考えられる理由は、直接または遠隔虚血プレコンディショニング (RIPC) と同様に、タンパク質負荷が腎臓にストレスを与える可能性があることです [12、13]。 この有害な「ストレス」は、腎臓の保護機構を引き起こす可能性があります。 細胞周期停止を誘導する組織メタロプロテアーゼ阻害剤-2 (TIMP-2) とインスリン様増殖因子結合タンパク質 7 (IGFBP7) の放出は、この保護反応のマーカーであると考えられます [ 12、13]。

我々は以前、待機的心臓手術を受ける患者におけるAKIの予測のために、術前の高経口タンパク質負荷に基づいて測定された腎機能予備力（RFR）の値を報告した[14]。 本研究では、標準的な術前ケアを受けた同様の人口統計、リスク、手術プロファイルを持つ対応対照群と比較して、タンパク質負荷自体が心臓手術後のAKIの発症と長期腎機能に影響を与えるかどうかを検討しようとしました。 さらに、我々は初代ヒト腎臓近位尿細管細胞と遠位尿細管細胞を含むインビトロ細胞培養モデルを使用して、タンパク質が尿細管レベルで腎臓保護効果を直接刺激する可能性のある潜在的なメカニズムを解明しました。

方法 研究デザインと参加者

この単一施設の非盲検コホート研究には、前向き「術前RFRが心臓手術後のAKIのリスクを予測する」研究に登録された患者が含まれていた[14]。 この研究には、eGFR [15] 値が 60 ml/分/1.73 m2 以上で、待機的心臓手術（冠状動脈バイパス術、弁置換術、その 2 つの組み合わせ、または心肺機能を伴うその他の手術）を受ける予定の成人 110 人が含まれていました。バイパス）、2014年11月から2015年10月までイタリア、ヴィチェンツァのサンボルトロ病院心臓外科にて。 外科的ケアを含む詳細な方法は、追加ファイル 1 に記載されています。特に、レニン・アンジオテンシン系遮断薬（ヴィチェンツァの心臓外科における標準処置の一部）による治療を開始前少なくとも 48 時間以内に中止しなかった患者は、入場料は除外されました。

研究プロトコルは他の場所で詳細に説明されています[14]。 簡単に説明すると、患者は、標準的な術前ケア[14]に加えて、手術前日と手術後 3 か月後に RFR を評価するために、高経口タンパク質負荷 (添加物を含まない無塩赤身調理肉タンパク質 1.2 g/kg 体重) を受けました。外来患者の環境で[16]。 RFR評価の約1週間前に、参加者には検査当日の朝に許可される投薬（非ステロイド性抗炎症薬、レニン・アンジオテンシン系遮断薬の禁止）についての正確な指示が与えられた。 GFR に対するタンパク質摂取の潜在的な効果と変動の推定値は、以前の出版物から得られました [17、18]。 さらに、高経口タンパク質負荷は、高経口タンパク質摂取後に得られる最大 GFR の上限が 1 g/kg 体重以上である天井効果を示唆する最近の用量試験に従って定義されました [19] ]。 タンパク質負荷グループにおける生体インピーダンス ベクトル分析の結果は、追加ファイル 1: 表 S1 に示されています。 対照群は、RFR コホートが手術を受けた期間（範囲: 0–3 1:2 比率のマッチング方法を使用して) (他の適格基準については、追加ファイル 1 を参照)。 対照患者は、実用的に定義された標準的な術前ケアを受けました。 この研究は地元の倫理委員会 (79/16F) によって承認され、ヘルシンキ宣言の原則に準拠しました。 患者は入院相談中に登録について打診され、書面によるインフォームドコンセントが提供されました。

手順と測定 腎機能の評価

AKI は、KDIGO ワークグループ基準に従って、48 時間以内に {{0}}.3 mg/dl 以上、または 7 時間以内にベースライン値の 1.5 倍以上の SCr の増加として定義されました。日数または尿量が 6 時間で 0.5 ml/kg/h 未満 [20]。 ベースライン SCr は、過去 90 日以内の病院および外来患者の医療記録から入手可能なすべての SCr 値に基づいて決定されました。 ベースラインのSCrレベルのデータが入手できない患者については、スクリーニング基準を入院中のSCrの0.3mg/dLの増加または減少に拡張した。 陽性の体液バランスと血液希釈は、次の式を使用して AKI の診断と病期分類で考慮されます [21]。

調整された SCr レベル=SCr × 補正係数

ここで、補正係数{{0}}(入院時体重(kg)×0.6+Σ(1日の累積水分収支(リットル)))/入院時体重×0.6

AKI の回復は、退院時に AKI のどの段階にも存在しないこととして定義されました [22]。 すべての症例は、臨床データを知らされていない 3 人の腎臓専門医からなる盲検判定委員会によって、AKI および AKI 回復の各診断を確認するために、ケースバイケースで検討されました。 2 人の査読者が同意しない場合は、3 人目の査読者が意見を提供し、合意が形成されました。 アルブミン尿のスポット尿は、手術前と追跡調査の 3 か月および 12 か月後に採取されました。 アルブミン尿は、尿希釈を考慮して尿中クレアチニン濃度に対して正規化されました。 サンプル収集と検査方法に関する情報は、追加ファイル 1 に記載されています。

フォローアップとエンドポイント

Clinical outcomes were evaluated for 1  year after discharge. Changes in medication for clinical reasons were permitted. At 3 and 12  months of follow-up, analyses were conducted at the Outpatient Nephrology Department, and patients were contacted via the telephone 1  week before the follow-up analyses and advised to maintain their usual dietary habits and avoid high dietary protein intake (>0.8 g/kg 体重/日)。 追跡期間中の高経口タンパク質食は、研究プロトコールに従って意図されていませんでした。 患者には、外来受診の少なくとも48時間前にレニン・アンジオテンシン系遮断薬と非ステロイド性炎症薬の投与を中止するよう再度勧告された。 主要評価項目は心臓手術後7日以内のAKIとした。 追加の測定には、術前値と比較した、術後 3 か月および 12 か月の eGFR の差が含まれていました (追加のファイル 1: 図 S2)。 腎毒性の可能性のある薬物の使用は入院中に記録されました。

ヒト腎尿細管細胞におけるタンパク質負荷とバイオマーカー分泌

タンパク質負荷後の AKI バイオマーカー IGFBP7 および TIMP-2 の分泌は、初代ヒト近位および遠位尿細管細胞の確立された in vitro モデル システムを使用して評価されました [23]。 免疫親和性で単離した近位尿細管細胞と遠位尿細管細胞を、ホルモン的に定義された無血清培地のトランスウェル透過性支持体上でコンフルエントで培養して、上皮単層を形成しました。 次に、細胞の頂端側を、濃度を増加させて（0、2.5、5、10、20、および 50 µM）のタンパク質（Life Extension、Wellness Code® Whey Protein Concentrate; アミノ酸プロファイルは追加で提供）で処理しました。ファイル 1) 5% CO2、37 度で 6 時間。 頂端馴化培地を SDS-PAGE およびイムノブロット分析に供し、Astute Medical Inc が提供するヤギ ポリクローナル抗体を使用して分泌された IGFBP7 および TIMP-2 を検出しました。生のイムノブロット シグナルは、ライセート濃度およびホエイ由来のシグナルに対して正規化されました。処理した細胞を未処理の細胞と比較し、グラフを作成しました。 IGFBP7を評価するために4つの別々のドナー分離株を使用し、TIMP-2を評価するために3つの別々の分離株を使用した。 ホエータンパク質の平均μM濃度は、α-ラクトグロブリンの分子量に基づいていました。

統計分析

記述変数は、連続変数の場合は中央値 (四分位範囲) または平均 [95% 信頼区間]、カテゴリ変数の場合は n (%) として表されました。 グループ間の分布の差異は、数値変数についてはマン・ホイットニー U 検定を、カテゴリ変数についてはカイ二乗検定を使用して検定されました。 eGFRおよびSCrの変化は、フォローアップ時と手術1日前（タンパク質負荷前）の値の差として患者で計算されました。 分析は、年齢、性別、BMI、高血圧、糖尿病について調整されました。 正規分位数-分位数プロットを使用して評価すると、応答変数の条件付き分布は正規分布への十分に良好な近似を示しました。 データは、R 3.6.0 (R Center for Statistical Computing、ウィーン、オーストラリア トリア) を使用して分析されました [24]。 両側 p 値 < 0.05 は統計的有意性を示すとみなされました。 サンプルサイズの推定は、同様の患者集団を対象とした最近の観察研究 [25] と主要評価項目 (すなわち、心臓手術後 7 日以内の AKI 発症) に基づいて行われました。 フィッシャーの直接確率検定を使用して、検出するには 339 人の患者 (対照群の患者 226 人、タンパク質負荷グループの患者 113 人) がタイプ 1 エラー 5% で 80% の出力を提供する必要があると計算しました。 AKI 比率はそれぞれ 0.2 と 0.05、グループ重みは 2:1 です。 傾向スコア キャリパー距離 0.1 を使用した最近隣マッチングを使用して、標準治療で治療された患者を対照群に含めるよう選択しました。 1:2 比率のマッチング方法が使用されました。 最適な品質一致は、研究グループと対照群の患者間の一致変数あたり 0.1 以下の標準化平均差 (SMD) として定義されました。 術前値に対する eGFR 値の時間経過は、相対 eGFR 値の対数を使用する線形混合モデルで分析されました。 グループ間のカテゴリ変数の差異は、フィッシャーの直接確率検定を使用して分析されました。 インビトロ研究では、ImageJ と GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA) の対応のある t 検定機能を使用してイムノブロット フィルムを画像化し、定量しました。

結果 ベースライン特性

研究のためにスクリーニングされた54人の0患者のうち、324人が登録され、分析に含まれた。 110人の患者がRFR研究の一環として術前に高経口タンパク質負荷を受けたのに対し、214人の患者はタンパク質負荷グループに該当した（追加ファイル1：図S1）。 すべてのマッチング変数の SMD が 0.1 以下であることから、マッチング品質は優れていると考えられます。 ベースラインの特徴と手術データは両グループ間で類似していました (表 1)。 入院時の eGFR 値は、タンパク質負荷群と対照群の両方で同様でした（それぞれ 90 [95% 信頼区間 (CI) 87 ～ 92] 対 90 ml/分/1.73 m2 [95% CI 88 ～ 92]。 p=0.914)。

AKI 率 AKI 率はタンパク質負荷群と対照群の間で差はありませんでした (15/110 [13.6%] vs 26/214 [12.1%]、p=0.5; 完全な AKI を使用)ステージング: p=0.945; 表 2)。 AKI を発症したすべての患者は、入院中に AKI の明確なエピソードを 1 回だけ経験しました。 体液バランスのためのSCrの補正は、AKIの診断と病期分類に影響を与えなかった。 タンパク質負荷グループの15人の患者全員がSCr基準に従ってAKIを発症したが、尿量基準を満たした患者はいなかった。 対照的に、対照群では、SCrおよび尿量基準に従ってそれぞれ19人（9.0％）と4人（1.9％）の患者で病期分類が行われた。 3 名 (1.4%) の患者が両方の基準を満たしました (p=0.110)。 注目すべきことに、対照群の2人の患者は術後腎置換療法を必要としましたが、タンパク質負荷グループではそのような療法を必要とした患者はいませんでした。 タンパク質負荷群ではAKIを発症した15人の患者全員が退院前にAKIの反転を示したが、対照群ではAKIを経験した患者26人中21人のみが退院前にAKIの反転を示した(100% vs. 80.8%; p{{34 }}.139)。 AKI によって分類されたすべての患者の要約統計は、追加ファイル 1: 表 S2 に報告されています。 AKIがある人は、AKIがない人よりも高齢である可能性が高かった。 BMIが高い。 高血圧、糖尿病、末梢血管障害、脂質異常症を患っている。 入院時の eGFR 値が低い。

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