概要

腎移植は、末期腎疾患患者にとって最適な治療法です。 同種移植片の失敗のリスクに次いで、腎移植後の無病生存に対する主な障害として、癌、感染症、心血管イベントの発生率の上昇が挙げられます。 有害な臨床転帰の危険因子には、既存の併存疾患、免疫不全状態の導入、移植後のライフスタイルの変化（の欠如）などが含まれます。 実際、身体活動の不活発と体力の低下は、腎移植後の臨床転帰を改善するために取り組むべき重要な目標です。 このレビューは、ランダム化比較試験から得られた、腎臓移植後の運動トレーニングに関する現在の証拠を要約しています。 可能な限り、結果は腎移植レシピエントを対象とした試験の非常に重要な結果領域として最近説明された腎臓学移植コアアウトカムの標準化結果の観点から議論されています。

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腎臓移植：特定の存在

固形臓器移植（SOT）は、20 世紀の実験的アプローチから生まれ、現在では末期臓器不全患者に対する確立された治療選択肢となっています。 過去数十年にわたり、SOT の分野では外科技術と薬物療法が大幅に進歩しました [1]。 SOT 後の長期無病生存に対する残りの障害には、同種移植片拒絶反応、悪性腫瘍、感染症、および非常に高い心血管 (CV) リスクが含まれます [2-4]。 有害な転帰の危険因子には、既存の状態、免疫不全状態の導入、移植後のライフスタイルの変化（の欠如）などが含まれますが、その中には修正可能なものも含まれます。 これはすべての SOT レシピエントに当てはまりますが、腎臓移植レシピエント (KTR) には、SOT に関する既存の文献を慎重に解釈する必要があるいくつかの特有の特徴があります。

First, about half of all incident patients with the end-stage renal disease worldwide are >65 years of age [5, 6]. This results in a higher proportion of 'older' KTRs compared with other SOT recipients. In the Eurotransplant countries, about one in four kidney transplantations is performed in a recipient >65歳という年齢は心臓、肺、膵臓の移植ではかなり珍しい。 次に、透析技術の進歩により、透析の待ち時間が変動し、場合によっては非常に長い待ち時間が可能になります。 しかし、透析の待機時間は移植後の生存率に悪影響を与えるため、これは逆効果です[7]。 死亡したドナーの KTR の大部分は 2 ～ 4 年の待ち時間を必要としたのに対し、0 肝臓、心臓、肺の移植レシピエントでは 5 か月かかりました。 この慢性疾患の負担は、併存疾患の進行と生活の質に大きな影響を及ぼし、身体機能の低下、健康状態の概要、移植後の死亡率の独立した予測因子につながります[8]。 年齢や併存疾患とは別に、KTR にとってのもう 1 つの特有の課題は、移植後の臓器機能です。 多くの KTR には推定糸球体濾過率 (eGFR) があります。<60 mL/min/1.73 m2 1 year after transplantation, placing them in chronic kidney disease (CKD) Stage 3 or worse [9]. As such, the pre-transplant uraemic state may continue to exist, but at a decreased severity. However, KTRs are different from CKD patients without transplantation as they require immunosuppressive therapy daily. Common side effects of immunosuppressive regimens comprise hypertension, hyperlipidemia, diabetes mellitus, nephrotoxicity, and anemia. In the long run, this immunosuppressed state places the patients at a higher risk of cancer, CV disease, and infection [10].

有害な臨床転帰の修正可能な危険因子としての身体活動の鈍さと体力の低下

関連する用語の概要を表 1 に示します。身体活動の低下と体力の低下は SOT の不可欠な特徴であり、生活の質を低下させる影響を及ぼします [11]。 KTR では、身体活動の低下は CV および全死因死亡率の上昇と関連しています [12、13]。 移植前の身体活動レベルは KTR の全死因死亡率を予測し [14]、de novo KTR の身体活動の増加は移植後初年度の移植片機能の改善と関連しています [15]。 KTR は進行性 CKD 患者と比較して身体活動状態をわずかに改善しますが、最低限の推奨事項を満たす患者は比較的少数です [16、17]。 世界保健機関 (WHO) は、毎週 150 分以上の中強度、75 分以上の高強度、または中強度と高強度の同等の組み合わせの有酸素運動を推奨しています [18] ]。 KTR の身体活動レベルは、関節リウマチや変形性関節症の同年齢の患者よりも低い[13]。 環境レベルと個人レベルの両方で、移植片に損傷を与えることへの恐怖など、さまざまな要因が KTR の身体活動レベルの低下に寄与しています [16、19]。 複数の併存疾患や免疫抑制剤（特にコルチコステロイド）による体力低下も影響している [16、20]。

身体活動と同様に、移植後は体力が完全に正常化するわけではありません[21、22]。 これにより、活動しないという悪循環がさらに悪化します。 多くの KTR は、サルコペニア (筋力、筋肉量、身体機能/パフォーマンスの低下) [23, 24] および虚弱 [25] であると考えられており、肥満と組み合わされる場合と組み合わない場合があります。 移植後、心肺機能の向上が見られますが、ピーク酸素摂取量 (VO2peak) は、年齢が一致した健康な対照よりも低いままです [21、26]。 VO2peak は、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、2 型糖尿病よりも強力な死亡率予測因子である可能性があります [27]。 健康な成人では、VO2peak の 1 代謝当量タスク (MET; 3.5 mL/kg/min) の改善ごとに、CV イベントが 15% 減少し、全死因死亡率が 13% 減少します [28]。

有害な臨床転帰との関係を考えると、運動不足および体力は、KTR における介入の重要なターゲットとなります [26、29-32]。 一般集団において、身体活動と運動による多面的な健康上の利点には、代謝、筋肉、骨、消化器、生殖、および精神的健康に対する有益な効果だけでなく、心血管疾患やがんのリスクの軽減も含まれます[33-37]。 中程度の強度での定期的な運動も感染率の低下と関連していますが、過度の激しい運動は免疫機能不全を誘発する可能性があります[38]。

現在のレビューは、ランダム化比較試験（RCT）から得られたKTRにおける運動トレーニングプログラムの効果に関する入手可能な証拠を批判的に改訂している。 探索戦略を表 2 に示します。身体活動のみに対処する介入はこのレビューの範囲を超えていますが、身体活動と運動トレーニング介入は、最終目標として持続可能なアクティブなライフスタイルを実現する連続体です。

運動トレーニングの効果: RCTS からの証拠

興味深い結果

17 件の RCT (表は補足ファイルに記載) が、多種多様な異なる結果と運動介入について報告しています。 KTR における臨床試験の非常に重要な結果ドメインのコンセンサスに基づく特定は、腎臓学移植における標準化された結果 (SONG-Tx) イニシアチブによって最近確立されました [44]。 患者、家族、医療専門家の大規模なサンプルは、移植片の健康状態、心血管疾患、がん、感染症、人生への参加、死亡率が、すべての利害関係者グループにとって非常に重要な中核的結果であることを認めました。 徹底的な選択プロセスにより、重要性に基づいて格付けされる 35 の結果ドメインの初期リストが生成されましたが、身体リハビリテーションの分野に関連するいくつかの結果ドメインが除外された可能性があります。 リハビリテーション分野の観点からは、体力や身体機能が重要な成果と考えられます。 どちらも、腎臓移植後の死亡率、心血管疾患、人生参加と密接に関連しています[12、13、26、29〜32、45]。 次に、運動介入の評価では、運動による傷害やその他の有害事象の報告が義務付けられています。 図 1 は、KTR における運動トレーニングの効果の概略を示しています。

Long-term (>12ヶ月）運動トレーニングの効果

SONG-Tx の結果は通常、長期的な結果であり、入手可能な研究ではいずれも取り上げられていません。 介入開始から約 12 か月後の追跡データを報告したのは、4 つの研究のうち 5 件の記録だけでした [46-50]。 重要なのは、4 件の研究のうち 3 件では、追跡調査自体ではなく介入が長期にわたるものであったことです。 Painterらの研究では、 [46, 50]、11 か月にわたる自宅での有酸素運動トレーニングと通常のケアの効果を調査するために、移植後 1 か月以内に 167 人の KTR が募集されました。 この研究は、VO2peak の変化を検出するために強化されており、対照群と比較して介入で大幅に改善されました。 その他のアウトカムには、筋力（改善）[46]、体組成（変化なし）[46]、生活の質（改善）[46]、CV 危険因子（変化なし）[50]が含まれていました。 運動トレーニングは死亡率に影響を与えなかった(各グループでn =1人の死亡)。 2 人の患者が通常のケアに割り当てられたのに対し、トレーニング グループでは移植片拒絶反応により脱落した患者は一人もいませんでした。 通常のケアを受けていた 1 人の患者が CV の懸念により退席しましたが、他の CV イベントは報告されませんでした。 クレアチニンレベルで評価した移植片機能に対する運動トレーニングの有意な効果は見られませんでした。

Korabiewska らによる別の 12- か月にわたるトレーニング研究。 [47] は、移植直後に 67 人のレシピエントを募集し、抵抗運動、歩行運動、呼吸運動、調整運動、リラクゼーション運動からなる運動療法の効果を調査しました。 多くの方法論上の欠陥に加えて、この研究は死亡率、CV イベント、または発生した可能性のあるその他の有害事象について報告していません。 この研究には移植片機能に関する明確な統計報告は含まれていませんでしたが、報告されたデータは運動トレーニングがクレアチニンレベルに及ぼす影響を示唆していませんでした。

Tzvetanovらによるパイロット研究。 [48]は、17人の新たな肥満KTRを対象に、認知行動療法と栄養アドバイスと組み合わせた、個別に監督された、低衝撃、低反復のレジスタンストレーニングを12か月間実施した効果を調査した。 運動グループの eGFR は、通常のケアと比較して改善する傾向がありましたが、血清クレアチニンには有意なグループ差はありませんでした。 研究期間を通じて死亡者は発生しませんでした。 興味深いことに、介入グループでは有意に高い雇用率が観察されました。

オコナーら。 [49]は、60人のde novoレシピエントを対象に、9ヶ月の追跡調査(トレーニング開始後12ヶ月)での動脈硬化に対する3ヶ月の有酸素トレーニング、レジスタンストレーニング、通常のケアの長期効果を研究した。 運動トレーニング、特に抵抗トレーニングは、動脈硬化に長期的な有益な効果をもたらすようです。 サンプル全体で死亡者はいませんでした。 CV イベントは有酸素トレーニング グループとレジスタンス トレーニング グループの両方で発生しましたが、通常のケア グループでは発生しませんでした。 1件の心筋梗塞は運動介入とは無関係であると考えられ、すべての薬物療法を遵守しなかったレジスタンストレーニンググループの参加者に発生した。 もう 1 つの CV イベントは、運動介入に従わなかった有酸素トレーニング グループの参加者で発生し、既存の心臓の問題について調査されました。 サンプル全体で計画外の入院が 11 件あり、そのうち 7 件は通常の治療を受けており、3 件は有酸素トレーニンググループ、1 件は筋力トレーニンググループでした。 移植片拒絶反応は 6 件発生しました。通常のケアで 3 件、有酸素トレーニンググループで 1 件、レジスタンストレーニンググループで 2 件でした。 移植後 12 か月の時点での移植片機能は報告されていません。

短期 （<12 months) effects of exercise training

健康に関する体力および身体機能。 [51-54] または [46, 55] レジスタンス トレーニングを伴う有酸素運動は、新規 KTR と安定した KTR の両方で心肺機能のフィットネスを効果的に向上させます。 一貫した所見ではありませんが[56]、レジスタンストレーニング自体が新規[55]および安定したレシピエント[52]の心肺機能を向上させることを示唆するデータもあります。 しかし、これらのトレーニング効果は、有酸素運動によって引き起こされる効果と比較して持続性が低いことが報告されています[49]。 12 人の KTR の小グループにおける最近のデータは、心肺機能を向上させるための効率的な戦略として全身振動トレーニングを放棄することを示唆しています [58]。

また、レジスタンストレーニング [47-49] または有酸素トレーニングなし [55, 57] が、移植後の時間に関係なく、筋力を向上させることを示す十分な証拠もあります。 11 か月 [46] の有酸素トレーニングでは、de novo レシピエントの筋力が向上することが報告されましたが、3 か月 [55] ではありませんでした。 安定したレシピエントにおけるレジスタンストレーニングは、60- の座位・立位テスト (STS; 身体機能) テストによって評価された下半身の筋持久力を改善しました [57]。 新しいレシピエントでは、有酸素トレーニングとレジスタンストレーニングの両方により、時間の経過とともに下半身の筋持久力が向上しました[55]。 しかし、3か月のレジスタンストレーニングに参加した患者のみが、通常のケアと比較してSTSの繰り返し回数が多かった[55]。 移植後の7-日間の入院期間中の初期の理学療法を調査した簡単な研究では、上半身または下半身の筋力に影響は見られませんでした[59]。

いくつかの RCT は、6- 分の歩行テスト (6MWT) [54, 57, 59]、60- の STS [55, 57]、および 8- 足のタイムアップで身体機能を評価しました。そして (TUG) テストに行きます [57]。 6MWT は心肺機能とよく相関しており、60- の STS は下半身の筋持久力の推定値と考えることができ、8- 足の TUG テストにはスピード、機敏性、動的姿勢の安定性の組み合わせが必要です。 通常のケアと比較して、移植後の早期理学療法は退院時(移植後7日)の6MWTの結果を改善しなかった[59]。 しかし、有酸素トレーニングの有無にかかわらず、10〜12週間のレジスタンストレーニングでは、6MWTが改善され、安定したKTRが得られました[54、57]。 独自のレジスタンストレーニングと有酸素トレーニングも、60- の STS 結果を改善しました [55, 57]。 最後に、レジスタンストレーニングは8-足のTUGテストを改善することが示されました[57]。

単独の姿勢バランスに関する運動の利点を報告した研究は 1 つもありません。 無視されがちですが、転倒や関連合併症を軽減するための運動トレーニングの臨床的価値は過小評価されるべきではありません[60、61]。

移植片の健康。 移植片機能の評価はいくつかの研究に含まれていましたが、主要な結果としては含まれていませんでした[54、55、59、62]。 2 つの研究では、移植直後に開始された短期 (7 日～5 週間) の運動トレーニング プログラムの影響を調査しました。 クレアチニンレベルへの影響は観察されなかった[59、62]。 Juskowaらによる研究では、 [62]、正式なグループ間の比較は報告されていない。 ある小規模な研究では、12-週間のレジスタンストレーニングと有酸素トレーニングを組み合わせたプログラムが腎機能に及ぼす有益な効果を報告しました[54]。 実際、介入グループ (n =7) ではクレアチニン レベルが低下し、eGFR が大幅に増加しましたが、対照グループ (n =5) ではクレアチニン レベルの増加と eGFR の悪化が観察されました。 著者らは、腎機能の重大な変化を検出するための0.9の事後検出力について説明しているが、対照群における説明のつかない腎機能の低下は、いくぶん不可解なままである。 デノボレシピエント（移植後約7か月）における12-週間の自宅ベースの有酸素トレーニング（n =13）またはレジスタンストレーニング（n=13）を評価する適切に設計されたRCTでは、有意な結果は得られなかったクレアチニンレベルまたは eGFR に対する影響は、通常のケアと比較して観察されました (n =20) [55]。

CV機能。 血圧、動脈硬化、心臓の自律機能。 血圧については 8 つの研究 (有酸素トレーニング 1 件、筋力トレーニング 2 件、複合トレーニング 4 件、全身振動 1 件) で報告されていますが、24- 時間の歩行時血圧 [52] または安静時血圧を調整する運動トレーニングを示した研究はありません。 48–51、55、56、58]。 しかし、6か月の複合トレーニングでは、通常のケアと比較して、拡張期血圧のピーク値は低下したが、収縮期血圧は低下しなかった[51]。 ある送達モードは別の送達モードよりも優れており、KTR ではまだ正式に調査されていません。 在宅ベースの遠隔仲介運動プログラムは、プログラムの利用可能性の制限、週に数回のクラス出席の不便さ、交通の問題、感染リスク、施設ベースのリハビリテーションプログラムに関連する経済的コストなどの患者レベルの障壁を克服する可能性がある[93-95]。 一方で、監督下でのセンターベースのリハビリテーションは、意図した運動強度、量、テクニックの優れた実行に関連していると仮定される可能性があります。 患者はより安全に感じ、仲間のグループでのトレーニングの社交的な側面を楽しむことができます。 監督下でのセンターベースのリハビリテーションが、自宅ベースのトレーニングとその後の日常生活にうまく組み込まれた身体活動に徐々に置き換えられるハイブリッド形式により、持続可能な身体的健康と活動的な状態へのスムーズな移行が可能になる可能性があります。

結論

すべての利害関係者にとって重要なエンドポイント (SONG-Tx の結果) に対処する、KTR における適切に設計された大規模な RCT は希少です。 しかし、有益な効果に関する臨床的証拠は、潜在的な害に関するデータを上回っています。 KTR における運動トレーニングは、生活の質、身体機能、体力 (有害な臨床転帰の代用マーカー)、および心臓自律機能や動脈硬化などの CV 疾患のいくつかの選択されたマーカーの改善に効果的です。 これが中核的アウトカムの改善に効果的につながるかどうかについては、今後の研究で長期追跡調査を行う必要がある。 さらに、十分な検出力を備えた適切に設計された RCT を使用して、患者がどの種類の運動トレーニングとどのような用量 (強度、頻度、期間) で最大の効果を得られるかをテストし、正式に確立する段階が整いました。 トランスレーショナルプロセスをスピードアップするには、実装科学手法をプロジェクトの早い段階で組み込む必要があります。

補足データ

補足データはckjオンラインで入手できます。

謝辞

著者らは、この図に関する技術的援助について Albert Herelixka に感謝したいと思います。 SDS は Transplantoux Foundation によってサポートされています。

利益相反に関する声明

著者らは、潜在的な利益相反とみなされる可能性のある商業的または金銭的関係が存在しない状態で研究が実施されたことを宣言します。

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