急性腎障害に対するバイオマーカーの可能性を探るⅢ
Mar 05, 2024
3. バイオマーカーの画期的な進歩: 臨床応用の探求
AKI バイオマーカーは、臨床医が特定のリスク グループを特定し、治療を導き、予後と CKD への進行を予測するのを支援するために、正確な臨床応用で徐々にその地位を確立しつつあります。 それらはまだ AKI の定義には含まれていませんが、現在いくつかの検出方法が利用可能であり、さまざまな分野で大きな進歩が見られます。 このセクションでは、バイオマーカーの導入によって臨床実践がより個別化されたアプローチにどのように移行できるかを検討します。 バイオマーカーには、機能喪失が起こる前に患者を特定できる可能性があり、AKI の予防およびカスタマイズされた治療への扉が開かれます。 リスク モデルは、院内および長期の合併症や死亡率の予測にも重要な役割を果たし、退院後の短期の個別フォローアップ計画の策定を導き、長期的なリスク管理に貢献します。 ここでは、臨床応用と進行中のランダム化臨床試験の包括的な概要を提供します。
3.1. 心臓手術後の急性腎損傷
心臓手術の入院患者におけるAKIの発生率は14～30％で、全体的な予後を悪化させ、死亡リスクを高め、入院期間を延長し、医療負担を増大させます。 したがって、損傷を早期に検出する必要性が非常に重要です。 SCr の増加または尿量の減少は、損傷が進行した段階に入ったことを示します。 トランスレーショナル リサーチ イン バイオマーカー エンドポイント コンソーシアム (TRIBE-AKI) は、心臓手術の状況において、急性腎損傷、透析の必要性、リスクの増加などの短期転帰の予測における術後バイオマーカーの役割を調査することを目的としています。 入院期間、全死亡率やCKDへの進行などの長期転帰。
2013年、6つの異なる施設からの患者1,199人が心臓手術後3日以内に5つの尿中バイオマーカー（NGAL、IL-18、KIM-1、L-FABP、アルブミン）の検査を受け、検査結果の中央値は-upの期間は3年です。 これらのバイオマーカーは、臨床的 AKI 患者の死亡リスクの 2-3.2- 倍増加と独立して関連していることが判明し、組み合わせの最高パーセンタイルで測定されました。 IL-18 と KIM-1 も、臨床的 AKI のない患者の死亡率と独立して関連していました。 5 つの尿中バイオマーカーの濃度は、AKI の期間の延長、7 日を超える期間、および 3- 年死亡率の 5- 倍増加とも関連していました。 血尿、タンパク尿、白血球エステラーゼ、および亜硝酸塩は、ディップスティック検査における尿中バイオマーカーの濃度に影響を与える可能性があることを強調する必要があります。 この効果は、4 つの特定のバイオマーカー (NGAL、IL-8、KIM-1、L-FABP) を含む事後分析で明らかであり、言及された要因が偽陰性結果に寄与しました。 この場合、これらのバイオマーカーは尿細管損傷を正確に反映していません。
同じコホートで、心臓手術を受けた患者 1,191 人を対象に、追跡期間中央値 3 年で、術前と術後 3 日に血漿 NGAL が測定されました。 術前の血漿 NGAL レベルは心臓手術後 3 年の死亡率を予測することも判明しており、予後の価値が示唆されています。 同時に、術後 NGAL は、SCr と相関するとこの相関関係を失い、前述したように尿中および血漿 NGAL の異なる病態生理学が強調されます。
その後、同協会は心臓手術を受けた患者 972 人の周術期血漿 MCP-1 レベルを調査しました。 術前 MCP-1 レベルが高い患者は、AKI を発症するリスクが高く、AKI の持続期間が長く、院内死亡率が高くなります。 この場合、術前のレベルによってどの患者が AKI を発症するリスクがあるかを予測できるため、医師は早期の予防措置や介入が必要な高リスク患者を層別化することができます。 術前の尿中1-Mも、術後AKIの高いリスク、CKDの進行および全体的な死亡率と関連していることが判明したバイオマーカーのリストに追加された。
同じTRIBE-AKIコホートにおいて、心臓手術を受ける成人1,444人において、血漿VEGFおよびPGF、ならびに抗血管新生マーカーVEGFR1が手術前および手術後6時間以内に測定された。 評価の結果、手術後の血管新生促進マーカーが高いほど、AKIの発生率と期間が低くなり、1-年死亡率が低下することが示されました。 対照的に、手術後のVEGFR1レベルの上昇は、AKIのリスク増加と関連しています。 注目すべきことに、これらのバイオマーカーのうち 3 つの組み合わせを含む、血管新生関連マーカーの組み合わせは、個々の結果の検出力を超えていました。 これらの所見は慢性腎臓病（CKD）患者には当てはまらない可能性があり、VEGFとPGFの高レベルはそれぞれ糖尿病性腎症と心血管イベントの有害転帰と関連している。 この違いは、急性傷害における血管新生に対する生理学的反応の違いを反映しており、その結果生じる修復反応は、CKDと比較して線維化を引き起こすことが多い。
3.2. 急性期入院中の心腎症候群および肝腎症候群の発生
AKIの原因を特定することは、複数の併存疾患を抱えていることが多く、感染性合併症や利尿薬などの治療による潜在的な副作用の影響を受けやすい肝硬変患者にとって、重大な課題です。 AKI の原因には、腎前高窒素血症、急性尿細管損傷 (ATI)、および肝腎症候群 (HRS) が含まれます。 AKI はこれらの患者の死亡リスクを大幅に高め、管理アプローチもさまざまであるため、迅速かつ正確な診断が重要です。
治療ガイドラインでは、AKI 肝硬変患者の有効動脈血量を回復するために、1 日量 1 g/kg 体重から開始して 2 日間連続して静脈内アルブミン検査を行うことが推奨されていますが、大量のアルブミンの投与が必ずしも有益であるとは限らず、アルブミンの投与が誘発される可能性があります。肺水腫。 さらに、肝腎症候群の現在の定義は血漿クレアチニンに部分的に依存しているが、肝硬変におけるクレアチニンの解釈は肝臓損傷と筋肉量とタンパク質摂取量の減少によって制限されている。 さらに、この状態ではナトリウムの尿中排泄は効果がありません。
治療レベルでは、CONFIRM研究では、クレアチニンレベルが高い肝腎症候群患者はテルリプレシンなどの血管収縮薬に対する反応性が低く、この治療の早期開始の必要性が強調されています。
これらすべての理由から、肝腎症候群、尿細管損傷、または腎前高窒素血症の診断を区別するのに役立つ有効なバイオマーカーを同定することが緊急に必要とされています。 バイオマーカーに関する初期の研究は、腎尿細管損傷患者を識別するためのツールとしてのバイオマーカーの使用に焦点を当てており、したがって血管圧迫療法から除外されるべきである。 臨床医は、臨床判断やその他の議論と組み合わせて、バイオマーカーを組み込むことで診断を洗練させることができます。 uNGAL、IL-18、L-FABP、アルブミンを組み合わせて各バイオマーカーの特定のカットオフを定義したある研究では、すべてのバイオマーカーがカットオフを超えてATNを発症した患者の割合が91%であることが示されました。 陽性マーカーを示さなかった患者の数は 7% でした。 その後、特定の治療法から恩恵を受ける HRS 患者を特定し、どの患者がそのような治療法からさらに恩恵を受けるかを予測する能力に焦点が移りました。 これに関連して、ある研究では肝硬変と急性腎障害を患う患者162人を対象とし、死亡、肝移植、または参加後90日まで追跡調査した。 患者の 39.5% が肝腎症候群を患っていました。 注目すべきことに、uNGAL は、国際腹水クラブの基準に従って診断され、初回治療の 48 時間後に改善が見られなかった患者のみを対象に測定されました。 uNGALレベルは、より重度のAKIを有する患者でより高かったが、ATN患者では、AKIの段階に関係なく、HRS患者と比較してuNGALレベルが有意に上昇したままであった。 uNGAL レベル 220 ng/mL が最適な閾値で、感度は 89%、特異度は 78% でした。 さらに興味深いことに、HRSを発症した患者のサブグループでは、テルリプレシンおよびアルブミン治療に対して完全反応を示した患者は、部分反応または無反応の患者と比較して、uNGALレベルが低かった。 さらに、uNGAL は院内死亡率と90-日死亡率の独立した予測因子でした。
IL-18 もこの文脈で研究されましたが、ATN の予測精度が低いことが判明しました。 しかし、HRS は院内死亡率の上昇と関連しています。 これらのバイオマーカーの使用は、腎臓と肝臓の併用単独か肝臓移植かの意思決定において追加の議論を提供する可能性もあります。
心腎症候群も、意思決定がそれほど単純ではない臨床症状であり、心臓専門医や腎臓専門医は、利尿薬の必要性とクレアチニンの上昇とのバランスをとるための具体的な議論を欠いていることがよくあります。 現在の治療法には、有効腎灌流圧を回復し、血液濃度を高めるための利尿薬が含まれており、これにより、入院中に腎機能が悪化した場合でも、死亡率や心不全再入院の減少につながります。 臨床パラメータだけでは治療に対する反応を特定するのに十分ではない可能性があるため、バイオマーカーはこの状況における追加の要素として機能し、心腎症候群の病態生理学的メカニズムの不均一性に対処できる可能性があります。 尿中 NGAL と IL-18 は、急性非代償性心不全患者における AKI の進行と独立して関連していることが判明しました。 これらのバイオマーカーを尿中アンジオテンシノーゲンとともに臨床モデルに追加すると、リスク階層化が改善され、有害な腎疾患の転帰リスクが最も高い集団が特定されました。 急性非代償性心不全の入院患者におけるベースラインの尿中 L-FABP レベルも、これらの患者における AKI の発症の独立した予測因子であることが判明しました。 Parikhらは、尿中NGAL、N-アセチル-BD-グルコシダーゼ、およびKIM-1のレベルが低いことが、SCrの上昇にもかかわらず利尿薬療法の継続をサポートするというパラダイムを提案した。 これに関連して多くのバイオマーカーが研究され、心不全入院、AKI、死亡のリスクとよく相関することが示されているが、日常生活での使用を促進するためにこれらのバイオマーカーを比較し、直接的な結果を導き出す必要性はほとんどない。臨床上の意思決定への応用については行われる必要がある。
3.3 急性間質性腎炎の診断
急性間質性腎炎 (AIN) の診断、および急性尿細管壊死やその他の急性腎臓疾患との鑑別は困難な場合があります。 効果的な治療法が存在するため、AIN の診断をタイムリーに確立することが重要であり、そのためには原因因子を阻止するか、基礎疾患を治療する必要があります。 バイオマーカーの使用もこの状況に利益をもたらし、診断が不明瞭な場合に腎生検に代わる手段を提供することになる。 潜在的なバイオマーカーを特定するために、研究には、急性腎損傷のために腎生検を受けた 2 つの異なる施設からの 218 人の患者が含まれていました。 AIN の組織学的診断は生検の 15% で見つかり、急性腎障害の原因としての実際の割合を反映しています。 検査された12個の尿と1個の0血漿バイオマーカーのうち、尿中TNF-およびIL-9は独立してAINと関連しており、より重度のAIN組織学的病変（微小血管炎やリンパ節炎など）を示す生検ではそれらのレベルが高かった）。 細胞および好酸球浸潤）は患者の方が高かった。 注目すべきことに、2 つのモデルが作成されました。1 つはこれらのバイオマーカーを臨床医の判断と比較し、もう 1 つは AIN に一般的に関連する臨床変数で構成されるモデルと比較します。 これらのバイオマーカーを両方のモデルに追加すると、診断を予測する能力が大幅に向上し、臨床医の AUC が 0.62 から {{10}}.84 に、臨床モデルが 0.69 から 0.84 に改善されました。 これは、バイオマーカーを臨床モデルまたはその他の生物学的モデルに組み込むことで、その有用性を高める方法の一例です。 さらに、CXCL9 は最近、AIN のバイオマーカーとして同定されました。 88人のAKI患者の尿プロテオーム解析では、AINに関連する180種類の尿タンパク質の中で最も高いタンパク質バイオマーカーであり、そのうち35％が腎生検で確認された。 尿中 CXCL9 は組織学的病変の重症度とも相関します。 これは、CXCL9がケモカインであり、その発現がIFN-βによって誘導されるCXCR-3に結合することによって、活性化Tリンパ球を主に尿細管領域の炎症部位に導くケモカインであることと一致している。 上記モデルにCXCL9を追加することで、さらに性能が向上しました。 最後に、CXCL9 と TNF- および IL-9 の組み合わせが最も高い診断精度を持つことが判明しました。 ぶどう膜炎症候群を伴う尿細管間質性腎炎は、尿細管間質性疾患のもう 1 つの例であり、バイオマーカーが分類基準に含まれる臨床現場を完璧に例示しており、臨床医が腎生検を回避するのに役立つ可能性もあります。 尿細管間質性腎炎の証拠は、腎生検による尿中ベータ2-ミクログロブリンの上昇、尿検査の異常、または血清クレアチニンの上昇によって証明できます。
3.4 造影剤関連の AKI
Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%)、90日以内に死亡(MAKE-D)。 尿中クレアチニン補正IL-18、MCP-1、YKL-40もMAKE-Dの上昇と関連していた。 さらに、造影剤関連の AKI 患者では血漿 KIM-1 が大幅に上昇しました。これは、ベースライン 3 からの血清クレアチニンの 25% 以上または 0.5 mg/dL 以上の増加として定義されます。造影剤注入後から 5 日後まで。
3.5 腎移植後の Aki のバイオマーカー
バイオマーカーは腎移植の分野でも役割を果たしており、ドナーの選択や腎移植のモニタリングに関する決定に役立ちます。 また、安定した腎移植レシピエント 709 名を対象とした最近の研究で示されているように、移植片生存リスク予測を改善する可能性もあります。 尿中および血漿の NGAL およびカルプロテクチンのレベルは術後少なくとも 2 か月後に測定され、追跡調査は 58 か月まで延長されました。 研究では、血漿 NGAL が腎臓の同種移植片喪失を独立して予測することが示されています。
移植後の設定では、腎臓移植を評価するためのもう 1 つの貴重なツールはドナー由来の無細胞 DNA (dd-cfDNA) です。これは、移植片損傷時の血中への放出の半減期が 30 ～ 120 分の範囲であるためです。 。 臨床的に関連性があると思われるのは、その高い陰性的中率であり、臨床医が高リスク患者における侵襲的生検を回避するのに役立ちます。 同種移植片の機能が保たれている腎移植レシピエント317人を対象とした後ろ向き観察研究では、dd-cf DNAが高い患者（1%以上）は、dd-cf DNAが低い患者（1%以上）と比較した。<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.
さらに、尿中CXCL9およびCXCL10をeGFR、ドナー特異的抗体、およびポリオーマウイルス血症と臨床モデルに統合したところ、尿中CXCL9およびCXCL10が移植拒絶反応を効果的に予測できることが判明した。 この統合により、特に拒絶反応の予測リスクが 10% 未満の場合に、プロトコル生検の数が大幅に減少し、患者 100 人あたり 59 件のプロトコル生検が回避されました。 これらのバイオマーカーが、無細胞 DNA マーカーや mRNA マーカーなどの他の非侵襲性マーカーと異なるのは、測定技術の利用しやすさと単純さです。 一方で、最近のメタ分析では、腎移植におけるバイオマーカー研究には検証、厳密な設計、標準的な移植片モニタリングとの比較が不足していることが示されており、この分野でのさらなる取り組みの必要性が浮き彫りになっています。
シスタンケは腎臓病をどのように治療しますか?
シスタンケさまざまな健康状態を治療するために何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。腎臓病気。 の乾燥した茎から得られます。シスタンケデスティコーラ、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物。 シスタンシュの主な有効成分は次のとおりです。フェニルエタノイド配糖体, エキナコシド、 そしてアクテオシド、腎臓の健康に有益な効果があることがわかっています。
腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態を指します。 その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。 シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。
まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。 これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。 利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。
さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。 フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。 フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。 シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。
さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。 炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう 1 つの重要な要因です。 シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症必須経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。
さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。 腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。 シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。 この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。
さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。 腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。 腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。 これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。
腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。 腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。 チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。 これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。
結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。
