コーヒーと緑茶の消費が肝臓がんのリスクに及ぼす影響：肝炎ウイルス感染状況によるコホート分析
Oct 26, 2022
概要
抗発がん性の可能性にもかかわらず、C 型肝炎 (HCV) および B ウイルス (HBV) 感染を考慮して、コーヒーと緑茶の消費が肝臓がんのリスクに及ぼす影響は前向きに明らかにされていません。 日本保健所ベースの前向き研究コホート II において、コーヒーと緑茶の摂取が肝炎ウイルスの感染状況によって肝臓がんのリスク低下と関連しているかどうかを調べました。 1993 年から 1994 年までのアンケートと健康診断調査に参加した 40 歳から 69 歳までの合計 18,815 人の被験者を対象に、2006 年までに肝臓がんの発生状況を追跡しました。 コーヒーと緑茶の消費カテゴリーのハザード比は、Cox 比例ハザード モデルを使用して計算されました。 コーヒーをほとんど飲まない人と比較して、コーヒーの摂取量が増えると、すべての被験者で肝臓がんのリスクが低下しました（ハザード比<1, 1-2,="" and="" ≥3="" cups/d;="" ptrend="0.67," 0.49,="" 0.54,="" and="" 0.025).="" a="" similar="" risk="" tendency="" was="" observed="" in="" those="" with="" either="" or="" both="" hcv="" and="" hbv="" infection.="" in="" contrast,="" no="" association="" was="" observed="" between="" green="" tea="" consumption="" and="" the="" risk="" of="" liver="" cancer="" in="" all="" subjects.="" our="" results="" suggest="" that="" coffee="" consumption="" may="" reduce="" the="" risk="" of="" liver="" cancer="" regardless="" of="" hcv="" and="" hbv="" infection="" status,="" whereas="" green="" tea="" may="" not="" reduce="" this="">
序章
世界で最も人気のある飲料であるコーヒーと緑茶には、癌の予防に寄与すると考えられているポリフェノール系抗酸化物質が含まれています (1)。 これらの飲料と肝臓がんとの関連性が推測されていますが (2, 3)、疫学的証拠は不十分であり (4)、飲料によって異なります。 いくつかのコホートおよび症例対照研究 (5-15) およびメタ分析 (16、17) では、コーヒーの消費と肝臓がんとの間に有意な逆相関が報告されていますが、これらのいずれも肝炎ウイルス感染状態を考慮していません。 一方、緑茶の摂取と肝臓がんとの関連を示す疫学的証拠は少なく (10, 14, 18)、肝臓がんへの影響についてはほとんど知られていません. 両方の飲料について、B 型肝炎 (HBV) および C (HCV) ウイルス感染が最も重要な危険因子であるにもかかわらず、リスクを評価する際に肝炎ウイルス感染状態を考慮した研究はほとんどありません (8、10、11、13-15)。肝臓がんの（19）。 この問題は、肝炎ウイルス感染に関するベースライン データがないコホート研究で特に顕著です。 実際、データが不十分だったため、以前のコーヒー消費量と肝臓がんの分析 (5) も、ベースラインでの肝炎ウイルス感染状態を考慮に入れていませんでした。
HCVおよびHBVの感染状態を考慮して、これらの推定抗発がん飲料と肝臓がんとの関連を調査するために、大規模な集団を使用して、コーヒーと緑茶の消費と肝臓がんのリスクとの関連のコホート分析を実施しました-日本では肝臓がんの発生率が比較的高い(20)。 私たちの主な目的は、プロスペクティブ研究デザインを使用して、コーヒーと緑茶の摂取が、肝臓がんのリスクが高いHCVまたはHBV感染者（またはその両方）の肝臓がんのリスクを低下させるかどうかを明らかにすることでした. 感染状態は、保存された血液サンプルを使用してベースラインで決定されました。
材料および方法
日本保健所ベースの前向き研究コホート II は、1993 年から 1994 年にかけて開始されました。被験者は、日本全国の 6 つの保健所エリアから抽出されました。 研究デザインは、以前に詳細に説明されています (21)。 研究対象集団は、ベースライン調査の開始時に 40 歳から 69 歳までのすべての居住者として定義されました。 ある保健所エリアの一部は、調査対象人口が他のエリアとは異なって定義されているため除外されました。 最初に、不適格な被験者 (n = 103) を除外した後、68,975 人の被験者の人口ベースのコホートを定義しました。 この研究は、国立がんセンターの倫理審査委員会によって承認されました。
ベースライン調査。
さまざまなライフスタイル要因に関する自記式アンケート調査がベースラインで実施されました (回答率 82% )。 回答者の 39% が、地方自治体が提供する健康診断で自発的に 10 mL の血液を提供しました。 血漿およびバフィー層は、それぞれ1.0 mLを保持する4つのチューブ（血漿用に3本、バフィー層用に1本）に分割し、分析まで-80度で保存しました。
現在の分析では、被験者をアンケートに回答し、血液サンプルが入手可能な人に限定しました。 さらに、肝臓がんの病歴のある人、およびコーヒーと緑茶の消費量、喫煙状況、毎週のエタノール摂取量、肥満度指数、糖尿病の病歴、血清アラニンアミノトランスフェラーゼなど、統計モデルに含まれる変数に関するデータが欠落している人を除外しました ( ALT) レベル、および HCV および HBV 感染状態。 最後に、合計 18,815 人の個人が現在の分析に含まれました。
露出測定。
すべてのエクスポージャーはベースラインで収集されました。 コーヒーと緑茶の消費に関する情報は、ほとんどなし、1-2 日/週、3-4 日/週、およびほとんど毎日 (さらに 1-2、3-4 に分割、1 日 5 杯以上)。 現在の分析では、被験者間の分布に基づいてこれらのカテゴリをさらにグループ化しました（コーヒーの消費：ほとんどない、<1, 1-2,="" ≥3="" cups/d="" and="" green="" tea="" consumption:=""><3, 3-4,="" ≥5="" cups/d).="" the="" validity="" of="" coffee="" and="" green="" tea="" consumption="" reported="" by="" the="" cohort="" was="" assessed="" using="" dietary="" records="" for="" 28="" days="" (7-day="" dietary="" records="" in="" four="" seasons)="" or="" 14="" days.="" the="" rank="" correlation="" coefficients="" for="" coffee="" consumption="" between="" the="" questionnaire="" and="" dietary="" record="" data="" were="" 0.59="" for="" men="" and="" 0.51="" for="" women,="" whereas="" that="" for="" green="" tea="" consumption="" was="" 0.37="" for="" men="" and="" 0.43="" for="">
実験室アッセイ。
血漿サンプルは、第 3 世代イムノアッセイ (Lumipulse II Ortho HCV; Ortho-Clinical Diagnosis; ref. 22) を使用して抗 HCV 抗体をスクリーニングし、市販のキット (Institute of Immunology) を使用した逆受動血球凝集反応により HBV 抗原 (HBsAg) をスクリーニングしました。 . この HBsAg 検出キットは、日本で最も一般的に使用されているキットの 1 つです。 このキットの感度 (5 IU/mL) は、ラジオイムノアッセイ法と同様であり、化学発光イムノアッセイ法よりも低く (23)、特に HBsAg の希少性を考慮すると、一般日本人集団のスクリーニングに適していると考えられます。低力価の陽性例。 本研究では、抗 HCV 陽性を HCV 感染、HBsAg 陽性を HBV 感染とみなした。
肝がんのフォローアップと同定。
被験者はベースライン調査の日から 2006 年 2012 月 31 日まで追跡されました。 住民票により、生存を含む在留資格が確認された。 登記簿謄本は、住民登録法により、誰でも閲覧することができます。 死因については、総務省の許可を得て厚生労働省から提供された死亡診断書から得られたもので、国際分類に基づいて死因が定義されています。病気、第10版（24）。 日本では住民登録と死亡登録が法律で義務付けられており、登録簿は完全であると考えられています。 調査対象者のうち、1,894 人が死亡し、1,088 人が調査地域から移動し、49 人 (0.3%) が追跡調査期間中に追跡できなくなりました。
肝臓がんの発生率データは、調査地域の主要な病院からの積極的な患者通知と、登録を担当する地方自治体の許可を得て、人口ベースのがん登録とのデータ連携によって取得されました。 補足情報源として死亡診断書が使用されました。 私たちのがん登録システムでは、死亡診断書からしか情報が得られなかった症例の割合は 4.7% でした。 各肝がん症例の部位と組織学は、国際腫瘍分類第 3 版 (C22.0; ref. 25) を使用してコード化されました。 現在の分析では、診断の最も早い日付が、異なる時期に複数の原発性癌を有する被験者で使用されました。 合計 110 の新たに診断されたがん症例 (男性 73 人、女性 37 人) が特定されました。
分析。
フォローアップ期間の人年数は、ベースラインアンケートの完了日から、肝臓がんの診断日、研究地域からの移住日、死亡日、または研究期間の終了までカウントされました。最初に来た方。 フォローアップを辞退した、またはフォローアップを失った被験者については、それぞれ、中止日と最後に存在が確認された日付が検閲日として使用されました。
コーヒーと緑茶の摂取に関連する肝臓がんの相対リスクは、ハザード比 (HR) と 95% 信頼区間 (95% CI) を使用して説明されました。 分析は、全被験者 (n=18,815)、抗 HCV および HBsAg 陽性のいずれかまたは両方 (n=1,499) の被験者、および抗 HCV 陽性の被験者を考慮せずに実施されました。 HBV ステータス (n=1,058)。 Cox 比例ハザード モデルを使用して、潜在的な交絡因子を制御しました: 性別 (層別; 男性と女性の組み合わせのみ)、ベースライン時の年齢 (層別; 5- 歳の年齢カテゴリ)、面積 (層別; 6 つの保健所エリア) ）、喫煙状況（未経験、過去、現在）、週ごとのエタノール摂取量（過去、週未満、<150 g/wk,="" ≥150="" g/wk),="" body="" mass="" index=""><25, 25="" to=""><27, ≥27),="" history="" of="" diabetes="" mellitus="" (yes,="" no),="" serum="" alt="" level="" (iu/l;="" continuous),="" and="" hcv="" (anti-hcv="" negative,="" positive;="" not="" included="" in="" analyses="" restricted="" to="" hcv-positive="" subjects)="" and="" hbv="" (hbsag="" negative,="" positive)="" infection="" status="" in="" addition="" to="" coffee="" consumption="" (almost="" never,=""><1, 1-2,="" ≥3="" cups/d)="" and="" green="" tea="" consumption=""><3, 3-4,="" ≥5="" cups/d).="" these="" variables,="" obtained="" from="" the="" questionnaire,="" are="" either="" known="" or="" suspected="" from="" previous="" studies="" as="" risk="" factors="" for="" liver="" cancer.="" the="" trend="" was="" assessed="" by="" assigning="" ordinal="" values="" for="" the="" original="" coffee="" and="" green="" tea="" consumption="" categories.="" sex,="" age,="" and="" area="" were="" treated="" as="" strata="" to="" allow="" for="" a="" different="" baseline="" hazard="" for="" each="" stratum.="" testing="" of="" the="" proportional="" hazards="" assumption="" by="" schoenfeld="" and="" scaled="" schoenfeld="" residuals="" found="" no="" violation="" of="" proportionality.="" all="" statistical="" analyses="" were="" done="" using="" stata="" 10="" (stata;="" ref.="">
結果
18,815 人の被験者（男性 6,414 人、女性 12,401 人）の 238,517 人年（平均追跡期間 12.7 年）の追跡期間中に、合計 110 例の新たに肝臓がんと診断された症例（男性 73 人、女性 37 人）が特定され、分析に含まれています。 コーヒーと緑茶の摂取量による被験者のベースライン特性を表 1 (コーヒー) と表 2 (緑茶) に示します。 全被験者のうち、33% はほとんどコーヒーを飲まなかったのに対し、9% は 1 日 3 杯以上のコーヒーを飲んでいました。 対照的に、被験者の 63% が 1 日 3 杯以上の緑茶を飲んでいました。
コーヒーと緑茶の消費量の分布は、HCV と HBV に感染している人とそうでない人の間で類似していました (データは示していません)。 コーヒーの消費量が多い被験者は、喫煙量が多く、緑茶の消費量が少なく、肥満が少なく、糖尿病の病歴が少ない傾向がありました. これらの傾向は、すべての被験者と、HBV および HCV 感染のいずれかまたは両方が陽性である被験者との間で類似していましたが、コーヒーの消費量が多い感染陽性の被験者は、過去の飲酒者である傾向があり、ALT レベルが低い傾向がありました。 BMI は、HCV または HBV のいずれかまたは両方が陽性である人のコーヒー消費量によって著しく異なることはありませんでした (表 1)。 緑茶の消費量が多い被験者は、アルコールとコーヒーの消費量が少なく、糖尿病の病歴が少なく、ALTレベルが低い傾向がありました.
これらの被験者は喫煙者である傾向が高く、特に HCV と HBV のいずれかまたは両方に感染している被験者でした (表 2)。 コーヒーの摂取量に応じた肝がんの HR (95% CI) を表 3 に示します。<1 cup/d:="" hr,="" 0.67;="" 95%="" ci,="" 0.42-1.07;="" 1-2="" cups/d:="" hr,="" 0.49;="" 95%="" ci,="" 0.27-0.91;="" ≥3="" cups/d:="" hr,="" 0.54;="" 95%="" ci,="" 0.21-="" 1.39;="" ptrend="0.025)." a="" similar="" tendency="" was="" observed="" when="" analysis="" was="" restricted="" to="" those="" with="" either="" or="" both="" hcv="" and="" hbv="" infection=""><1 cup/d:="" hr,="" 0.55;="" 95%="" ci,="" 0.33-0.93;="" 1-2="" cups/d:="" hr,="" 0.47;="" 95%="" ci,="" 0.24-0.93;="" ≥3="" cups/d:="" hr,="" 0.61;="" 95%="" ci,="" 0.23-1.62;="" ptrend="0.036)" and="" when="" further="" restricted="" to="" those="" with="" hcv="" infection=""><1 cup/d:="" hr,="" 0.56;="" 95%="" ci,="" 0.32-0.99;="" 1-2="" cups/d:="" hr,="" 0.40;="" 95%="" ci,="" 0.18-0.88;="" ≥3="" cups/d:="" hr,="" 0.78;="" 95%="" ci,="" 0.28-2.15;="" ptrend="0.065)." when="" analyzed="" by="" sex,="" a="" more="" significant="" reduction="" in="" risk="" was="" observed="" in="" men="" than="" in="" women.="" the="" association="" between="" liver="" cancer="" risk="" and="" green="" tea="" consumption="" differed="" from="" that="" with="" coffee="" (table="">
HCV と HBV のいずれかまたは両方に感染した被験者、または HCV に感染した被験者全体で、リスクとの有意な関連は観察されませんでした。 性別による明らかな差は見られなかった。 多変量解析の共変量では、糖尿病の病歴、喫煙、BMI 値の高さ、ALT 値の高さ、HCV および HBV 感染の陽性との有意な正の関連、および飲酒との有意な逆の関連が見られました。
討論
大規模な日本人集団を対象としたこの前向きコホート研究では、コーヒーと緑茶の消費量と肝臓がんのリスクとの関連性が異なることがわかりました。 具体的には、コーヒーの摂取は、HCV と HBV のいずれかまたは両方に感染している被験者だけでなく、すべての被験者で肝臓がんのリスクを低下させました。
対照的に、緑茶の摂取量は、肝臓がんのリスク全体またはHCVまたはHBVの状態と有意な関連性を示さなかった. HBV および HCV 感染は肝がんの最も重要な危険因子であるにもかかわらず、コーヒーおよび緑茶と肝がんリスクとの関連性を調査している研究はほとんどなく、肝炎ウイルスの感染状態を考慮に入れています。 大規模集団のウイルス感染状況に関するベースライン データを取得することは困難であるため、この問題はコホート研究で特に顕著です。
現在のコホートからの以前の報告では、コーヒーと肝臓がんの逆相関が報告されていましたが (5)、この発見は、肝炎ウイルス感染に関するデータが不足しているため弱められており、したがって制御できませんでした。 現在の分析では、保存された血液サンプルを使用してベースラインでの感染状態を決定し、追跡期間を延長することにより、コーヒーと緑茶と肝臓癌との関連を新たに分析しました。 私たちの知る限り、この研究は、肝炎ウイルス感染状態を考慮するためのこの協会の最初の前向きコホート分析です。 コーヒーの摂取量が増えると肝臓がんのリスクが低下することが観察された疫学研究が増えており(5-15)、いくつかのメタ分析で確認されています(16、17)。
症例対照研究 (10、11、13-15) および入れ子になった症例対照研究 (8、9) のいくつかは、HCV または HBV 感染状態を考慮に入れましたが、ほとんどの研究では、モデルで HCV または HBV 感染状態を調整しました。また、HCV または HBV 感染が陽性であった人のうち、観察されたリスクはごくわずかでした (8、10、13、14)。 ほとんどの人が、HCV および HBV 感染状態の調整後 (8、9、11-13)、または HCV または HBV 陽性の被験者 (8、10、13、14) で、コーヒー消費量の増加に伴い、肝臓がんのリスクが減少する傾向を観察しました。 . これらの以前の報告と一致して、我々の現在の結果は、HCV および HBV 感染状態を制御した後の被験者全体と、HCV および HBV のいずれかまたは両方が陽性であった被験者の両方において、コーヒー消費量と肝臓がんとの間に明確かつ有意な逆相関を示していますが、統計的に有意ではありません。消費カテゴリの 1 つだけで観察されました。 生物学的には、コーヒーの 3 つの主要な成分が肝臓の発癌に対するコーヒーの有益な効果に寄与すると考えられてきました: クロロゲン酸、カフェイン、およびコーヒーのジテルペンである cafestol と kahweol (27, 28)。
ジテルペンの含有量は、日本人が最も一般的に使用するインスタント、ドリップフィルター、パーコレーテッドビール (29) ではごくわずかであるため、私たちの人口の主な推定候補はクロロゲン酸とカフェインです. さらに、コーヒーとカフェインは肝酵素活性を改善することが示唆されており (30-34)、コーヒーは主要な危険因子または病原体である肝疾患および肝硬変のリスクの低下とも関連しています (35-37)。肝臓発がんの過程のステップ。
このように、コーヒーは肝細胞の炎症を緩和し、肝疾患の悪化を抑制し、最終的に肝がんの発症を予防する働きをする可能性があります (10)。 いくつかの研究では、異常な肝臓生化学、肝硬変、および肝臓癌に対するコーヒーの有益な効果が報告されていますが (38)、HCV および HBV に対するコーヒーの効果のメカニズムはよく理解されていません。 私たちの現在の結果は、HCVまたはHBV感染が原因であるかに関係なく、コーヒーが慢性肝疾患を予防する可能性があることを示唆する以前の調査結果と一致しています(13, 35)。 言い換えれば、コーヒーは、上記のメカニズムによって、HCV または HBV 自体 (13) ではなく、慢性肝疾患の根底にある臨床状態に作用する可能性があります (10)。 この効果のメカニズムを明らかにするためのさらなる基礎研究が必要です。
肝がんに対する緑茶の効果はよくわかっていません。 いくつかの実験的研究は、肝臓における肝保護効果と抗発がん性を示唆しています (39, 40)。 リスクを評価した疫学研究はごくわずかです (10, 18)。 しかし、これらのうちの 1 つは、HCV または HBV 感染を考慮していませんが (18)、ゼロの関連性を観察しました。 私たちの現在の結果とHCV陽性の被験者に関する以前の報告は、緑茶の摂取が肝臓がんと逆相関しているようには見えないことを示唆しています. 緑茶にはビタミン C が含まれており、抗酸化力がありますが、食物からの鉄の取り込みを刺激することも知られています (41)。
Framingham Heart Study では、食事中のビタミン C は体内の鉄貯蔵の尺度として使用されるフェリチンと正の相関がありましたが、コーヒーの摂取量はフェリチンと逆相関していました (42, 43)。 肝線維症の進行における過剰な鉄の不可欠な役割を考えると (44)、緑茶の摂取量が増えると、食事からのビタミン C による食物からの鉄の取り込みが増加し、肝細胞に害を及ぼす可能性があります。日本人は約13％（45）であり、緑茶のプラスの効果は、少なくとも部分的にはビタミンCによるものである可能性があり、緑茶との関連性の欠如は反対の効果に起因する可能性がありますその成分の。 この問題をよりよく理解するには、さらなる研究が必要です。
本研究の主な強みは、その後の肝臓がんの診断の前に情報が収集され、それによって症例対照研究に固有の曝露想起バイアスを回避する、その前向き設計です。 2 つ目の強みは、集団全体のベースラインでウイルス感染状態が決定されたことであり、これにより、プロスペクティブ デザインを使用して高リスク集団における関連性を明らかにすることができました。 その他の強みとしては、研究対象が一般集団から選択されたこと、追跡調査に対する損失の割合 (0.3%) がごくわずかであること、研究期間中のがん登録システムの質が満足のいくものであったこと、および可能性が含まれています。交絡因子は、残留交絡の影響の可能性があるにもかかわらず、リスク値への影響を最小限に抑えるように調整できます。 これに対して、いくつかの明らかな制限を特定できます。
まず、コーヒーの相関係数は中程度で、緑茶の相関係数はさらに低かった. コーヒーと緑茶の消費量の不正確な測定は、必然的にランダムな誤分類につながり、真の関連性が弱まります。 第二に、誤分類は、ベースラインでの単一の自己申告測定によるコーヒーと緑茶の消費量の評価にも起因している可能性があります. ただし、存在する場合、これは非差別的であり、結果の過小評価につながった可能性があります. 第三に、この研究は約 20 人のコホートに基づいていたが、000 13 年間の追跡調査を行った日本人であるにもかかわらず、症例数は比較的少なく、結果が偶然によるものである可能性は否定できない。アウト。 第 4 に、肝炎の臨床的重症度や、研究期間前および研究期間中の HCV または HBV 感染患者の治療に関する情報がありませんでした。 感染者が治療を受けていれば、肝臓がんの発生が減少した可能性があります。 第五に、我々の研究対象は、アンケートに回答し、ベースラインの健康診断に参加したときに血液サンプルを提供した人に限定されており、これらの個人がコホート全体を代表していない可能性があることを示唆しています.
追跡調査期間中のこの研究集団における肝臓がんの発生率は、100 000 人年あたり 46.1 であったのに対し、日本保健所ベースの前向き研究全体では 67.5 であり、すでに治療を受けていた被験者がHCV や HBV に感染している患者は、健康診断にあまり行きたがらなかった可能性があります。 これらの理由から、これらの結果の解釈または一般化は慎重に行う必要があります。 これらの方法論的な問題を考慮すると、コーヒーと緑茶の消費量は、肝臓がんのリスクとの関連性が異なることがわかりました. コーヒーの摂取量を増やすと、HCV および HBV の感染状態に関係なく肝臓がんのリスクが低下しましたが、緑茶の摂取量は、全体または HCV および HBV の状態による肝臓がんのリスクとの有意な関連性を示しませんでした。 コーヒーと緑茶はどちらも抗発がん性の可能性がありますが、これら 2 つの飲料は、人間の肝臓に対する全体的な効果が異なる可能性があります。 鉄の取り込みを含む、この違いの根底にあるメカニズムは、さらに明確にする必要があります
詳細情報:Ali.ma@wecistanche.com
