末期腎疾患Ⅱの入院中の新型コロナウイルス感染症患者に対するレムデシビルの有効性-19
Dec 04, 2023
データ収集
データは Epic 電子医療記録システムから取得され、標準化された形式で記録されました。 人口統計データ、検査結果、最大酸素必要量毎分リットル(LPM)、滞在日数(LOS)、および併存疾患が確認されました。 結果の評価は、研究の完了日、退院または死亡日を通じて評価されました。 どちらかが先に来たもの。
シスタンケ栄養補助食品 性的強化 フェニルエタノイドグリコシド 75% エキナコシド 30% アクテオシド 12%
統計分析
酸素と人工呼吸器の使用率を比較するために、一般化された線形モデリングが使用されました。 推定は、SAS proc genmod ソフトウェア[5]を使用した最尤法によって行われました。 平均酸素使用量は、まず恒等リンクを使用した正規分布としてモデル化され、機械的換気への移行はロジット リンクを使用した二項分布としてモデル化されました。 入院期間と患者の性質については、SAS proc phreg [6] による推定による生存分析が使用されました。 ここでは、入院期間は退院した患者と生存しなかった患者の比率としてモデル化されています。 死亡または退院するまで、症例と対照の両方について完全な転帰データが利用可能でした。 共変量を与えて、時間の関数として患者の健康状態が悪化するリスクをモデル化します。 モデルの選択は、専門的な医学的知識と残存プロットの目視検査に基づいて行われました。
患者の経験新型コロナウイルス-19肺炎は非常に変動しやすいため、患者間の差異は患者の健康状態を条件としてモデル化されました。 糖尿病患者は疾患に非常に罹りやすい既知のリスク集団であるため、糖尿病患者の間で比較が行われました。 さらに、重篤な状態の特定の患者を特定するために、d ダイマーに基づいた比較も行われました。 回答者間に明確なグループ分けがあったため、d 二量体の割合による患者のグループ化が選択されました。 ヒストグラムは二峰性の分布を示し、一部の患者は d 二量体をほとんど持たず、一部の患者は多く (スキュー=2.64、尖度=7.30) を持ちました。 これを説明するために、平均を超える患者は「高 d ダイマー」として分類され、平均未満の患者は「低 d ダイマー」として分類されました。 次に、三元相互作用を、相互作用を含む 2 (レムデシビルまたは対照) × 2 (糖尿病または非糖尿病) × 2 (高または低 d ダイマー) の ANOVA スタイルのデザインとしてモデル化できます。 コルチコステロイドに関して入手可能なデータはありましたが、研究の観察的な性質により、治療がランダムに行われたわけではないため、これは偏った推定値である可能性があるという懸念が生じました。 研究課題は主にレムデシビル使用による臨床転帰に焦点を当てていたため、少数の研究サンプル内でのさまざまな薬物相互作用の複雑さを導入するのではなく、患者の健康特性のみが制御変数として使用されました。
データを分析する前に、サンプル サイズの制限を調整するために簡単な検出力分析が行われました。 これは、G × Power ソフトウェアと Schoenfeld によって提供された方程式を使用して達成されました [7]。 一般的な回帰モデル (酸素、人工呼吸器の使用) の場合、レムデシビルの効果が有意であるためには大きい必要があり、分散の 28% を占めると推定されました (2% が小さい、13% が中程度、26% が大きいと考えられます) ）。 追加の共変量の効果も大きくする必要があり、分散の追加 25% を占めます。 生存分析の検出力は優れており、小から中程度の効果量、リスク比 2.32 (従来は小 1.68、中 3.47、大 6.71) に対して感度が高かった[8]。 サンプルは望ましいものよりも少ないですが、この研究課題の緊急性は統計的検出力のリスクを上回ります。
結果
合計 108 個のチャートがレビューされましたが、そのうち 45 個のみが包含基準を満たしていました。 合計20人の患者がレムデシビルを投与され、25人の患者が対照群となった。 ベースライン統計を表 1 に示します。レムデシビルを投与されなかった患者 (M=13.00 ± 7.35 日) と比較して、レムデシビルを投与された患者の在院期間に有意差はありませんでした。 {9}}.16 ± 8.38 d)。 表 2 には、主要な調査質問と共変量の主効果パラメーターの推定値が示されており、表 3 には、3 つのエンドポイントすべてのリスク グループ別の推定平均値が示されています。 酸素の使用量が最初に考慮されました。 レムデシビルの主効果は有意であり、パラメーターは負でした。これは、患者全体でレムデシビルを服用していた患者の酸素使用量が少ない傾向があることを示しています (ベータ=-25.93、X2 (1)=6.65、 P=0.0099)。 とはいえ、三元交互作用項は有意であり (X2 (1)=6.37、P=0.0116)、平均が患者のリスク状態に基づいて変化することを示しています。 リスクグループ内でレムデシビルと対照群を比較すると、差は、レムデシビルを投与されていない患者間でのみ有意であった。糖尿病(表 3 を参照)。
共変量を調べると、アルファ=0.05 での唯一の重要な発見は性別に関するもので、女性は平均して酸素必要量が低い傾向がありました (ベータ=-9.49、X2 (1) {{6} }.43、P=0.0198)。 さらに、高齢の患者やタバコを使用する患者では酸素使用量が高くなる傾向がありました（年齢: ベータ=0.32、X2 (1)=3.25、P=0。 0712; タバコの使用: ベータ=8.49、X2 (1)=3.82、P=0.0507)。 サンプルサイズが大きくなると、これらの結果は統計的有意性の閾値に達すると予想されます。
PE はパラメータ推定値の略です。 Max O2 の場合、これは指定されたグループと全体の平均の間の平均差です。 換気の場合、これは、指定されたグループと人工呼吸器を使用している全体のオッズとの間の対数オッズの差を表します。 死亡までの時間の場合、これは、2019 年のコロナウイルス感染症患者の全体的な死亡リスクに対する、特定のグループの時間の関数としての死亡リスクの差を表します。 年齢は連続値として指定されているため、PE の値は、1 年間の年齢の増減に対する平均、オッズ、またはリスクの変化を表します。
次に、人工呼吸器への移行を検討しました。 以前と同様、レムデシビルの使用ははるかに良好な結果と関連していました（ベータ {{0}.52、X2 (1)=22.98、P < 0。{{11} }001)。 三元相互作用項は有意ではなく、全体的なモデルの適合度は低下しましたが、レムデシビルと糖尿病および高 d ダイマー状態のそれぞれとの相互作用は有意であり (P < 0.0001)、患者の特徴と健康転帰との間に依存性があることが示されました。 人工呼吸器が必要になる条件付き確率を調べると、レムデシビルは糖尿病ではなく、d ダイマー値が低い患者に有用であることが判明しました（P < 0.0001）。 人工呼吸器が必要になるリスクと統計的に有意な関連を示した共変量はありませんでした。 女性の性別は統計的有意性 (X2 (1)=3.80、P=0.0511) に非常に近く、平均して人工呼吸器使用のリスクが低いことを示しています (ベータ=2.94) 。
最後に、死亡までの時間を調べ、以前の分析と同様の結果が得られました。 レムデシビルの主効果は有意でした（X2(1)=7.41、P=0.0065）。これは、平均してレムデシビル投与を受けた患者の予後が良好であることを示しています（ベータ {{6} }.03）。 三元相互作用は有意ではありませんでした（X2 (1)=0.63、P=0.4262）が、すべての二元相互作用は有意またはほぼ有意でした（再送高 d ダイマー） : X2 (1)=3.56, P=0.0591; 糖尿病の再配達: X2 (1)=4.59, P=0.0322; 高 d ダイマー-糖尿病: X2 (1)=4.58、P=0.0324) は、患者の特徴を考慮した場合の依存リスクを示します。 繰り返しになりますが、レムデシビルがリスクを大幅に低下させることが実証されたのは、特に糖尿病を患っておらず、d二量体が低い患者でした（P= 0.0032、リスク比<0.01）。 COVID-19 肺炎の予後との有意な関連を示した共変量はありませんでした。
議論
私たちの研究は、酸素必要量が減少する傾向を示しました。ESRDのグループ患者治療のためにレムデシビルを受けたHDの患者新型コロナウイルス-19肺炎。 また、人工呼吸器への移行が低くなる傾向もあった。新型コロナウイルス感染症患者-19レムデシビルを投与された群を対照群と比較した。 対照群の患者と比較して、レムデシビルの投与を受けた患者では死亡率の点で予後が良好になる傾向があった。 ただし、数値が小さいため、この傾向は統計的有意性には達しませんでした。 肝毒性により治療が中断された患者はいなかった。 私たちの知る限り、レムデシビルの安全性に関してこれまでに発表されたのは一連の症例のみです。ESRD を有する COVID-19 人の患者.
レムデシビルは、ヌクレオシド類似体のモノホスホルアミデート プロドラッグであり、ウイルス RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ (RDRP) の阻害剤です。 細胞内では、プロドラッグは急速に GS-704277 に変換され、続いて一リン酸型に変換され、最終的に活性三リン酸型に変換されます。 一リン酸型の脱リン酸化によりヌクレオシド コア (GS-441524) が生成され、これが主な循環血漿代謝物になります。 三リン酸型はアデノシン三リン酸 (ATP) の類似体として作用し、RDRP による取り込みを巡って競合し、早期の鎖終結とウイルス複製の阻害を引き起こします。 もともとエボラウイルスの治験薬として開発されたリデリヴァーは、SARS-CoV1、MERSコロナウイルス、およびSARS-CoV2に対して強力なin vitro阻害活性を持っています。 レムデシビルは通常、成人および40kg以上の小児に1回200mg、その後1日100mgを合計5-10日間静脈内投与されます。 親再配達の血漿 t1/2 は 1-2 時間ですが、GS-441524 の t1/2 は約 20-25 時間です[9,10]。 。
コーエンの d 効果サイズは、慣例的に小さい=0.2、中程度の=0.5、および大きい=0.8 として定義されています。 リスク比の効果量は通常、小さい場合は=0.60 または 1.68、中程度は=0.29 または 3.47、大きい場合は=0.15 または 6.71 と定義されます。
レムデシビルの静脈内製剤には、可溶化剤 SBECD も含まれています。 レムデシビル 100 mg ごとに 3-6 g の SBECD が含まれています（最大推奨閾値用量は 1 日あたり 250 mg/kg）[11]。 動物実験では、レムデシビルの5-～-10-日間の投与期間中の現在の患者の曝露よりも50～100倍高い用量でのみ、SBECDの蓄積が肝毒性および腎毒性を引き起こす可能性があることが示されています[12,13]。 SBECD は有意な尿細管再吸収を受けず、糸球体濾過後もイオン化状態のままです。 レムデシビルの腎臓から排泄されるのはわずか 10% 未満ですが、49% は GS-441524 として尿中に回収されます。 Davisらによる一連の症例では、ESRDを有する新型コロナウイルス-19患者の66%におけるレムデシビルの半減期は、健康なボランティアの半減期の2倍であった。 投与間隔の終わりまでにレムデシビル濃度は低下しましたが、GS-441524 レベルも基準値よりもかなり高かったです。 それにもかかわらず、HD後のGS-441524濃度はHD前の測定値より45%-49%低かった[14]。
私たちの実現可能性調査の結果は仮説を生み出すものです。 新型コロナウイルスの治療の一環としてレムデシビルを受けたESRD患者において、酸素必要量が低下し、人工呼吸器への進行が減少するという興味深い傾向が見られます-19。 仮説どおりレムデシビルが有効な治療法であれば、この治療を受けた患者の転帰はより良好になることが期待される。 これは、少なくともリスクが低い患者（つまり、糖尿病ではなく、二量体率が低い）のデータで観察されました。 これはレムデシビルに対する早期の支持を提供するものであるが、より大規模な研究でこれらの患者中心の転帰に対するレムデシビルの効果が示される可能性がある。
私たちの研究には多くの限界があります。 まず、対照群の患者のうちデキサメタゾンを投与されたのはわずか 68% でした。 ただし、レムデシビル群の患者は全員デキサメタゾンの投与を受けました。 これは主に、対照群の一部の患者がデキサメタゾンの使用が標準治療とみなされなかった2020年7月より前に来院したためである。 デキサメタゾンの代わりに、ヒドロキシクロロキンや回復期血漿などの代替治療が使用されました。 これらの患者には、昇圧剤が必要な敗血症性ショックに陥った場合にのみステロイドが使用された。 第二に、サンプルサイズが比較的小さかったことです。 この研究では、有意な差を検出するのに十分な検出力が得られていない可能性があります。 ただし、実現可能性の研究であるため、結果が統計的に有意であるとは予想していませんでした。 最後に、遡及的研究であるため、研究デザインには選択バイアスや交絡バイアスなどの固有のバイアスが存在します。
結論
ESRD を伴う新型コロナウイルス-19患者におけるレムデシビルの使用により、酸素必要量が減り、人工呼吸器への移行が遅くなり、時間がかかる傾向が見られました。 私たちの実現可能性調査は仮説を生成するものであり、これらのパターンは大規模な調査でさらに調査する必要があります。 の臨床効果を研究するにはさらなる研究も必要です。新型コロナウイルスにおけるレムデシビル-19患者CKD ステージ 4 または 5血液透析を受けていない人。
記事のハイライト
研究の背景 レムデシビルの有効性についてはほとんど知られていない情報が存在します。新型コロナウイルス-19人の患者末期腎不全で透析を受けています。
研究の動機 レムデシビルの使用が増加する中、新型コロナウイルス-19人の患者この薬の使用とその安全性プロファイルの使用から潜在的に恩恵を受ける可能性のある特定の患者グループについてのさらなる情報が必要です。
研究の目的 血液透析を受けている末期腎不全の成人患者におけるレムデシビル使用の臨床結果を評価すること。
研究方法 2020 年 4 月 1 日から 12 月 31 日までに退院した、血液透析を受けている末期腎疾患の新型コロナウイルス-19患者を対象に、多施設共同後ろ向き研究が実施されました。主要アウトカムは、酸素必要量、死亡までの時間でした。 、人工呼吸器を必要とするケアのエスカレーション。
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