重症 AKI の治療における臍帯間葉系幹細胞輸血の有効性: ランダム化比較試験のプロトコール
Nov 23, 2023
フォローアップ
治験のフォローアップスケジュールを表2に示します。スクリーニング段階で、治験参加者は完全な病歴と身体検査とともに、包含基準と除外基準の評価を受けます。 入院中および退院後に経過観察を行います。 介入期間 (0 ～ 28 日) では、データは 1、3、7、14、28 日目に記録されます。 退院後は、どちらの研究グループでも 2 か月後と 3 か月後に外来でフォローアップが行われます。 電話で連絡を取り、退院後 3 年間に腫瘍が発生したかどうかを尋ねます。
血液および尿サンプルの採取
バイオマーカーアッセイ用の尿および血液サンプルは、登録時および 3 日目、7 日目、28 日目に収集されます。サンプルは処理後すぐに使用するまで -80 度で冷凍されます。 これらのサンプルを使用して、腎損傷バイオマーカー、腎修復バイオマーカー、炎症マーカー、免疫調節因子、線維症マーカーを検出する予定です。
サンプルサイズ
研究の探索的性質により、サンプルサイズの計算は行われませんでした。 ドロップアウト率が 20% であると仮定すると、最終的なサンプル サイズは各グループの参加者 50 人に設定されます。
臨床評価とデータ収集
年齢、病歴、併存疾患、続発性臓器不全評価スコア、急性生理学および慢性健康評価 II スコア、AKI の重症度などの臨床情報は、登録後に病院の臨床情報システム内に文書化されます。 RRT の種類と期間、血管作動薬の使用、および血液製剤の数は、研究開始からすべての面接で主治医によって記録されます。 安全性評価に使用される呼吸、体温、脈拍、血圧、有害事象などのバイタルサインは、ヒトMSC注入中に測定されます。 発熱、かゆみ、頭痛、嘔吐、脱力感などの有害事象が発生した場合は、15 日以内に中国人民解放軍総合病院の医倫理委員会に報告されます。
定期的な血液、尿検査、生化学、腎機能（血清クレアチニン、血中尿素窒素、シスタチンC（CysC）レベル）、パネル反応性抗体、心臓マーカー（クレアチンキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ホスホクレアチンキナーゼアイソザイム）、血液凝固、ECG 、腫瘍マーカーと血清学的検査が行われます。 これらの日常的な実験室測定は、中国人民解放軍総合病院の中央臨床化学研究所で分析されました。
研究から撤退した症例、または追跡調査のために脱落した症例については、治験責任医師は有効性と安全性を分析し、対応する治療措置を講じるために、可能な限り最後の検査を完了するための措置を積極的に講じるべきである。 ドロップされたすべてのケースについて、ケースがドロップされた理由を CRF に文書化します。
機密保持
情報は病院の臨床情報システムから標準化された電子 CRF に入力され、パスワードで保護されたハードディスクを備えた中国人民解放軍総合病院第一医療センター腎臓科に保存されます。 すべてのデータは個人の機密性を確保するために匿名で処理および処理されます。 研究者のみが最終試験データセットにアクセスできます。
統計分析
統計分析は SPSS V.21 を使用して実行されます。 無作為化後に疾患が急速に進行し、患者が輸液を1回のみ受けるか全く受けない場合でも、MSC治療群またはプラセボ対照群への割り当てが患者が輸血を受ける可能性に影響を与える可能性があるため、一次解析に含めます。 連続変数は、正規分布している場合は SD の平均値として要約され、それ以外の場合は第 1 四分位数と第 3 四分位数の中央値として要約されます。 1 サンプルのコルモゴロフ-スミルノフ検定を使用して、データが正規分布しているかどうかを確認します。 有効性分析の場合、欠損データは繰り越された最後の観察を使用して補完され、死亡による欠損データのある患者の場合、欠損データは (データセット内の) 考えられる最悪の値を使用して補完されます。 安全性解析については生データを用いて実施します。 サンプルサイズが小さいため、サブグループ分析は本研究にはあまり適していないと考えました。 ベースライン特性に基づいて事前に指定されたサブグループ分析は計画しませんでした。 ただし、事後サブグループ分析は、次の研究の基礎を提供するために、2 つのグループ間に差がない場合にのみ分析されます。 研究の探索的性質のため、介入型データ監視委員会や中間分析は考慮されませんでした。 ただし、データモニタリングは研究チームによって定期的に実施されます。
集中治療室 (ICU) の入院期間や総入院期間などの連続変数については、ノンパラメトリック検定を使用してグループ間の差異を分析します。 クレアチニン、GFR、CysC、尿量、尿素窒素、あらゆる種類のバイオマーカーなどの連続変数は、繰り返し測定されるデータです。 測定の繰り返しの性質を考慮して、統計学者と相談して統計分析計画を作成します。 MSC 投与後 28 日と 3 か月後の重症 AKI 患者の生存率、3 か月後の RRT 依存性、完全回復率、部分回復率、有害事象の発生率などのカテゴリー変数のデータは、割合と割合として表示されます。 χ2 検定を使用して比較します。
患者と一般の参加
研究の疑問や結果の尺度の開発には、患者の優先順位、経験、好みが反映されていませんでした。 患者および一般の人々は、研究の計画、募集および実施には関与しません。 結果は、研究完了後にすべての研究参加者に配布されます。 介入の負担は患者自身によって評価されなかった。
安全への配慮
参加者の安全を最大限に高めるために、必要なすべての手順と予防措置が講じられます。 まず、潜在的なリスクがより高い患者は、除外基準に基づいて除外されます。 第二に、注入に関連した副作用のリスクを最小限に抑えるために、30 分以上の注入時間が選択されました。 第三に、点滴中、バイタルサインが継続的に監視されます。 第 4 に、有害事象が発生した場合、研究手順に関連すると考えられる SAE は治療完了後 24 時間以内に主任研究者に、また 15 日以内に倫理委員会に提出されます。 その後、倫理委員会はこの出来事を食品医薬品局と中国省衛生家族計画委員会に報告する予定だ。 症状が安定するまで患者は経過観察されます。 治験実施に対する独立した監査は計画されていません。
倫理と普及
研究計画書および同意書および参加者情報シートを含む治験文書は、中国人民解放軍総合病院の倫理委員会によって承認されています。 研究結果は、査読のある科学雑誌や研究会議を通じて広められる予定です。
議論
重度の AKI は患者の高い死亡率と関連しています。 MSC療法は、前臨床研究と臨床研究の両方で最も魅力的な結果を示しています。 現在、臨床試験に登録されている臨床試験は 3 件のみです。 重度の急性腎損傷の治療におけるMSCの政府。 そのうち2件は完了しており、1件は被験者を募集中だ。 2 つの試験の結論が反対であり、証拠が乏しいため、これらの矛盾した結論を検証するにはさらに多くの臨床試験が必要です。 私たちの研究は、重度の AKI に対する uc-MSC の効果を明らかにするために設計されました。
この研究の強みは、研究サンプルの均質性を確保するために、腎尿細管上皮細胞の損傷によって直接引き起こされたAKIの患者のみを対象とし、糸球体疾患や血管疾患によって引き起こされたAKIの患者は含まないことです。 また、患者の状態を悪化させ、死亡率の上昇につながる可能性のある他の臓器への損傷により重篤な状態にある患者も除外します。これにより、間葉系幹細胞の真の作用が隠蔽される可能性があります。
この研究の新しい側面は、0 日目と 7 日目の 2 回の MSC の静脈内注入です。細胞が損傷した環境に注入されると、MSC のアポトーシスに寄与する ROS やアノイキスなどの過酷な内部環境にさらされます。さらに、肺、肝臓、脾臓に細胞が蓄積すると、損傷した腎臓に移植できる少数の細胞が生き残ることになります。 寝たきりの患者では肺塞栓症のリスクが高く、肺に蓄積する可能性のある大量の細胞を受け入れることができないため、この試験では投与量の半分である1kgあたり106個のMSCが使用されます。他の臨床試験で投与された数。 同時に、十分な量の細胞の必要性を考慮して、良好な治療効果が得られる可能性を高めるために追加の注入が行われます。 MSCは、これまでの研究とは異なり、静脈内注入によって投与されます。 静脈内注入は動脈注入に比べて利便性が高く、患者さんにとっても受け入れられやすいものです。
最後に、主要評価項目は、腎機能の変化を評価するための介入期間および追跡期間中のクレアチニンの客観的な尺度です。 これらの客観的な尺度を選択することで、腎機能の継続的かつ動的な変化と 2 つのグループ間の差異を監視することが可能になります。 ただし、私たちのトライアルの主な制限に注意する必要があります。 探索的臨床試験の性質上サンプルサイズが小さいため、今後さらに調査する必要があります。
トライアルステータス
患者の募集は2021年12月31日に開始され、2022年12月31日に完了する予定です。
謝辞 ご支援とアドバイスをいただいた Xiaowei Sun、Shuwei Duan、Quan Hon に感謝します。
寄稿者 GC は研究資金を獲得し、主任研究者となっています。 GC、YY、JG がこの研究を考案し、設計しました。 YYが原稿を書きました。 SW、WW、F-LZ、XW、SLia、ZF、SLin、LZ、および XC はすべて、研究の最終設計に参加しました。 YYさんがこの原稿を修正しました。
資金提供 この研究は、中国国家重点研究開発プログラム (2018YFA0108803) によって支援されています。
競合利益 申告なし。
掲載に対する患者の同意は適用されません。
来歴と査読は委託されていません。 外部の査読を受けています。
補足資料 このコンテンツは著者によって提供されています。 BMJ Publishing Group Limited (BMJ) による精査は受けておらず、査読も受けていない可能性があります。 議論されている意見や推奨事項はすべて著者のものであり、BMJ によって承認されているわけではありません。 BMJ は、コンテンツへの依存から生じる一切の責任を負いません。 コンテンツに翻訳された資料が含まれている場合、BMJ は翻訳の正確性と信頼性 (現地の規制、臨床ガイドライン、用語、薬剤名、および薬剤の投与量を含むがこれらに限定されない) を保証せず、いかなる間違いや/または薬剤の投与量についても責任を負いません。翻訳や翻案などによって生じた省略。 オープン アクセス これは、クリエイティブ コモンズ表示非営利 (CC BY-NC 4.0) ライセンスに従って配布されるオープン アクセス記事であり、他者がこの作品を非営利で配布、リミックス、翻案、構築することを許可します。元の著作物が適切に引用され、適切なクレジットが与えられ、加えられた変更が示され、使用が非営利であることを条件として、異なる条件で派生著作物を商業的にライセンス供与することができます。 見る：http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
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