慢性腎臓病（CKD）成人におけるエンパグリフロジン：現在の証拠と治療における位置づけⅡ

エンパグリフロジンの心血管研究

エンパグリフロジンが心臓に効果をもたらす可能性があるという最初の兆候は、2015 年の EMPA-REG OUTCOME 試験でした。21 この多施設二重盲検ランダム化比較試験（RCT）は、2 型糖尿病患者に対するエンパグリフロジンの追加による心血管系の転帰を評価するために設計されました。 治療グループでは脳卒中や心筋梗塞の発生頻度が低いわけではありませんでしたが、心血管死、心不全による入院、または全死因死亡が大幅に減少しました。 この試験では、エンパグリフロジンが心血管イベントに対する保護効果があることを示しました。腎機能の悪化, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>ネフローゼ範囲のタンパク尿患者におけるアルブミン尿と eGFR の傾きがベースラインに対して 30% 減少。 SGLT2i試験と2018年までの心血管イベントを調べた包括的なメタ分析により、SGLT2iの使用により主要な有害な心血管イベントが11%減少したことが明らかになった（HR0.89 [95% CI 0.83-0.96]、 p=0.0014)。22 アテローム性動脈硬化性心血管疾患のある人には顕著な利点が見られましたが、そうでない人には見られませんでした。

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EMPA-REG OUTCOME試験以来、心臓病患者は糖尿病の状態に関係なく、専用の心臓血管試験を受けてきました。 2020年のEMPEROR-Reduced Trialは、左室駆出率（LVEF）が40％以下の駆出率低下（HFrEF）を有する心不全患者3,730人を対象としたRCTであった23。患者には、標準薬に加えてエンパグリフロジン10mgを毎日投与するか、プラセボが投与された。医学療法。 心臓死または心不全悪化による入院を組み合わせた主要転帰は、治療群で大幅に減少した（主に入院リスクが31％低いことが要因）。 重要なのは、患者が糖尿病であるかどうかにかかわらず、主要結果の利点は依然として有意であったことです。 さらに、eGFRの低下速度も、治療群では2年間にわたって年間1.8mL/分/m2ずつ有意に遅かったが、これは主要な結果ではなかった。 注目すべきことに、患者のほぼ半数がeGFRを有していた<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 5988 人の患者からなるこのグループには、EMPEROR-Reduced 試験と同様に、プラセボまたは 1 日あたり 10mg のエンパグリフロジンが投与されました。 研究期間を通じて、エンパグリフロジン群に無作為に割り付けられた患者は心不全で入院する可能性が著しく低く、これが心血管死または心不全入院というプラスの複合転帰を促進した。 IMPULSE 試験は 2022 年に完了し、SGLT2i の開始に関するいくつかの疑問の解決に役立ちました。 この試験では、非代償性心不全増悪または新たに発症した心不全（まだ目標に向けた薬物療法を受けていない）で入院した530人の患者を、プラセボ投与群とエンパグリフロジン投与群に無作為に割り付けた。26 主要アウトカムは、全原因の階層的複合体として定義される臨床効果であった。死亡率、心不全イベントの数および最初の心不全イベントまでの時間、または90日後のカンザスシティ心筋症アンケートの合計症状スコアにおけるベースラインからの変化の5-ポイント以上の差。 治療グループの大幅に多くの患者に臨床上の利点が見られました。 この効果は、心不全が急性かどうか、また患者が糖尿病を患っているかどうかに関係なく一貫していました。 重要なのは、安全性分析では腕の違いが明らかにならなかったということです。

すべてがエンパグリフロジンにとって良い結果をもたらしたわけではありません。2021 年のはるかに小規模な IMPERIAL 研究では、HFrEF (EMPERIAL-Reduced) または HFpEF (IMPERIAL Preserved) 患者の運動能力と症状に対する SGLT2i の影響が研究されました。 27 どちらの研究にも 300 名をわずかに超える患者が登録されました。そして、12週間にわたる6-分間の歩行距離と自己申告の呼吸困難スコアの変化に関する主要評価項目をテストしました。 これらの結果の変化は有意ではありませんでした。

SGLT2i クラスの薬剤が個別に有益であるか、それとも全体的なクラス効果があるのか​​について多くの議論が行われてきました。 どの SGTL2i が研究されたとしても、CV 研究のエンドポイントは再現性のあるプラスの効果を示し続けているため、この議論はますます静かになってきています。 優れたレビューでは、CV データのエンドポイントを比較して組み合わせると、研究された 3 つの SGLT2i 治療薬すべてに大幅な改善が見られることが示されています。28 治験担当者による興味深い戦略的計画は、さまざまな患者タイプとより低い eGFR レベルを含めることでした。 重要な心血管疾患と腎臓の改善ますます病状が悪化する人々の中で

心臓病学で進行中の最も注目すべき試験は、依然として EMPACT-MI 研究です。 2023年初めに完了する予定のこの研究は、最近心筋梗塞を起こした患者におけるエンパグリフロジンの潜在的な心不全効果を調査する予定である。 主要アウトカムは、最初の心不全入院までの時間または死亡です。 陽性の場合、この研究により臨床医は EMPULSE よりもさらに早い段階で治療を開始できるようになります29。

エンパグリフロジンの今後の研究

エンパグリフロジンの過去および現在の使用は、グルコース制御と HgbA1c の低下に焦点を当ててきました。 臨床医によって、体重管理や体積の除去を目的として、適応外使用が試みられています。 しかし、将来的には、高血糖と比較した場合、まったく無関係なメカニズムの経路に焦点が当てられることになるでしょう。 上で述べたように、いくつかの画期的な試験により、駆出率の低下および維持による心不全の利点が証明されています。 HF での入院、心血管死、および HF におけるバイオマーカーの改善は非常に興味深いものです 30。糖尿病のない HF 患者を対象とするエンパグリフロジンの FDA ラベル変更の継続は、非常に励みとなり、提示されたデータによって裏付けられています。 循環器分野で実際のデータと使用法がどのように現れるかはまだわかりません。 ダパグリフロジンとカナグリフロジンは両方とも、CV 疾患と心不全の心臓適応症を持ち、カナグリフロジンは特に糖尿病性心不全に適応します。 これらの欠乏症患者を治療するためのいくつかのツールが医療ツールボックスにあるのは素晴らしいことですが、エンパグリフロジンが主要な市場シェアを占めるのは今後数年のうちに決定されるでしょう。

の腎臓エンパグリフロジンの効果を検討する際に、次に注目すべき当然の臓器は臓器です。 SGLT2i クラスでは、カナグリフロジンとダパグリフロジンにより、CKD の進行、透析、心血管疾患および全体的な死亡率の顕著な改善が示されました。 EMPA-KIDNEY は CKD 患者の研究について詳細に説明されており、2022 年に最近発表されました。20 データが SGLT2i クラスのカナグリフロジンおよびダパグリフロジンで見られるものと一致することに多くの興奮があります。 EMPA-KIDNEY は、eGFR が 20 mL/分/1.73 平方メートルまで低下した患者を研究し、SGLT2i がより重症の患者にも効果があるという証明をさらに前進させました。腎臓病患者を安全に。 さらなる直接研究が必要ですが、大規模な臨床試験が最近行われたことを考えると、SGLT2i クラスについてはすぐに完了する可能性は低いです。 同様に、同じ心血管疾患を抱えているため、十分にコントロールされている 1 型糖尿病患者も考慮する必要があります。腎臓のリスク

肝疾患もまた、矯正治療のニーズが満たされていない複雑な疾患です。 非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、エンパグリフロジンを服用すると改善する可能性がある潜在的な疾患です。 MRI-PDFF試験の標準治療と比較してエンパグリフロジン10mgを毎日投与されたDMおよびNAFLD患者を対象とした小規模研究31では、肝臓の脂肪分率が5％と控えめではあるが減少したが、有害事象は示されなかったことが示された。 COMBATT2NASH試験では、代替治療選択肢として、非アルコール性脂肪性肝炎患者におけるエンパグリフロジン対デュラグルチド対プラセボの使用も検討される予定である(Clinicaltrials.gov:NCT04639414)。 これらの慢性肝疾患患者のために多くの治療標的が研究されており、非糖尿病患者にとってエンパグリフロジンは再び私たちを驚かせるかもしれません。

血管のアテローム性動脈硬化症とその結果として生じる遠位臓器虚血は、エンパグリフロジンの影響を受ける可能性があります。 糖尿病患者において、エンパグリフロジンを 3 か月投与すると、複雑な内膜内側の厚さが 7.9% 減少し、わずか 1 か月で明らかでした。32 脳アテローム性動脈硬化の減少は、認知障害の進行を改善する可能性があり、認知症に関与している可能性があります。33 についてのさらなる研究アルツハイマー病の研究は、エンパグリフロジンおよび他の SGTL2i クラスの薬剤が炎症、酸化ストレス、神経伝達物質の不均衡、およびシナプス喪失をどのように変化させるかを調べるために進行中です。

さらなる臨床試験については表 1 で説明します。腎臓患者十分に調査されていないのは、腎臓移植。 このグループは大規模な対照試験から除外されることが多いが、同種移植片が時間の経過とともにゆっくりと機能しなくなるため、恩恵を受ける機が熟した患者として役立つ可能性がある。 腎臓同種移植片は本来の腎臓として機能するはずであり、理論的には

表 1 エンパグリフロジンを含む注目すべき進行中の臨床試験 ClinicalTrials.gov に掲載されているものでは、エンパグリフロジンのような SGLT2i を使用しても同じ生理学的利点が得られます。 私たちは、この脆弱な患者グループが無透析生存期間をさらに延長するために研究されることを望んでいます。

世界中には、さまざまな病状に対するエンパグリフロジンのさまざまな用途を検討している多くのグループがあります。 ほとんどの試験は小規模または確認的な性質のものであるため、広範な適用は制限されます。 しかし、SGLT2i クラスでは、初期の高血糖の利点を上回る優れた結果が得られ、私たちを驚かせ続けています。 エンパグリフロジンや他の SGLT2i クラスの薬剤が他の衰弱性疾患の患者をどのように助けることができるかについての研究と探求に対する熱意を見るのは心強いことです。 エンパグリフロジンの物語はまだ終わっておらず、それは私たちがすでに完了した画期的な試験と同じくらいエキサイティングなものになるかもしれません。

結論

エンパグリフロジンは、高血糖、心血管疾患、心不全、そして現在では CKD の進行の両方において効果が証明されている最新の SGLT2i 薬です。 新しい EMPA-KIDNEY データは、糖尿病の有無に関わらず患者に利点があり、eGFR が 20 mL/分/1.73m2 までの患者にも使用できることを証明しています。 この薬剤は、CKDの進行と闘い、CVの危険因子を回避および遅延させるための重要なツールとしてさらに確固たるものとなっています。 有害事象は最小限であるようで、これまでの試験やSGLT2iクラスの他の薬剤と一致しています。 臨床医には、このデータを理解し、適切な患者の RAASi に SGLT2i を追加することを検討することをお勧めします。 さらなるガイドラインの変更が予想されており、エンパグリフロジンのような先進的な治療法を活用することが奨励されていると感じています。慢性腎臓病.

開示

コルベール博士はアストラゼネカのコンサルタントであると宣言します。 レルマ博士はアストラゼネカとバイエルからの謝金を宣言。 レルマ博士は、研究実施中、アストラゼネカ、バイエル、大塚、トラヴェレ、ヴィフォー、グラクソ・スミスクライン、ベーリンガーインゲルハイムの諮問委員および/または講演者事務局も務めています。 他のすべての著者は、この研究に関して利益相反は報告していません。

参考文献

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2. Heerspink HJ、Stefánsson BV、Correa-Rotter R、他。 慢性腎臓病患者におけるダパグリフロジン。N 英語 J 医学. 2020;383(15):1436–1446。 土井:10.1056/NEJMoa2024816

3.ライトEM。 SGLT2 阻害剤: 生理学と薬理学。腎臓. 2021;2(12):2027 ～ 2037 年。 土井:10.34067/KID.0002772021

4. ヴルホヴァツ I、バレン・エロール D、クレッセン D、他。 ヒト腎臓における Na(+)-D-グルコース共輸送体 SGLT1 および SGLT2 の局在、およびヒト小腸、肝臓、肺、および心臓における SGLT1 の局在。プラガーズ アーチ. 2015;467(9):1881–1898。 ドイ:10.1007/s00424-014-1619-7

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