腎臓病患者における遺伝子検査のレビュー: 腎臓表現型グループ間および腎臓表現型グループ内で評価された単一ヌクレオチド変異体およびコピー数変異の診断収率

抽象的な遺伝性腎臓病さまざまなグループの障害で構成されます。 これらは大まかに次の表現型グループに分類できます。腎臓と尿路、繊毛症、糸球体症、結石疾患、尿細管間質性腎疾患、尿細管症。 多くの病因は慢性腎臓病を引き起こす可能性があり、末期腎臓病に進行する可能性があります。 個々の疾患はまれであるにもかかわらず、これらの遺伝性疾患を合わせると腎臓病の症例の大部分を占めます。 超並列シーケンスの導入により、遺伝子検査はより利用しやすくなりましたが、診断率の包括的な分析は不足しています。 このレビューでは、115 件の論文が含まれた体系的な文献検索を通じて、腎疾患表現型の全範囲にわたる遺伝子検査の診断率の概要を示しています。 診断率に影響を与える可能性のある患者、検査、およびコホートの特性が強調表示されます。 コピー数変異の検出と診断収率への寄与について、すべての表現型グループについて説明します。 また、遺伝子診断が患者や家族に及ぼす影響は、診断に影響を与える可能性があります。治療的な、そして予後は、含まれる記事。 このレビューにより、臨床医は患者の腎疾患の遺伝的原因を発見する確率をアプリオリに推定できるようになります。

キーワード:CKD、CNV、診断収量、遺伝子検査、MPS、腎形成、レビュー

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1|導入

遺伝性腎臓病それらは不均一な障害のグループを形成しており、個々ではほとんどまれですが、一緒になると頻繁に発生し、確立することが重要です（Groopman et al.、2019）。 腎臓病患者の遺伝的原因を特定することは、患者とその家族にとって不可欠です。 患者にとって、遺伝子診断は病因に関する知識、個別の治療法、予後や家族計画の選択肢についてのアドバイスを受ける可能性につながる可能性があります。 家族は、発症前の検査やスクリーニングのオプションについて相談を受けることができます。 生体関連腎臓の提供においては、遺伝子診断も重要となる場合があります。 さまざまなカテゴリーの遺伝性腎疾患を区別できます (Hildebrandt、2010)。 重要な臨床症状は慢性腎臓病 (CKD) であり、これは高い疾患負荷を伴う末期腎臓病 (ESKD) に進行する可能性があります (Coresh、2017)。 多くの病因がこの最終的な共通エンドポイントにつながる可能性があります (Groopman et al., 2019)。 全体として、遺伝性腎臓病では、複数の遺伝子の病原性バリアントが単一の表現型（遺伝的不均一性）を引き起こす可能性があり、特定の遺伝子の病原性バリアントは複数の臨床症状（多面発現性）を引き起こす可能性があります（Stokman et al.、2016）。

以前は次世代シーケンスと呼ばれていた超並列シーケンス (MPS) の導入により、単一遺伝子性腎疾患 (MKD) の検査がより利用しやすくなり、MKD の診断が容易になりました。 これにより多くの新しい洞察が得られましたが、表現型全体および表現型内の診断収率の包括的な分析は不足しています。 特定の患者における遺伝子検査の可能性の高い診断率を推定することは、遺伝子検査を実施する際に単一遺伝子疾患を診断する可能性を判断するために不可欠です。 この推定収量は、コスト、入手可能性などの要素だけでなく、家族計画や生体関連の腎臓の提供などに関する患者および/または両親の特定のニーズと併せて、遺伝子検査に関する共通の意思決定に役立ちます。 複数の研究が、潜在的な遺伝性腎疾患の表現型に対する遺伝子検査の診断率にばらつきがあると報告しています。 報告されている診断率の変動は、(a) 患者の特徴、(b) 遺伝子検査の特徴、および/または (c) コホートの特徴の違いの結果である可能性があります。 診断率に影響を与える可能性のある患者要因は、家族歴、腎外の特徴、症候群の発現、および疾患の早期発症や ESKD の存在を含む重篤な疾患です (Knoers et al., 2022)。 報告される収量に影響を与える可能性がある検査の特徴は、分析された遺伝子の数 (すべての遺伝子 [エクソーム] または最大でゲノム全体に及ぶ)、コピー数変動 (CNV) が評価されるかどうか、困難なゲノム領域に対して追加の検査が実行されるかどうかです (例：MUC1 および PKD1 のエクソン 1）だけでなく、追加の変異分類のためにトリオ分析（子供と両親の検査）および分離が実行されるかどうかも含まれます。 また、コホートの詳細も重要になる可能性があります。 (連続した症例の) 臨床コホートでは、表現型の均一性が低下することが多く、その母集団は自分の診療所で診られる患者をより代表している可能性があります。 研究コホートでは、さまざまな包含基準と除外基準が適用され、患者は多くの施設から遺伝子診断が最も疑わしい症例が選択されることが多く、診断収率の結果は診断設定に必ずしも一般化できるわけではありません。 もう 1 つの関連する変数は、コホート サイズである可能性があります。

このレビューでは、潜在的な遺伝性腎疾患表現型の全範囲内および全範囲にわたる遺伝子検査の診断率を決定することを目的としています。 さまざまな収量に影響を与える患者、検査、およびコホートの特性が強調表示されます。 臨床実践に役立つ可能性のある情報とともに、さまざまな出版物の意味を比較検討するのに役立つ詳細かつ微妙な概要を提供します。 また、収集した研究に基づいて遺伝子診断の臨床的影響を強調し、遺伝子検査のアプローチが長年にわたってどのように進化してきたかを示します。

表 1 PubMed 検索の実行に使用した用語のセット j セット (1) と (2) は、ブール演算子「AND」を使用して 1 つの検索に結合されました。セット (1) と (3) についても同じことが行われました。タイトル/要約

(1) 腎臓、腎臓、アルポート、ADPKD、ARPKD、カクト、繊毛症、腎盂炎、ネフロール*、ネフロン*、腎性、糸球体*、ウロール*、尿路、尿細管症*、ネフローゼ

(2) 診断率 OR 診断率 OR 遺伝子検査 OR WES OR WGS OR 全エクソームシークエンシング OR 全エクソームシークエンシング OR 全エクソーム OR 全ゲノム OR 全エクソーム OR 全ゲノム OR 遺伝子パネル OR 遺伝子パネル OR 多重遺伝子パネル OR 多重遺伝子パネル OR全ゲノムシーケンシング OR MPS OR 大規模並列シーケンシング OR 大規模並列シーケンシング OR NGS OR 次世代シーケンシング OR 次世代シーケンシング OR エキソムシーケンシング OR ゲノムシーケンシング OR 標的遺伝子配列* OR 標的配列* OR 標的パネル*

(3) CNV OR コピー数バリアント OR コピー数バリアント OR コピー数バリアンス OR SNP アレイ OR SNP アレイ OR アレイ CGH OR アレイ CGH

2|方法

2.1|研究の選択

「あらゆる種類の腎疾患における遺伝子検査の診断率はどれくらいですか?また、診断率に影響を与える患者、コホート、検査の特徴は何ですか?」というレビューの質問に答えるために、体系的な文献検索が実行されました。 このレビューはレビュー データベースに登録されていませんでした。 PubMed データベースは、表 1 に表示されている用語を使用して、2021 年 4 月 2 日に検索されました。2 人の査読者が、Rayyan を使用して、事前に決定された包含基準に基づいて論文を個別に選択しました (Ouzzani、Hammady、Fedorowicz、および Elmagarmid、2016)。 意見の相違は、コンセンサスまたは 3 人目の査読者の助けによって解決されました。

これらすべての包含基準は必須でした: (a) 過去 10 年間に出版された元の論文、(b) ヒトの参加者、(c) 報告または推定可能な遺伝子検査の診断率、(d) 患者は何らかの腎臓病を患っている、および (e) ）少なくとも30人の血縁関係のない患者からなるコホート。 腎臓がんに焦点を当てた記事は除外されました。 雪だるま式に追加の記事が特定され、組み込まれました。

2.2|データ抽出

データ抽出は、事前定義されたデータ フィールドを使用して実行されました。 研究は次の腎臓病表現型グループに分類されました:常染色体優性尿細管間質性腎疾患 (ADTKD)、腎臓および尿路の先天異常 (CAKUT)、繊毛症 (常染色体優性多発性嚢胞腎 [ADPKD] およびその他/混合型繊毛症に分けられます) 、糸球体症（ネフローゼ症候群[NS]およびその他/混合型）、腎結石症/尿路結石症、タウオパチー、ESKD、および混合型腎臓病の表現型。 すべての研究の詳細。

患者の特徴、コホートの特徴、および実施された遺伝子検査に基づいて抽出されました。 抽出されたコホートの詳細は、含まれる患者の数、表現型、およびコホートの種類 (臨床コホートまたは研究コホート) でした。 コホートが明確に定義された臨床設定（例：腎臓移植を受けた連続患者全員）に由来する場合、および/または診断設定からの遺伝子検査結果の報告（例：遺伝子検査のために紹介されたすべての患者）の場合、コホートは臨床コホートとみなされました。パネルテスト）。 抽出された患者の特徴には、家族性症例の割合、血族関係の割合、腎外の特徴を示す症例の割合、発症年齢、ESKD 患者の割合が含まれていました。 遺伝子検査の場合、抽出された詳細には、スクリーニングされた遺伝子の数、および一塩基変異体 (SNV) および/または CNV 分析が実行されたかどうかが含まれます。 1 つの遺伝子のみを評価する場合にも、CNV 分析が実行されるとみなされました。 ここで CNV は、従来のシーケンスでは検出できないほど大きすぎる欠失または重複として定義されました。 CNV 解析の種類を含む遺伝子検査の種類 (例: MPS ベースの多重遺伝子パネル、一塩基多型 [SNP] アレイ、全エクソーム シーケンス [WES]、全ゲノム シーケンス [WGS] など) が抽出されました。 診断率は論文から採用されるか、データから計算されます。 変異分類の詳細が著者によって指定されない限り、病原性の可能性の高い変異および病原性変異が診断率に含まれました。 この場合、著者らによって報告された収量が抽出されました。 著者が変異体を説明するために異常な用語（つまり、「おそらく病気を引き起こす」または「潜在的に病原性」など、病原性ではない別の用語）を使用した場合、この用語と関連する収量が抽出されました。 各論文のバリアントを評価するために使用される基準も記載されました。 候補遺伝子は診断結果には含まれていませんでしたが、「注目に値する」として強調表示されました。 診断率は、混合表現型を含むコホートの表現型ごとに計算され、記録されました。 検査された集団が由来するコホートに関して詳細が利用可能な場合、より大きなコホートに外挿された診断収率も計算されました（たとえば、移植患者の特定のサブグループが遺伝子検査された場合、診断収率は全体に外挿されました）移植患者のコホート）。 報告された場合、重要性が不明な変異を含む症例の割合が抽出されました。 また、CNV のみに基づいて収率を計算し、報告された診断収率の何パーセントが CNV によって説明できるかを決定しました。 この研究で、診断率にプラスの影響を与える患者の特徴が報告されたとき、これが注目されました。 追加の関連詳細も抽出されました。 最後に、診断率の上位 50% に関与する遺伝子の数を確立しました。 遺伝子が 1 つの陽性症例のみの原因である場合、および/または最終的な割合を構成する複数の遺伝子が原因である場合を除き、原因となる遺伝子を記録しました。

2.3|データの視覚化

データは、コホート、患者、検査の特徴と、表現型グループごとの診断率の結果を組み合わせて要約表に要約しました。 すべての研究のより詳細な概要は、疾患グループごとに別の表にまとめられています。 まず、単一の研究内で診断収率にプラスの影響を与える患者の特徴を調べ、これを要約表に記載しました。 次に、異なる研究間の患者、コホート、および検査の特性の影響を評価しました。 これらの特性の影響を視覚化するために、SPSS (バージョン 26、IBM、ニューヨーク州ニューヨーク州) を使用して散布図、箱ひげ図、円グラフを作成し、単一の研究内の 2 つの量的変数間の関係をすべての研究にわたって調べました。 非常に変動性の高い研究から得られたデータの過剰解釈を避けるために、データの視覚的表現のみを表示し、統計的テストは実行しないことにしました。

3|結果

PubMed の検索では 5,361 件の論文が見つかりました。 タイトル、要約、全文を審査した結果、掲載基準を満たした論文が 98 件残った。 雪だるま式に 17 件の記事が追加で特定され、組み込まれました。

表 2 は、疾患グループごとに報告された収量の概要を示しています。 疾患グループごとに、研究ごとにさまざまな患者、検査、およびコホートの特徴を含む 4 ～ 25 の論文が含まれていました。 診断率は、各疾患グループ内および異なる疾患グループ間で大きく異なりました（表 2、図 1a）。 CAKUT病グループでは診断率が最も低く、繊毛症グループでは診断率が最も高く、このグループ内ではADPKDグループでは診断率がさらに高いことが分かりました。 ただし、CAKUT 疾患グループでは、CNV のみに基づいて最も高い診断率が得られることがわかりました (図 1b)。 より大きなコホートに外挿された収量を見ると、予想どおり、最初に報告された収量よりも低い収量が見つかることがよくあります (表 2)。 これらの値は、元の集団の最小診断率を表します。

補足表 1 に、疾患グループをより詳細に示します。 注目に値する詳細を含む、患者、コホート、検査の特性が個々の研究ごとに記載されています。 利用可能な場合は、表現型ごとの診断収率 (特に混合腎疾患表現型をカバーする補足表 1h) およびより大きな起源集団に外挿した診断収率が含まれます。

5件の研究で、移植手術の待機リストに登録されている、または腎臓移植を受けたESKD集団について報告されています(補足表1g)。 これらの研究における診断率は、研究時点で遺伝子検査を受けた患者において 0.5% (20 個の遺伝子の完全な遺伝子欠失のみを評価) から 50.9% の範囲でした。 これを腎臓移植（待機リスト）患者の個々の外挿コホートに外挿すると、収率は 12.5 ～ 24.6% の範囲でした。

さまざまな疾患グループからの 10 件の研究が、原因不明の腎疾患 (臨床表現型が特定の診断を示さない患者) について報告しました。 表現型グループには、ADTKD (1)、ESKD (3)、および混合腎疾患表現型 (6) が含まれます。 原因不明の家族性腎症患者集団における ADTKD の診断率は 29.5% でした。 未解決の病因による ESKD を調査した研究では、診断率は 11.6 ～ 44.4% の範囲でした。 混合腎臓病表現型を用いた 6 つの研究では、原因不明の腎症患者の発生率は 5 つの研究全体で 17.1 ～ 56.3% の範囲であり、1 つの研究では発生率 0% が報告されました (原因不明の腎症を患った患者は 5 人のみでした) 204 人の患者からなるコホート）。 表 3 は、さまざまな研究によって強調された遺伝子診断の臨床的影響の概要を、診断的影響、治療的影響、予後的影響に分けて示しています。

図 1 疾患カテゴリー全体の診断率。 (a) 疾患カテゴリーごとの診断率。 「混合腎疾患表現型」グループ内の特定の表現型の下位区分は、このグループの研究内の表現型ごとに患者/検査/コホートの特徴が利用できないため、対応する個別の疾患グループには加算されません。 括弧内は含まれる研究の数です。 (b) コピー数多型 (CNV) 検出のみに基づく診断収率。 括弧内は CNV 解析を実行した研究の数です。 (c) CNV (b) によって説明される全体的な診断率 (a) の割合。 括弧内は研究の総数です。 これはサブパネル (b) と (a) の比率であり、CNV 検査が研究ごとの診断収率にどの程度寄与したかを示しています。

3.1|診断率に影響を与える特性

3.1.1|患者の特徴

特定の研究内で診断率に影響を与える患者の特徴を調べると、複数の研究が、肯定的な家族歴 (= 18 件の研究)、血族関係 (n=12)、腎外に基づいて診断率にプラスの影響を報告していることがわかりました。表2および補足表1に記載されているように、特徴（n=16）、疾患の早期発症（n=14）、およびESKD（n=8）。いくつかの追加の特徴も同様に言及されています。 、ステロイド抵抗性 NS (SRNS) 表現型の特定の表現型、移植後再発の低下、免疫抑制剤に対する応答の欠如などの特徴があります (表 2)。

研究間でこれらの同じ変数（家族歴、腎外の特徴、疾患の早期発症、ESKD）を評価すると、家族性症例の割合が高いコホートと腎外症例の割合が高いコホートでは、診断が適切であることが明らかにわかります。収量はより高くなります (図 2a、b)。 ただし、血族関係の割合が高い、または ESKD の割合が高いコホートでは、これと同じ明確なパターンは見られません (図 2c、d)。 成人発症症例の割合が高いコホートを見ると、診断率の低い割合と高い割合の両方がわかります（図 2e）。 成人発症症例が(0%)ないコホートでも同様のことが見られ、低収率研究の大部分がCAKUTグループによって説明されています。 CNV 解析の重要性は図 2f で強調されており、成人発症疾患と比較して小児発症疾患の方が高い診断率が認められます。

3.1.2|コホートの特徴

図 3a では、コホート内の検査を受けた患者の数と診断率の関係を示しています。 より大きなコホートでは診断率が低下することがわかりました。 臨床コホートと研究コホートの診断率を表す箱ひげ図を比較すると、明確な違いは存在しないように見えます (図 3b)。 外挿コホートではデータが常に利用可能であるとは限らないため、外挿コホートではなく、テストされた臨床コホートの診断率を使用しました。

3.1.3|テスト特性 図 4 は、研究間のテスト特性を表しています。 分析される遺伝子の数が多いほど、診断率は低下するようです (図 4a)。 配列決定アプローチを診断収率と関連付ける場合、単一遺伝子検査の診断収率は、複数の遺伝子 (2 ～ 10) を検査した場合よりも低いことがわかり、小規模な遺伝子パネルでも同様であることがわかりました (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|CNV解析

CNV は、CAKUT、繊毛症、タウオパシー、ESKD、および混合型腎臓病表現型の疾患グループで最も頻繁に評価されました。 腎結石/尿路結石では、CNV は評価されませんでした。 CNV検査のみに基づく診断率はCAKUT患者で最も高く、次いで混合表現型と繊毛症を有する疾患群が続いた。 診断率に対する CNV の寄与も、CAKUT グループと繊毛症グループで最も高かった。 研究で CNV と SNV の両方を評価したところ、CAKUT とタウオパチーにおける CNV の割合が最も高いことがわかりました (図 1c)。 HNF1B 欠失がギテルマン尿細管症を引き起こすことで、後者の CNV の割合が高いことが説明されました。 さまざまな CNV テストアプローチが使用され、単一遺伝子テストとアレイベースの CNV テストによって最高の収率が得られました (補足図 3)。

3.2|コア遺伝子

含まれているすべての研究において、図 5 に示すように、限られた数の遺伝子が説明された症例の大部分の原因となっていました。解決された症例の少なくとも 50% は最大 10 個の遺伝子が原因であり、多くの場合 1 ～ 4 個だけの遺伝子が原因であることがわかりました。遺伝子が原因。 表現型グループ ADTKD および APDKD では、1 つの遺伝子 (それぞれ UMOD または MUC1 および PKD1) のみが、単一の研究で報告された収量の 50% を占めていました。 しかし、多様な腎疾患表現型を持つ表現型グループにおいても、最大 10 個の遺伝子の変異が診断率の 50% に寄与することがわかりました。 最高収率 50% の原因となる遺伝子をパネル (b) に表示します。 研究ごとの詳細は補足表 3 に記載されています。

図 2 診断率と患者の特徴の関係を示す散布図。 凡例では、この特定の患者特性に関するデータが入手可能な多くの研究について説明します。 色は、研究の由来となった疾患グループを示します。 各ドットは、1 つの研究について、そのコホートにおける特定の特徴の割合と、同じ研究から得られた診断率を表します。 (a) 診断率に関連した陽性の家族歴を持つ症例の割合。 (b) 診断率と関連した腎外の特徴を有する症例の割合。 (c) 診断率と関連した血族家族からの症例の割合。 (d) 診断率と関連した末期腎疾患 (ESKD) 症例の割合。 (e) 診断率に関連した成人発症の症例の割合。 (f) コピー数変動 (CNV) のみに基づく診断率との関連で、成人で疾患を発症した症例の割合。

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