EMPA-KIDNEY の最新のサブグループ データの解釈

中国には慢性腎臓病 (CKD) 患者が 1 億 3,000 万人以上おり、世界第 1 位となっています [1]。 現在、CKD の治療選択肢は限られており、患者は依然として高い残存リスクを抱えています。 このジレンマを打破するには、新しい治療法が早急に必要とされています。 近年、EMPA-KIDNEYを含むいくつかの臨床研究で、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤（SGLT-2i）がCKDの進行を大幅に遅らせることができ、CKDの治療に新しいアイデアと選択肢を提供できることが示唆されています。 CKD。

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数日前、世界腎臓学会議（WCN）はEMPA-KIDNEY研究のさらなる分析結果を発表した。 この点に関して、我々は北京大学人民病院腎臓内科のZuo Li教授を特別に招き、EMPA-KIDNEY研究のサブグループ結果を詳細に解釈してもらった。

SGLT-2i が CKD 治療の分野で登場

新しいクラスの経口血糖降下薬である SGLT{0}i の腎臓保護に関する最初の証拠は、2 型糖尿病 (T2DM) の治療における一連の心血管アウトカム試験 (EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、および DECLARE-TIMI) から得られています。 58など）、その後、腎アウトカムを主要評価項目とした関連研究が開始された。

その中で、CREDENCE 研究では、T2DM および CKD 患者の腎エンドポイントイベントに対するカナグリフロジンの効果を評価し、カナグリフロジンがプラセボと比較して腎疾患の進行と心血管リスクを有意に軽減できることが確認されました[2]。 DAPA-CKD 研究は、T2DM の有無にかかわらず CKD 患者を対象としたダパグリフロジンの腎ハードエンドポイント研究であり、ダパグリフロジンが腎機能の悪化を大幅に遅らせ、心血管死や心不全による入院のリスクを軽減できることが確認されています[3]。 ]。

EMPA-KIDNEY試験は、より広範囲のCKD患者を対象としたエンパグリフロジンの研究であり、進行のリスクがある幅広いCKD患者における腎臓病の進行または心血管死のリスクに対するエンパグリフロジンの影響を評価することを目的としています。 含まれる患者は、CKD 進行の観点からより代表的なものである [合計 6,609 人の CKD 患者が含まれ、54% が非糖尿病性 CKD であり、含まれる糸球体濾過量 (eGFR) の範囲は 20-90 ml/min/1.73㎡でした。 、平均 eGFR は 37.3±14.5 ml/分/1.73㎡、尿中アルブミン対クレアチニン比 (UACR) の中央値は 329mg/g でした]。

主要評価項目は、腎疾患の進行に関する複合評価項目である [末期腎疾患 (ESKD)、eGFR は継続的に低下し、<10mL/min/1.73㎡, renal death or eGFR continued to drop ≥40% after randomization] or cardiovascular death. The results showed that compared with placebo, empagliflozin significantly reduced the risk of the primary endpoint by 28%, the risk of renal disease progression by 29%, the risk of ESKD or cardiovascular death by 27%, and the rate of all-cause hospitalization by 14%. [4]. In the EMPA-KIDNEY study, the cardiorenal benefits of SGLT-2i were extended from T2DM patients to CKD patients, especially non-diabetic CKD patients, which provided the possibility for more CKD patients to delay the progression of kidney disease.

幅広いCKD患者に利益をもたらし、新たな臨床的思考を刺激する

EMPA-KIDNEY 研究のさらなる分析では、CKD の進行を遅らせるために SGLT-2i に影響を与える要因が調査されました。 研究の結果、異なるサブグループでは[糖尿病の有無にかかわらず、eGFRレベルが異なる(<30, 30-<45, ≥45 ml/min/1.73㎡) and different UACR levels (<30, 30-<300, ≥ 300 mg/g)], empagliflozin can delay the decline rate of eGFR in CKD patients, suggesting that the protective effect of empagliflozin on renal function is independent of baseline diabetes, eGFR, UACR and another status[5]. 

さらに、UACR 患者では<30mg/g at baseline, empagliflozin can also slow down the long-term decline rate of eGFR, indicating that empagliflozin not only protects the kidneys by reducing protein in patients with high urinary protein, but also protects the kidneys with lower urinary protein levels. Or in patients with kidney disease without proteinuria, there is also a protective effect, which further suggests that empagliflozin can be added early in clinical practice to achieve better kidney benefits.

It is worth noting that the subgroup analysis showed that empagliflozin delayed the decline rate of eGFR slightly differently in different subgroups, and delayed the progression of CKD in patients with diabetes mellitus, eGFR>45ml/min/1.73㎡、UACR 300mg/g以上。 効果はより顕著です[5]。

この背後にある理由は、CKD の進行を遅らせる SGLT-2i の作用機序をさらに理解し、CKD 疾患進行の具体的な機序をより広いレベルで理解するために、徹底的に調査する価値があります。臨床治療に新しいアイデアを提供します。

有効な腎代替エンドポイントとしての eGFR 勾配

CKD は慢性進行性疾患です。 腎臓病のハードエンドポイント（ESKD、死亡）に関する従来の研究は、長期にわたる追跡調査と大規模なサンプルサイズを必要とするため、研究費用が高くなりすぎ、患者の経済的負担が重くなりすぎます[6]。 質の高い臨床研究を実施するには、経済性と実現可能性の両方を考慮して、適切な腎代替エンドポイントを選択し、臨床試験の有効性を評価する必要があります。

これまでの研究では、CKD患者の腎予後の代替エンドポイントとして尿タンパクを使用することが試みられてきたが、一部の研究ではタンパク尿エンドポイントのリスクが臨床エンドポイントとあまり相関していないことが判明している。 いくつかの研究では、CKD 患者における効果的な代替エンドポイントとしての eGFR 勾配の可能性が次々と調査されています。

メタ分析では、eGFRの減少が大きいほどESKDと死亡のリスクが高く、eGFRの軽度の減少は血清クレアチニンの2倍よりも一般的であり、ESKDのリスクとより強力かつ持続的な相関関係があることが示されました。これは、eGFR の傾きが CKD の進行を評価する研究における代替エンドポイントとして使用できることを示唆しています。

現在、eGFR の傾きは、急性傾き、慢性傾き、総傾きの 3 段階で評価できます。 急勾配は、治療の初期段階で eGFR に対する薬剤の効果を評価するためのものであり (たとえば、エンパグリフロジンの早期適用後に eGFR の急速な低下が観察される場合があります)、薬剤の長期的な腎保護効果は評価されません。短期的な急性影響はカバーされます。 評価すべき慢性的な傾斜。 正常な成人は 45 歳を過ぎると eGFR が低下し始めますが、腎臓病患者の eGFR の低下率はより顕著です。

eGFR のわずかな減少は臨床上の利点を予測しました。 この研究では、プラセボ群と比較して、介入群では eGFR 低下の傾きを 0.5-1.00 mL/min/1.73 ㎡/年遅らせる治療効果が予測できることが判明しました。 98% の臨床上の利点[9]。 EMPA-KIDNEY 研究では、プラセボと比較して、エンパグリフロジンは eGFR 勾配の低下を 1.37 ml/分/1.73 平方メートル遅らせたことが確認され、エンパグリフロジンが腎機能の進行を大幅に遅らせ、患者の腎臓を保護する効果があることが示されました。 4]。

Zuo Li教授は、臨床研究コストを節約し、革新的な医薬品の発売を加速し、より多くの患者に利益をもたらすために、eGFR勾配は腎臓病進行の好ましい代替指標として使用できると述べた。 将来を見据えると、eGFR の傾きは業界で広く認められた腎代替エンドポイントになります。

CKDの進行に影響を与える共通要因

現在、CKD の進行に影響を与える一般的な要因には、高血圧、高血糖、タンパク尿、感染症、貧血などが含まれます [10]。 腎機能の進行は一般に、腎臓の過濾過、過灌流、および代謝亢進に関連しています。 高血圧が長期にわたって続くと、糸球体毛細血管が高灌流、高濾過、高膜貫通圧の状態になり、腎臓の損傷が悪化して腎機能の低下や構造変化が起こります。

タンパク尿は、尿細管内の大量のタンパク質を再吸収して消化するために余分なエネルギーを必要とし、これにより、高代謝プロセスである腎尿細管細胞の低酸素状態が引き起こされる可能性があります。 一方、長期にわたる高血糖は腎組織のグリコシル化と変性を引き起こし、腎細胞にも損傷を与えます。 糸球体濾過量を低下させ、腎機能に影響を与えます。

さらに、感染症の治療が間に合わないと腎機能障害を引き起こす可能性もあります。 たとえば、2019-nCoV による血管内皮細胞の損傷は腎病変を悪化させ、サイトカインストームが発生するとさらに腎機能の悪化につながります。 重度の貧血患者は全身の臓器に虚血や低酸素状態をもたらし、腎血液灌流不足や糸球体濾過量の低下を引き起こす可能性があります。

つまり、CKD の進行には多くの要因が影響しており、関連する要因を適時に修正することで、CKD から ESKD への進行を遅らせることができます。

中国の広範なCKD患者にとっての新たな希望と新たな選択肢

EMPA-KIDNEY 研究は、腎臓病治療の分野におけるマイルストーンです。 まず第一に、EMPA-KIDNEY 研究の結果は、腎臓の保護におけるエンパグリフロジンの適用に関する新たな証拠を提供しており、これは SGLT-2i を CKD の標準治療に組み込むのにさらに役立つ可能性があります。 第二に、EMPA-KIDNEY 研究に登録された患者は以前の研究よりも幅広く、正常または微量アルブミン尿 (UACR) の患者のほぼ半数が含まれています。<300 mg/g) were included, and a higher proportion and larger scale (54%) of non-diabetic patients were included. 

CKD患者; eGFRレベルの低下（eGFR下限20ml/分/1.73平方メートル）、およびステージ4のCKD患者の増加が含まれる。 より広範囲のCKD患者の腎臓病の進行を遅らせる可能性を提供します。 EMPA-KIDNEY 研究のサブグループ解析の結果でも、より広範囲の CKD 患者におけるエンパグリフロジンの腎保護効果がさらに検証されました。

エンパグリフロジンは、患者が糖尿病を合併しているかどうか、eGFR 段階、または UACR レベルに関係なく、腎臓病を効果的に遅らせることができます。 進捗; これは、非糖尿病性CKD、ステージ4のCKD、微量アルブミン尿患者にとって心強いことであり、治療の選択肢も増えます。 これにより、より多くの SGLT-2i を有する CKD 患者の治療見通しが改善され、患者の ESKD への進行が防止され、強力な証拠の裏付けが提供されます。

興味深いことに、EMPA-KIDNEY は、SGLT-2i が CKD の全原因による入院率を低下させることができることを示唆した最初の臨床試験です。 EMPA-KIDNEY 試験の 2- 年間の追跡調査中に、エンパグリフロジンは CKD 患者の全原因による入院率を 14% 減少させる可能性がありました。 CKD患者（特にESKDに進行する患者）の入院中の治療費は、国と患者の家族に大きな経済的負担をもたらす。

エンパグリフロジンは、患者の腎臓を保護し、生活の質を向上させながら、患者の経済的負担を軽減するのに役立ちます。また、国民医療保険の負担軽減にも大きく貢献しています。

エピローグ

周知のとおり、CKDは現時点では完全に治すことはできず、さまざまな介入手段によって進行を遅らせることしかできません。 エンパグリフロジンに代表される SGLT-2i は、CKD の進行を遅らせる新しい武器として、中国の多くの CKD 患者に新たな希望をもたらしています。 同時に、将来、CKD患者に対する真の利益となる新たな治療の選択肢がさらに登場することを期待しています。

左李教授

主治医・教授、指導医

北京大学人民医院腎臓内科部長。 「中国血液浄化」ジャーナル副編集長。 雑誌『血液浄化』編集委員。 中関村腎臓血液浄化革新同盟会長。 中国病院協会血液浄化センター管理支部会長。 浄化装置技術委員会委員長。 中国研究病院協会血液浄化支部会長。

国家自然衛生健康委員会、北京自然委員会、北京科学技術委員会などのいくつかの臨床および基礎研究プロジェクトを主宰し、いくつかの国際共同研究を主宰または参加した。 過去 10 年間に筆頭著者または責任著者として 70 以上の SCI 論文を発表しました。 過去 5 年間に編集長を務めた または、単行本を 5 冊編纂する。

ハーブのカンクは慢性腎臓病をどのように治療しますか

漢方薬では、慢性腎臓病を含むさまざまな健康状態の治療に伝統的に使用されてきました。 シスタンシュは腎機能を改善し、炎症を軽減し、慢性腎臓病によって引き起こされる細胞損傷から保護するのに役立つと考えられています。

シスタンケには、エキナコシド、アクテオシド、ベルバスコシドなどの活性化合物が含まれており、腎臓を損傷から保護する抗炎症作用と抗酸化作用があることがわかっています。 さらに、カンクサは体内の電解質とミネラルのバランスを改善する可能性があり、慢性腎臓病を持つ人にとって有益です。

研究では、シスタンシュが慢性腎臓病の管理において重要な要素である血圧と血糖値の調節に役立つ可能性があることも示しています。

参照

1. GBD 慢性腎臓病とのコラボレーション。 ランセット。 2020 2 月 29;395(10225):709-733。

2. ペルコビッチ V ら。 N 英語 J 医学 2019 6 13;380(24):2295-2306。

3. ヘアピンク HJL ら。 ネフロールダイヤル移植。 2020 2 月 1;35(2):274-282。

4. ヘリントンWG、他。 N 英語 J 医学 2023 年 1 月 12;388(2):117-127。

5. Natalie Staplin 博士 オックスフォード大学 MRC-PHRU、NDPH、抄録番号: WCN23-0342

6. Jun M、他。 J Am Soc ネフロル。 2015 9 月;26(9):2289-302。

7. オーランディPF、他。 J Am Soc ネフロル。 2020 12 月;31(12):2912-2923。

8. Coresh J、他。 ジャム。 2014年6月25日; 311(24): 2518–2531。

9. インカー LA、他。 J Am Soc ネフロル。 2019 9 月;30(9):1735-1745。

10.孫士蘭。 慢性腎臓病の進行に影響を与える要因と臨床対策 [J]。 Journal of Internal Medicine Emergency and Critical Care、2020、26(04):265-268。