蚊におけるアルボウイルス中腸脱出に影響を与える要因
Oct 27, 2023
抽象的な: 蚊によって広がるアルボウイルス疾患は、世界中で重大な罹患率と死亡率を引き起こしています。 薬物療法やワクチン接種によるこれらの疾患の治療と予防には限界があることが多く、アルボウイルスをベクターレベルで制御することが理想的です。 アルボウイルスの蔓延を防ぐ 1 つの方法は、そのベクターによる播種性感染の発症を阻止することです。これは、ウイルスが蚊の唾液に到達して新たな宿主に感染する可能性があるために必要です。 蚊の中腸は、アルボウイルスの侵入を阻止するそのような機会を提供します。 特定のアルボウイルスとベクターの組み合わせ、または特定の状況下では、アルボウイルスは中腸に感染して複製することができますが、組織から逃れて播種感染を引き起こすことはできないことが長年知られてきました。 この状況は中腸脱出障壁として知られています。 この障壁がなぜ発生するのかをより深く理解できれば、より多くの情報に基づいた制御戦略の開発に役立つ可能性があります。 この総説では、中腸脱出バリアがウイルス - ベクターの特異性にどのように寄与するか、およびウイルス - ベクターの組み合わせを成功させる際にこのバリアを克服できる可能性があるメカニズムについて議論します。 また、中腸脱出の可能性を増加または減少させる既知の要因のいくつかについても説明します。
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キーワード: アルボウイルス; 蚊; 中腸; RNAi; アポトーシス; 基底層。 抗ウイルス免疫
1. はじめに
蚊が媒介するアルボウイルス性疾患は、人類の大部分の健康と安全を脅かし続けています。 過去数十年の間に、ジカ熱、黄熱病、デング熱、チクングニア熱など、多くの破壊的なアルボウイルスが再出現しました[1-4]。 これらの病気の脅威は増大しており、いくつかのモデルは、気候変動により、以前はその生存に適していなかった地域に病気を媒介する種が拡散することを可能にするだろうと予測している[5、6]。 この差し迫った脅威にもかかわらず、アルボウイルスが媒介節足動物とどのように相互作用するかについては、まだ不明な点が多くあります。 特に厄介な謎の 1 つは、なぜウイルスが特定のベクターに特異的なことが多いのかということです。 これはおそらく、アルボウイルスとベクターの各組み合わせに特有の、多数の遺伝的および環境的要因によるものと考えられます。 それにもかかわらず、あるベクターがある宿主から次の宿主にウイルスを効率的に感染させることができる理由と、別の宿主にウイルスを感染させることができない理由を理解し始めることができれば、ベクターのレベルでアルボウイルス疾患の感染を阻止するための効果的な戦略を発見できるかもしれません。 ウイルスとベクターの相互作用の特異性を説明するために、米国には 200 種を超える蚊が存在しますが、病気の伝播に重要であることが知られているのはそのうち約 12 種だけであると考えてください [7]。 自然環境において、一部のアルボウイルスが特定の蚊種によって伝播されない理由の一部は、地理的範囲や宿主の摂食嗜好における不適合によるものである可能性があります。 ただし、これはウイルスとベクターの特異性を完全に説明するものではありません。範囲と行動が一致している場合でも、アルボウイルスの感染能力が保証されるわけではありません。 逆に、シンドビスウイルス（SINV）によるネッタイシマカの実験室感染の成功によって実証されているように、一部の蚊種は、天然ベクターであることが知られていないアルボウイルスに実験的に感染する可能性があります[8]。 特定のウイルスを媒介する蚊の能力またはベクター能力は、蚊とウイルスの両方の遺伝子型間の複雑な相互作用によって決定されることが示されています[9]。 ベクトル能力は静的なものではありません。 たとえば、チクングニヤウイルス（CHIKV）ゲノムの単一変異が、このウイルスに対するヒトスジシマカの能力を向上させることが判明した[10、11]。 この適応により、CHIKV の発生増加と地理的拡散が促進されました [12]。
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特定のアルボウイルスを伝播するベクターの能力に影響を与える要因は数多くあります（このレビューでは、血食作用を介した水平伝播に焦点を当て、特定のアルボウイルスにとって重要な可能性がある垂直伝播は無視します）。 よりよく研究されている要因の 1 つは、ウイルスが新しい宿主に感染するために乗り越えなければならないベクター内の組織障壁の存在です ([13] で概説)。 これらのバリアには、中腸感染バリア、中腸脱出バリア、唾液腺感染バリア、および唾液腺脱出バリアが含まれます (図 1)。 成功したウイルスは、血液粉として摂取された後、蚊の中腸上皮の細胞に侵入して複製する手段を備え、中腸感染障壁を乗り越えなければなりません。 次に、中腸から出て他の蚊の組織に感染することで、中腸脱出障壁を乗り越えなければなりません。 同様に、ウイルスは、次回蚊が新しい宿主から吸血するときに唾液中で伝染するために、唾液腺上皮細胞に感染してそこから逃げることによって唾液腺関門を乗り越える必要があります。 ウイルスがこれらすべての組織障壁を乗り越えることができない場合、感染は起こりません。
図 1. アルボウイルス感染に対する組織バリア。 中腸感染障壁 (左下) は、ウイルスが中腸上皮細胞に侵入できないか、中腸上皮細胞で複製できないときに発生します。 対照的に、中腸エスケープバリア（右下）は、ウイルスが中腸細胞に感染して複製できるが、この組織から拡散しない場合に発生します。 唾液腺感染障壁（左上）は、ウイルスが唾液腺の細胞に感染できない場合に発生し、唾液腺脱出障壁（右上）は、ウイルスが唾液中を通過できない場合に発生します。 Biorender.com で作成された図
アルボウイルスと蚊の中腸との相互作用が、そのウイルスが最終的に伝染できるかどうかに大きな影響を与えることを示唆する証拠が増えている。 中腸感染障壁はウイルス受容体不適合性や中腸の免疫反応に起因することが多いですが、中腸脱出障壁はさらに不可解です。 中腸脱出障壁に遭遇したウイルスは、中腸上皮細胞に感染して複製することができますが、他の組織には到達できず、伝染することはできません。 このため、このバリアの利用はアルボウイルス制御の有望な手段となります。 しかし、中腸脱出障壁の構成要素とこの障壁がどのように克服されるかについての私たちの基本的な理解は、ひどく不完全です。 入手可能な証拠は、中腸脱出を可能にする単一の因子は存在せず、ウイルス対ベクターの組み合わせを成功させるために整列する一連の因子があることを示唆しています。 このレビューでは、中腸脱出に影響を与える既知の要因のいくつかについて議論することを目的としています。 まず、中腸がウイルスに対して与える重大な障害について議論し、蔓延がどのように起こるかについていくつかの代替仮説を検討します。 次に、中腸脱出が起こるかどうかに影響を与えると思われる多くの外部要因、ウイルス要因、およびベクター要因を解明しようと試みます。
2. 中腸の脱出経路
ウイルスが中腸から逃れるためには、中腸上皮自体を乗り越える必要があるだけでなく、中腸の下にある基底層と呼ばれる高密度の線維性細胞外マトリックスも通過する必要があります（図1）。 中腸基底層の孔は、ほとんどのアルボウイルスよりも小さいことが判明している[14]。 このため、ウイルスが腸内の位置または伝播メカニズムのいずれかに関係するこの障害を正確にどのように克服できるかについて、いくつかの提案がなされてきました。 前者のカテゴリーには 2 つの主要なアイデアがあります。(1) 播種は噴門/重積した前腸から起こります。 (2) 播種は後部中腸から起こります。 さらに、ウイルスがどのようにして細胞外マトリックス/基底層を通過できるかについての仮説があります。(1) ビリオンは、これを直接可能にするのに十分な大きさの隙間を通過できます。 または (2) 気管などの別の組織がこの層に侵入し、ビリオンが基底層を通過する必要なく中腸から脱出できるようになります [13]。 これらの考え方は必ずしも相互に排他的ではなく、ウイルス対ベクターの組み合わせが異なれば、伝播のメカニズムも異なる可能性があることに注意することが重要です。 後中腸は蚊の血液消化部位であり、ほとんどのアルボウイルスはこの組織に感染することがわかっているため、一般にこれが主な播種部位であると考えられています[15-18]。 ウイルスが通過できるほど大きな隙間や細孔が基底層に存在する可能性があるという考えは、中腸脱出に関する最も初期の仮説の 1 つでした [14]。 血液粉摂取後の蚊の中腸の膨張は、この伸張が基底層の構造にどのような影響を与えるかという明らかな疑問につながります。 それにもかかわらず、ウイルス粒子の漏出に関連する基底層の明確なギャップは明確には特定されていません。 しかし、基底層の構造変化により逃げ道ができる可能性があることを示唆する証拠が増えてきています。 たとえば、ウイルスを含む血液食事の摂取後に、より多孔質または歪んで見える基底層の変化が内臓筋と関連していることが報告されている[19,20]。 それでも、アルボウイルスが中腸から脱出するには（ウイルスの種類によって異なりますが）数日かかることが多いため、これが起こるには構造変化が十分長く持続する必要があります。 この考えを裏付けるように、血液粉に含まれる金ナノ粒子を利用した研究では、血液粉が消化された後でも基底層のメッシュ幅が拡大したままであることが判明した[21]。 Weaver らは、東部馬脳炎ウイルス (EEEV) に感染した Culiseta melanura で中腸の病理学的変化が発生していることを発見しましたが、基底層の一部の破壊は細胞変性と関連している可能性があります。基底層破壊 [22]。 基底層を通過すると、ウイルスが血腔に直接逃げ出す可能性があり、これによりウイルスがさらなる組織にアクセスできるようになるか、ウイルスがさらに広がる前に気管などの別の組織に感染する必要がある可能性があります。 基底層の隙間は依然として中腸脱出の有力かつ支持された仮説であるが、決定的な証拠を得るにはさらなる研究が必要である。
消化器系のより前方の領域も播種部位として関与していると考えられています。 この仮説では、噴門または重積した前腸が感染し、その後ウイルスが血腔または気管などの別の組織に侵入する可能性があります。 噴門は、中腸と前腸の接合部に存在する器官で、両方の種類の組織の細胞が含まれており、気管や筋肉と密接に関連しています。 それは、より多孔質であるように見える修飾された基底層に囲まれており、したがってウイルスの脱出がより許容されている可能性があります[23]。 この領域が播種感染にとって重要である可能性があるという考えは、アカイエカにリフトバレー熱ウイルス（RVFV）を与えたところ、播種感染を発症しなかった蚊のほとんどが中腸でウイルスを検出し、播種感染を発症したという観察から得られた。腸重積のある前腸には感染がありませんが、播種性感染を起こしたほとんどの蚊はこの領域に感染細胞を持っていました[24]。 さらなる研究により、基底上皮細胞から出芽するビリオンと、これらの細胞の基底迷路およびマトリックス中のビリオンの画像を捕捉することができた[23]。 この研究の著者らは、経口感染および胸部感染した蚊の感染パターンを研究することにより、心臓細胞の感染が腸重積の前腸へのウイルスの拡散につながり、おそらく腸のより前方の領域への拡散を経て、腸内に拡散する可能性があることを示唆した。マトリックス内のより大きなギャップを利用することにより血腔を修復します[23]。 ただし、これはすべてのウイルスとベクターの組み合わせにおいて考えられる経路ではありません。 たとえば、デング熱ウイルス-2（DENV-2）がAeの噴門に感染することは一貫して観察されていませんでした。 ネッタイシマカ [18]、西ナイルウイルス (WNV) 抗原はアカイエカの噴門と重積した前腸で検出されましたが、この出現は唾液腺での出現とほぼ同時に発生しました [16]。 したがって、この解剖学的位置は、一部のウイルスの蔓延において重要な役割を果たす可能性がありますが、他のウイルスではほとんどまたはまったく役割を果たしていない可能性があります。 中腸からウイルスが逃げる別の手段は、蚊の体全体に伸びてガス交換を行う気管系を経由することもあります。 すべての昆虫組織は、中腸を含めて、生き残るために気管枝と密接に関連している必要があります。 他の昆虫においては、気管が他の種類の昆虫ウイルスの中腸脱出経路である可能性があることが証拠によって示されている。 特に、バキュロウイルスは鱗翅目幼虫でこの経路を使用することが示されている[25、26]。 アルボウイルスが蚊においてこの経路を使用するという証拠はそれほど決定的ではありません。 それにもかかわらず、以下で議論するようないくつかの研究は、これが実行可能な仮説である可能性を示しています。 重要なことに、研究では、気管が蚊の中腸基底層に侵入し、中腸の脱出を助けるために必要な近接性を提供する可能性があることが示されている[19,27]。 気管細胞の感染は、DENV、ベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEEV）、RVFVなどのさまざまなアルボウイルスでも起こるようです[18、19、27]。 この仮説の最も直接的な証拠のいくつかは、VEEVを血腔に注射した場合、中腸感染が起こる前に気管と筋肉に感染する必要があると結論づけた研究から得られた[19]。 この研究の主な注意点は、ウイルスの逆方向の動きを調べたということであり、これは自然に起こっていることを反映している場合もあれば、そうでない場合もあります。 対照的に、CHIKVを使用した別の研究では、気管感染はウイルス蔓延に必要なステップではないと結論付けられています[20]。 中腸脱出における気管の関与は、上記のような特定のウイルスとベクターの組み合わせでより関連している可能性があり、その重要性は追加の研究によってよりよく理解される可能性があります。
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3. 中腸脱出に影響を与える要因
各組織障壁はウイルス感染に対する障害となっており、これらの障壁について詳しく知ることで、アルボウイルス疾患と闘うために必要な洞察が得られる可能性があります。 中腸脱出の正確な機構に関係なく、中腸脱出障壁の現象は、広範囲のアルボウイルスおよび蚊種にわたって数十年にわたって注目されてきた(表1)[28-32]。 中腸脱出障壁の存在の有無が特定の集団内で絶対的であることはほとんどなく、中腸脱出障壁を示す蚊の割合は、一部のメンバーが中腸脱出障壁であることが知られている種の異なる集団で大きく異なる可能性があるため、中腸脱出障壁の研究は簡単ではありません。特定のウイルスを感染させる可能性があります。 たとえば、さまざまなAeの感受性を調べたある研究。 DENVが米国とメキシコのaeg ypti個体群を調査したところ、中腸脱出障壁を持つ蚊の割合は4〜43%の範囲であることが判明した[30]。 特定のアルボウイルスと蚊種の両方の遺伝的および物理的特性、および環境要因は、中腸脱出に関与する多くの要素の 1 つです。 最も重要な既知の要因のいくつかについては、次の段落で説明します。
表 1. 中腸エスケープバリアを示すウイルスとベクターの組み合わせの例。
3.1. 外部要因
環境要因がウイルスが蚊の中腸から脱出できるかどうかに影響を与える可能性があることは十分に確立されています。 最もよく研究されている要因の 1 つは温度ですが、殺虫剤への曝露や幼虫の密度などの他の環境要素も重要な役割を果たす可能性があることも研究で示されています。
温度
中腸脱出に対する温度の影響は、蚊種とアルボウイルスのいくつかの異なる組み合わせで実証されています。 成虫のアカイエカをWNVに感染させ、高温（28℃から30℃の範囲）に置いた場合、中腸からの脱出がより速く起こり、最終的には、低温で保存した蚊と比較してより多くの蚊が播種感染を発症することが判明した。温度 (18 °C ～ 26 °C の範囲) [35,36]。 この効果は、Ae を含むベクターとウイルスの他の組み合わせにも及ぶことが示されています。 DENV に感染したヒトスジシマカ [37]、Ae。 ネッタイシマカはCHIKVに感染し[38]、アカイエカはセントルイス脳炎ウイルス（SLEV）に感染した[39]。 これらの結果については、温度が高いと中腸内でのウイルス複製が増加する可能性がある、または中腸透過性が増加する可能性があるなど、いくつかの理由が示唆されています。 温度の影響は、蚊とウイルスの遺伝的違いによって複雑になります。 温度は、一部の蚊株および一部のウイルス株では中腸脱出にあまり影響を及ぼさないが、他の株ではより大きな影響を与えることが示されている[38,40]。 成虫の蚊が保持されている温度に加えて、幼虫の発育中の温度も最終的にはウイルスの中腸からの脱出に影響を与える可能性があります。 Aeを調査したある研究。 ヒトスジシマカとCHIKVは、低温での幼虫の飼育が成虫への播種率の増加と関連していることを発見した[41]。 逆に、別の研究では、幼虫密度が低い場合、温度が上昇すると成体AeにおけるSINVの蔓延率が増加することが判明した。 ネッタイシマカ。 ただし、幼虫の密度が高い場合、播種に違いは見られませんでした[42]。 著者らは、幼虫の温度によって成虫の蚊の免疫遺伝子発現が変化し、低温で飼育された蚊の媒介能力が低下する可能性があると仮説を立てた。 これらの研究は、媒介能力が幼虫の環境要因のさまざまな組み合わせによってどのように影響されるかを調べるさらなる研究が必要であることを示しています。
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農薬への曝露
中腸の脱出に影響を与える可能性のある別の環境要因は、化学的または生物的殺虫剤への曝露です。 いくつかの研究で示されているように、殺虫剤の意図しない副作用は、致死量未満のレベルで暴露された蚊の蔓延率の増加である可能性があります。 ビフェントリンは、Aeにおけるジカウイルス（ZIKV）の蔓延率を増加させることが示されています。 ヒトスジシマカ、古い蚊に特に強い影響が見られます [43]。 しかし、同じ殺虫剤はDENVの蔓延にはほとんど影響を与えないようである[44]。 マラチオンへの幼虫の曝露はSINVの蔓延率を増加させることが示されているため、致死未満の殺虫剤への曝露は、幼虫が曝露される場合の媒介能力にとって特に重要である可能性がある[45,46]。 この考えられる理由は、蚊の幼虫が殺虫剤スピノサドに曝露されたときに発生することが示されているように、幼虫がこれらの殺虫剤に曝露されると成体の中腸奇形を引き起こす可能性がある[47]。 また、幼虫を細菌性殺虫剤 Bacillus thuringiensis subsp. に致死未満に曝露すると、細菌性殺虫剤 Bacillus thuringiensis subsp. に曝露されることも示されている。 israelensis は DENV の蔓延率の増加を引き起こしましたが、これは細菌株特異的でした [48]。 病原体が蔓延している地域を殺虫剤で処理する際には、この副作用の可能性を考慮することがますます重要になるでしょう。
幼虫密度/競合
他の幼虫の環境条件も中腸脱出に影響を与えることが示されており、いくつかの研究では幼虫密度と成体におけるウイルス普及率との関連性が示唆されている。 ある研究では、Ae. ヒトスジシマカの幼虫はより高い密度で飼育され、成虫の播種感染率は高かった。 ただし、この効果はAeでは見られませんでした。 ネッタイシマカ。 この違いが何が原因で起こるのかは正確には不明です。 この研究の著者らは、密度処理が蚊のサイズと負の相関があることを発見し、拡散率はより小さな蚊がより良い媒介動物であることに関連している可能性があると推論した[49]。 しかし、別の研究では、AeとAeの間の幼虫の競争が示されました。 ヒトスジシマカとオクレロタトゥス・トリセリアトゥスが10月に生き残った。 triseriatus の蚊はより大きく、ラクロス ウイルスによる播種感染を発症する可能性が高くなります [50]。 これは、種間競争と種内競争の両方が最終的にベクター能力に影響を与える可能性があり、この効果がサイズに完全に関連しているわけではない可能性があることを示しています。
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3.2. 蚊の要因
一部の蚊種は、中腸脱出障壁が蔓延を防ぐため、特定のウイルスを伝播する可能性が低いことが長年にわたって明らかであった[28、33、51]。 多くの研究で、どのような蚊の因子がこのバリアの存在に寄与しているかが調査されていますが、遺伝子型の相互作用が重要であることが示されているため、蚊の因子をウイルス因子から分離することは多くの場合困難です[9]。 それにもかかわらず、蚊の生理学のいくつかの側面が中腸脱出障壁に寄与していることが示唆されています。 これらには、基底層の構造、蚊の行動、免疫やその他の生理学的プロセスに関与する遺伝子の発現などの蚊の物理的特徴が含まれます。
物理的特徴 - 基底層の厚さと構造
基底層は、蚊の中腸を取り囲む上皮細胞によって分泌される、きつく織られた細胞外マトリックスであり、播種感染に対する主要な障害となります。 測定された孔径がほとんどのウイルスのサイズよりも小さい場合、ウイルスがどのようにしてこのマトリックスを通過できるのか、長年研究者らを困惑させてきました[14]。 基底層の構造と厚さの違いが、中腸脱出速度の違いに寄与すると提案されています。 ある研究では、栄養の違いにより蚊のサイズや基底層の厚さが異なることが判明した[52]。 著者らは、基底膜が薄い小型の蚊の方がラクロスウイルスの蔓延率が高いことを発見し、この違いが一部の蚊がより優れた媒介動物である理由の一部を説明している可能性があると推論した。 しかし、他の研究では、基底層の厚さと中腸の脱出との間に関連性は見出されていません。 Aeの実験室株におけるDENVの伝播を調べた研究。 基底層の厚さに違いがあるヒトスジシマカは、ウイルスの中腸脱出に影響を及ぼさないことが判明した[53]。 他の研究では、吸血後に基底層に穿孔が現れ、中腸の脱出を促進する可能性があることが判明した[20,54]。 これらの穿孔に対する感受性の違いが中腸脱出の変動の要因であるかどうかはまだわかっていません。
免疫遺伝子の発現
（私）。 RNAi経路
RNAi経路は線虫で最初に発見され、そこで二本鎖RNAが配列相補性を持つmRNAの破壊または翻訳抑制を引き起こす可能性があることが予想外に発見された[55]。 その後、これは昆虫にも存在し、中腸を含む蚊の抗ウイルス反応に大きく寄与していることが証明されました [56-58]。 研究により、この経路が蚊が播種性感染症を発症するかどうかに主要な役割を果たす可能性があるという説得力のある証拠が提供されています。 たとえば、Ae では RNAi 応答が低下することが示されています。 ネッタイシマカ中腸において、特に中腸における重要な RNAi 経路構成要素の発現をノックダウンすることにより、SINV がさらに蔓延した [59]。 逆に、中腸で DENV-2 に由来する逆方向反復 RNA を発現するように蚊を遺伝子操作すると、中腸 RNAi 応答の増加が引き起こされ、播種感染が減少しました [60]。 この後者の研究では、RNAi経路が変化すると中腸の複製が検出されにくくなることを発見しており、これは中腸感染障壁と考えられる可能性があることに留意すべきである。 ただし、この実験は中腸への侵入を阻止するように設計されたものではなく、中腸からの脱出が起こりにくいレベルまでウイルスの複製を抑制するように設計されているため、ここでの議論ではそれが考慮されています。 これらの研究はRNAiの重要性を示す説得力のある証拠を提供しているが、RNAi経路の構成要素の発現や機能に自然な変動があるのかどうか、そしてそれがなぜ自然に播種感染を起こす蚊とそうでない蚊がいるのかを説明できるのかどうかを知る必要がある。 証拠は、ダイサー-2のようなRNAiの構成要素は、蚊種の異なる系統間で発現が異なる可能性があり、この発現の違いが播種性感染を発症する蚊の割合に影響を与える可能性があることを示しています[61,62]。 RNAi 経路の変動が中腸脱出とベクター能力に正確にどの程度寄与するかについては、さらなる研究が必要な分野です。
(ii)。 Jak/STAT、Toll、IMD 経路
蚊の中腸における抗ウイルス活性はRNAiに限定されず、他のいくつかの免疫経路にも抗ウイルス効果があることが示されており、中腸脱出に影響を与える可能性がある。 これらには、Jak/Stat、Toll、IMD 経路が含まれます。 Jak/Stat 経路は、ショウジョウバエと蚊の自然抗ウイルス免疫に役割があることが示されています [63,64]。 脂肪体と中腸におけるDomeとHopの過剰発現を介してJak/Statシグナル伝達が増加するように蚊が操作された場合、播種性DENV2感染症の有病率の低下が観察されたが、中腸感染症の有病率は変化しなかった[65]。 中腸脱出率の変動を伴う蚊集団間のJak/Stat経路構成要素の発現差の役割はまだわかっていない。 しかし、この経路の遺伝子の発現は、DENVに対して感受性と抵抗性の両方の蚊株で増加していることがわかっており、この経路だけでは中腸脱出障壁を説明できないことが示唆されている[66]。 Toll 経路は、グラム陽性細菌や真菌を含むさまざまな病原体に対する自然免疫防御に重要であることが示されているもう 1 つの免疫シグナル伝達カスケードです [67]。 その後、蚊の抗ウイルス防御に役割を果たすことが示されました[68-70]。 この経路の活性化の基礎レベルがAeの株間で異なる可能性を示唆するいくつかの証拠がある。 相対的な REL1 発現は野外由来の蚊と実験室株の蚊の全身サンプルで異なり、これらの蚊の個体群では DENV の播種感染率が異なることが判明しているためです [62]。 ショウジョウバエにおいて抗ウイルスの役割を果たすことが示されている追加の免疫経路は、IMD経路である[71]。 この経路は、ウイルスに感染した蚊の中腸でも変化することが示されている[70]。 これらの経路の変化が特に中腸脱出にどのように関連するかは、今後検討されるべきである。
(iii)。 アポトーシスと細胞代謝回転
アポトーシスは、動物において高度に保存されているプログラム細胞死の一形態であり、線虫、ショウジョウバエ、マウスなどのモデル生物で広く研究されている[72]。 アポトーシスは発生と組織維持において重要であり、このプロセスの中断はさまざまな疾患状態を引き起こす可能性があります[73、74]。 本主題にとって重要なことは、この経路は長年にわたり抗ウイルス作用があることも知られているということである[75,76]。 アポトーシスの中核となる機構は、多くの生物で類似しているようです。 アポトーシス経路における重要なアクターのファミリーの 1 つはカスパーゼです。カスパーゼは、活性部位にシステインを含み、プロカスパーゼと呼ばれる不活性型で生成されるプロテアーゼです。 活性化刺激に応答して、アダプタータンパク質はイニシエータープロカスパーゼに結合し、アスパラギン酸残基での凝集と切断を引き起こし、その結果プロテアーゼ活性が大幅に増加します。 切断されたイニシエーター カスパーゼは、次に、細胞標的を切断し、最終的に細胞死をもたらすエフェクター カスパーゼを活性化します [77]。 このプロセスはさまざまなタンパク質によって高度に制御されており、より重要なファミリーの 1 つはバキュロウイルスで最初に発見された IAP またはアポトーシス阻害剤ファミリーです [78]。 その後、IAP ホモログが哺乳類、線虫、昆虫などを含む多くの生物で発見されました [79-82]。 IAP タンパク質はプロカスパーゼに結合して活性化を防ぎ、および/または活性化カスパーゼに結合してその作用を防ぎます。 多くの IAP は、カスパーゼやその他の標的に対するユビキチン リガーゼとしても機能します。 IAP アンタゴニストと呼ばれる別のグループのタンパク質は、カスパーゼの活性化と細胞死につながる IAP の作用を妨げるように働きます。 ショウジョウバエでは、Reaper、grim、sickle、および hid の遺伝子が IAP アンタゴニストをコードしています。 これらのタンパク質は多様ですが、それらはすべて、カスパーゼ結合をめぐって競合する N-N 末端 IBM または IAP 結合モチーフをコードしています [83]。 Ae におけるアポトーシス経路をよりよく理解するために努力が払われました。 ネッタイシマカは、コア経路がキイロショウジョウバエの経路と全体的に類似していることを明らかにした。 Aeの注釈。 ネッタイシマカのゲノムは、ショウジョウバエの既知のアポトーシス関連遺伝子の多くの相同体を同定している[82、84]。 Aeのアポトーシスにおける最も重要なエフェクターカスパーゼ。 ネッタイシマカは、ショウジョウバエの DrICE および Dcp1 と相同な CASPS7 および CASPS8 であるようです。 これらのエフェクター カスパーゼはイニシエーター カスパーゼ AeDronc によって活性化され、次にアダプター タンパク質 AeArk によって活性化されます [85]。 AeIAP1 はカスパーゼの活性化を防ぎ、この遺伝子のサイレンシングは蚊細胞と蚊の自発的アポトーシスを引き起こします [85,86]。 エー。 ネッタイシマカのゲノムは、アポトーシス促進機能を持つ IAP アンタゴニスト Michelob_x および IMP もコードしています [82,87,88]。 アポトーシスは、蚊の媒介能力に関係する抗ウイルス経路であることが知られています。 しかし、中腸での過剰な細胞死がウイルスの侵入口を作る可能性があるという仮説も立てられています。 いくつかの証拠は、中腸からの脱出のレベルが異なると、中腸のアポトーシスが蚊によって異なることを示唆しています。 例えば、WNV抵抗性のC. pipiens pipiens株の中腸はアポトーシスの証拠を示した[89]。 さらに、カスパーゼ遺伝子およびアポトーシスに重要な他の遺伝子の発現が Ae で増加していることが示されています。 DENV に抵抗性のネッタイシマカ属の蚊株、またはさまざまな程度の中腸脱出障壁を示す蚊株 [90,91]。 アポトーシスのプロセスを操作する実験では、この経路が中腸脱出に影響を与える可能性があることも示唆されています。 たとえば、SINV が IAP アンタゴニストである Reaper タンパク質を発現するように操作された場合、ウイルスは Ae の感染後に挿入された遺伝子を急速に失いました。 これは、アポトーシス促進遺伝子の発現がウイルス複製に重大な悪影響を及ぼしたことを示唆している[92]。 さらに、最近の研究では、インサートの安定性を高めるように設計された方法でリーパーを SINV ゲノムに挿入しました。その結果、対照と比較して、このウイルスを与えられたときに中腸および播種感染を発症する蚊が大幅に減少しました [93] ]。 しかし、すべての証拠がアポトーシスがウイルスの蔓延に有害であることを示唆しているわけではありません。 RNAiを使用してAedronc遺伝子の発現をノックダウンすることによってアポトーシスを減少させる効果をテストした研究では、SINVの伝播が実際に減少することが判明した[94]。 興味深いことに、あるグループは、これらの一見矛盾した結果は、ウイルス複製をサポートする可能性のあるオートファジーにおけるAedroncの役割によって説明される可能性があるという仮説を立てています[95]。 活発な研究分野は、中腸におけるアポトーシスと細胞生成のバランスが中腸脱出にどのように影響するかということです。 最近の研究では、DENV感受性Ae. ネッタイシマカは中腸での新しい細胞の生成が遅かった[96]。 しかし、この研究は中腸における感染のみを調べており、播種性感染については研究していないため、中腸脱出との具体的な関連性を判断するにはさらに研究する必要があるだろう。
行動—摂食行動
中腸脱出のパズルのピースとして考慮され始めたばかりの要素は、蚊の摂食行動の役割です。 表面的には、この 2 つは無関係であるように見えますが、最近の証拠はそうではないことを示唆しています。 媒介能力に関する実験室研究では、蚊に感染性の血液粉を 1 回与えることがよくあります。 ただし、蚊は 1 回の性腺栄養周期中に複数回の吸血を行うことが多いため、これは蚊の自然な行動を反映していません。 ある研究では、Aeの61%。 研究室のネッタイシマカは、多くの場合 24 時間以内に 2 回目の吸血を行い、野生で捕獲された蚊の 50% が複数の吸血の証拠を示しました [97]。 最近、研究者らは、この行動が中腸からのウイルスの伝播を改善する可能性があるという証拠を発表しました。 アームストロングら。 Aeのときにそれを見つけました。 ネッタイシマカにZIKVを含む感染性血液粉を与え、その後非感染性血液粉を与えると、播種性感染症を発症する蚊の数が増加した[54]。 同じ研究では、Ae についても同様の結果が報告されています。 ネッタイシマカおよびDENV、Ae。 ネッタイシマカとCHIKV、そしてAe。 ヒトスジシマカとZIKV。 同様の給餌体制を使用して、Kantor et al. 彼らは、2回目の非感染性の餌を与えた後に中腸を調べ、この吸血の後、CHIKVビリオンが中腸の外側で発見され、血体腔側の基底層で見られるのに対し、感染性のものを1回だけ与えられた蚊では見られることを発見した。血液粉では、ビリオンは基底層の鎖でのみ見られました[20]。 別の研究では、Aeの中腸基底層でDENV4の量が増加していることが示されました。 2 回目の血液粉砕後のネッタイシマカの感染は、ウイルス蔓延の可能性に影響を与えた可能性があります [21]。 将来的には、血液ミールの量や吸収された血液ミールの数など、中腸の脱出に関連した蚊の行動の他の側面を調査する必要があります。
3.3. ウイルス因子
中腸の複製
中腸脱出におけるウイルス複製の正確な役割については議論されているが、すべての場合に中腸複製が必要なのか、状況によっては細胞外（中腸細胞内でのウイルス複製を必要としない）伝播経路が存在するのかどうかについてはまだ不明である。 いくつかの初期の研究では、ウイルスが複製する時間ができる前の時点での体液中のウイルスの出現が記録されています[98,99]。 このことから、ウイルスは中腸の細胞間を移動できるのではないかという仮説が生まれました。 これについてのさらなる証拠は、吸血後の一部の蚊の血腔内で血液粉からの赤血球が見つかったという研究から得られた[100]。 アルボウイルスと同様のサイズのナノ粒子を蚊に与え、後に中腸から出たことが判明した実験もこの考えを裏付けている[21,101]。 これら一連の証拠は、すべての場合において中腸複製が伝播に必要なわけではないことを示唆している。 しかし、他のいくつかの研究は、効率的な中腸脱出には複製が必要であると結論付けています。 ウイルス複製を増強または低減するために中腸のRNAi経路を操作した研究では、それに対応して播種感染が減少または増加することが示され、ウイルス複製の程度が中腸脱出に影響を与えることが示された[59,60]。 さらに、1回の感染しかできないGFP発現VEEVレプリコン粒子を蚊の経口感染に使用した場合、GFP発現は中腸の細胞に限定されていることが判明した[19]。 特に中腸における複製能力が低下したSINV構築物を使用した我々の最近の研究では、Aeの割合が大幅に減少することが示された。 対照ウイルスと比較して、播種感染を発症したネッタイシマカ[102]。 興味深いことに、この構築物による播種感染を発症した蚊は少数でしたが、まれに使用される細胞間経路が存在するかどうかを判断するには、さらなる調査が必要です。 一部の研究者は、ウイルスが中腸から脱出するには閾値レベルに達する必要があるのではないかと仮説を立てており、いくつかの研究（後述）がこれを裏付ける証拠を提供しています。 アカイエカでは西洋馬脳炎ウイルス（WEEV）、ヨーロッパの蚊ではZIKVを使った研究が行われた。 ヒトスジシマカは、脱出するには特定の中腸レベルに達する必要があると結論付けた [34,103]。 しかし、Ae で DENV を使用する研究など、他の研究はこの考えに反駁しています。 ネッタイシマカ [104,105]。 私たちの最近の研究でも、高い中腸力価と高い屠体力価の間の相関関係の証拠は見つからず、また中腸力価が播種性感染症の特に優れた予測因子であることも見つかりませんでした[102]。 全体として、ウイルスの中腸複製レベルは、状況によっては中腸脱出の重要な要素となり得るが、他の場合にはあまり役割を果たさないか、全く役割を果たしていない可能性があることが研究によって示されている。
ウイルスの多様性と複製エラー率
中腸がアルボウイルスの遺伝的多様性にとって重大なボトルネックであることは十分に文書化されている[106-108]。 ある研究では、高用量のVEEVを与えられた蚊において、中腸に感染するウイルスの数は平均約1200であるのに対し、中腸から逃れるウイルスの数はわずか約50であると推定されている[107]。 これらの研究は重要な疑問を提起しています：ウイルスの多様性が高いことは、中腸脱出のボトルネックを克服する上で有利なのでしょうか？ ほとんどすべてのアルボウイルスは、高い突然変異率を持つ RNA ウイルスです [109]。 研究者らは、突然変異率を低下させると多様性が低下し、その結果中腸脱出の課題を克服する能力が低下するのか、逆に利点がある場合は突然変異率が増加するのかを判断することに興味を持っている。 ある研究では、CHIKV複製の忠実度を高めるポリメラーゼ変異が播種組織の力価の低下をもたらしたが、野生型感染と比較して同数の蚊が播種感染を発症したことが示された[110]。 この研究から導き出される可能性のある結論の 1 つは、多様性の減少により中腸から伝播できるビリオン数の減少につながった可能性があるということです。 VEEV の高忠実度複製変異体を使用した別の研究では、普及率が大幅に低下することがわかりました [111]。 興味深いことに、同じ研究では、突然変異率とウイルスの多様性を増加させる忠実度の低い突然変異は、普及率も低下させることが判明した[111]。 これはおそらく、有害な突然変異の蓄積の増加に起因する可能性があります。 これらの研究から得られるメッセージは、ウイルスの RNA ポリメラーゼのエラー率は、ウイルスの成功を最大化するために進化を通じてすでに最適化されている可能性が高いということです。 ミューテーター変異体を使用せずに実施された研究も、普及におけるウイルスの遺伝的多様性の重要性を示唆しています。 例えば、ある研究では、C6/36細胞で連続継代されたSLEVは、継代されていないウイルスと比較して遺伝的多様性の減少を示し、継代されたウイルスを蚊に与えると播種感染が減少したことが判明した[112]。 総合すると、これらの研究は、中腸内のウイルスの多様性に影響を与える変化により、中腸を逃れるビリオンの数や能力が変化する可能性があることを示唆しています。
カンクサ-免疫システムを改善する
同時感染
自然界では、一部の蚊の種は、病気を引き起こす複数または多数の異なるアルボウイルス、寄生虫、細菌も循環する地域に生息することがよくあります。 複数の病原体の組み合わせに同時感染した蚊では、これらの複雑な相互作用が中腸播種にどのような影響を与えるかを知る必要があります。 フィラリアは人間や動物に重篤な病気を引き起こす可能性があり、アルボウイルスと同様に、そのライフサイクルを完了するには昆虫を媒介する動物を必要とします。 これらの線虫はアジア、アフリカ、南米の一部で循環しており[113]、そこには風土病のアルボウイルスも宿主となっている可能性がある。 多くのウイルスを使った研究では、蚊がミクロフィラリアを摂取すると、中腸からのアルボウイルスの伝播が促進される可能性があることが示されています[114-116]。 この理由は、ミクロフィラリアが蚊の中腸に穴を開け、血腔内へのより迅速かつ強化された脱出を可能にするためであると考えられています。 これは、ディノフィラリア・イミティス・ミクロフィラリアに同時感染した蚊においてCHIKVの播種率が増加し、これがミクロフィラリアによって生じる中腸上皮の穴と相関していることを発見した研究によって裏付けられている[115]。 最近、ウイルスの伝播は単にこれらの穴から逃げることによって促進されるのではなく、ウイルスがミクロフィラリアによって中腸上皮を通って輸送される可能性があることが判明しました。 Brugi malayi microfilariae を EEEV または VEEV とインキュベートし、その後徹底的に洗浄して蚊に感染させるために使用した場合でも、多くの蚊がウイルスに感染しました [117]。 これは、ウイルスがミクロフィラリアに付着するか、または他の方法でミクロフィラリアによって輸送される可能性があることを示唆しています。 懸念されるのは、これによって寄生虫とウイルスの両方による複雑な感染症を患う宿主がさらに増える可能性があること、そして寄生虫の問題を無視することでアルボウイルス疾患を撲滅する取り組みが損なわれる可能性があるということである。 フィラリアとの同時感染はアルボウイルスの蔓延を増加させましたが、他のアルボウイルスとの同時感染は蔓延に対して中立または悪影響を及ぼしているようです。 Aeの同時暴露。 ネッタイシマカをCHIKV、ZIKV、DENV-2のさまざまな組み合わせに感染させた場合、単独で感染した蚊と比較して伝播にほとんど差がありませんでした[118,119]。 同様に、CHIKV と ZIKV への連続曝露は伝播率に影響を与えなかったが、伝播率は増加した [120]。 SINVがAeにおけるDENV-4の感染率と蔓延率を低下させることが判明したため、アルボウイルスの同時感染が蔓延に悪影響を及ぼしている例があるようです。 ヒトスジシマカ [121]。 興味深いことに、昆虫特有のフラビウイルスによる蚊の感染もウイルスの蔓延に悪影響を与える可能性があります。 細胞融合剤ウイルス (CFAV) は、Ae における DENV-1 の伝播速度と伝播力価、および ZIKV の伝播力価を低下させることが判明しました。 ネッタイシマカ[122]。 さらに、イエカフラビウイルス (CxFV) も感染後 7 日目に WNV の蔓延に影響を与えることが判明しました。 ただし、この差は 14 日までに解消されました [123]。 ウイルスの同時感染、特に昆虫特有のウイルスとの同時感染は、将来的により深く理解することが重要となるでしょう。
ウイルス量
入手可能な証拠は、中腸脱出障壁がウイルス量によって影響を受ける可能性があることを示唆しています。 用量依存性の壁は、ウイルスの用量を、自然環境では達成できないレベルまで増やすことで克服できます。 ウイルスとベクターの間の根本的な不適合性ではなく、用量依存的な障壁は、より大量のウイルスによって圧倒される可能性のある蚊の免疫応答などの要因によるものである可能性があります。 クーら。 らは、RNAi 経路が Ae における SINV 用量依存性の中腸脱出障壁に寄与していることを示唆する研究でこの考えを支持した。 ネッタイシマカ[59]。 単純にウイルス量を増やすことで中腸脱出障壁を克服できる能力は、WEEV およびアカイエカ足根 [34,124]、ZIKV、および Ae でも示されています。 ネッタイシマカ [125]、Ae の CHIKV。 ネッタイシマカ[126]。 バリアが用量依存性であるかどうか、およびベクターが自然の血液粉中で遭遇する可能性のあるウイルス力価の範囲を理解することは、ベクターの能力を理解するために重要です。
4. 結論
中腸脱出が単一の要因に起因するものではないことは明らかですが、だからといって、この謎めいたプロセスについてできる限りのことを理解しようとする試みを妨げるものではありません。 中腸脱出についての理解を深めることは、ベクター感染を防ぐ潜在的な新しい手段につながる可能性があります。 たとえば、重要な蚊組織の免疫経路を強化することを目的とした遺伝子工学や、場合によっては昆虫特異的ウイルスで蚊を処理することによっても可能です。 この理解は、将来のアルボウイルスの流行のより適切な予測にもつながる可能性があります。 環境、蚊、ウイルスがどのように連携して中腸からの脱出を促進するのかを知ることができれば、次の重大な流行がいつ起こるのかをよりよく理解し、備えを改善できるかもしれません。
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