ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 LNK-754 はマウスの軸索ジストロフィーを軽減し、アミロイド病理を軽減しますパート 4
Sep 26, 2023
LNK-754 とロナファルニブは培養ニューロンの軸索エンドリソソーム輸送を増強します
5XFAD マウスのジストロフィー性神経突起における LNK-754 の LAMP1、BACE1、LT の蓄積を減少させるメカニズムを調べるために、野生型マウスの初代培養ニューロンを使用して in vitro 研究を実施しました。 我々は最初に、ビヒクル、LNK-754、またはロナファルニブで処理したニューロンにおけるエンドリソソーム細胞小器官の分布パターンを共焦点免疫蛍光顕微鏡法によって評価しました。 ビヒクル処理ニューロンでは、LAMP1 蛍光小胞は主に細胞体と近位神経突起に集中していましたが、LNK-754 およびロナファルニブ処理ニューロンでは、ビヒクル処理ニューロンと比較して、LAMP1 蛍光小胞が近位および遠位神経突起領域で増加していました（図6A〜F）。
我々のインビボ結果と同様に、以前の報告[9]と一致して、増加した総LAMP1はLNK-754およびロナファルニブ処理培養物にも存在した(図6F〜H)。 ロナファルニブ治療では、総LAMP1および神経突起に局在するLAMP1が有意に増加しましたが、LNK-754治療では傾向が観察されました（図6D、F）。 LAMP1 はさまざまなエンドソーム小胞やオートファジー小胞を非特異的にマークするため、次に酸性化したコンパートメントで pH 依存的に蛍光強度が増加する蛍光色素である LysoSensor Green で処理した生ニューロン培養物における後期エンドソームとリソソームの局在と酸性化を分析しました。
神経突起は神経細胞の重要な機能構造の 1 つであり、神経信号を伝達し、他の細胞と通信することができます。 神経突起において、LAMP1 は細胞内膜系の輸送プロセスに関与し、オートファジーおよび小胞形成に関与する重要な膜タンパク質です。 さらに、研究では、LAMP1 が免疫にも密接に関連していることが示されています。
いくつかの研究では、LAMP1 が腫瘍、感染症、炎症などの疾患において重要な役割を果たしていることが判明しています。 LAMP1 の発現は、腫瘍の浸潤、転移、予後に密接に関連しています。 同時に、LAMP1 は体の免疫応答にも関与します。 研究者らは、LAMP1がT細胞とナチュラルキラー細胞の活性化を促進し、それらの細胞を殺す能力を高めることができることを発見しました。 さらに、LAMP1 は体内の病原体の除去を促進し、免疫反応を改善することもできます。
さらに、LAMP1 はいくつかの自己免疫疾患の発生にも関連しています。 例えば、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患では、LAMP1 の発現レベルが大幅に増加します。 さらに、研究者らは、自己免疫疾患を患う一部の患者もより高いレベルの抗LAMP1抗体を持っていることも発見し、LAMP1が自己免疫反応の発生に関連している可能性があることを示しています。
要約すると、神経突起における LAMP1 の役割は神経系の機能に限定されず、体の免疫応答も含まれます。 LAMP1 に関連する研究はまだ初期段階にありますが、将来的には一部の疾患の予防と治療の新たなターゲットとなる可能性があります。 LAMP1 と免疫の関係についてのさらなる研究は、新薬開発のための新しいアイデアと機会を提供するでしょう。 記憶力を向上させる必要があることがわかります。 カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、肉は血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
LysoSensor Green の総蛍光強度は、ビヒクル、LNK-754、またはロナファルニブで処理したニューロンでは変化しませんでした (図 6I、J)。 LAMP1に関する我々の発見と一致して、LNK-754またはロナファルニブ処理培養物の遠位神経突起においてリソセンサー小胞の局在が増加した（図6I、矢印）。
LAMP1- 陽性小胞のかなりの割合が、FTI 処理ニューロンの近位および遠位神経突起に局在しており、FTアーゼ阻害がエンドリソソーム細胞小器官の運動性に影響を与えることが示唆されています。 我々は、LTで染色した生きた野生型初代神経細胞培養物のタイムラプスイメージングにより、後期エンドソームおよびリソソームの動態に対するFTI処理の効果を評価しました（図7A）。
軸索 LT 小胞のキモグラフ分析により、すべての治療条件下で、ほとんどの軸索 LT 小胞が静止しているか、低速の逆行方向に移動することが明らかになりました (図 7B)。 しかし、LNK-754 およびロナファルニブ処理ニューロンでは、定常、逆行性、および順行性の軸索 LT 小胞の割合に大きな変化が見られました。 LNK-754 (36%) またはロナファルニブ (36%) 処理ニューロンにおける逆行性 LT 小胞の割合は、ビヒクル処理ニューロン (19%) よりも有意に高かったのに対し、LNK{{7} における静止 LT 小胞の割合は｝｝（６２％）またはロナファルニブ（６０％）で処理されたニューロンは、ビヒクルで処理されたニューロン（７４％）と比較して低かった（図７Ｃ）。
LAMP1 の分布と同様に、ロナファルニブ処理ニューロンでは軸索長あたりの LT 小胞数の有意な増加が観察され、LNK-754 処理では傾向が観察されました (図 7D)。 ）およびリソセンサー（図６Ｉ、Ｊ）。 LT 小胞の移動距離は、LNK-754 およびロナファルニブ処理ニューロンで大幅に増加し (図 7E、G)、LT 小胞の平均速度は LNK{{10}} で大幅に速くなりました。 (0.17μm/s)およびロナファルニブ(0.18μm/s)で処理したニューロンは、ビヒクル(0.11μm/s)で処理したニューロンよりも優れた(図7F、H;動画S1、S2、S3) ）。 FTI 処理 5XFAD マウスの結果と合わせて、これらのデータは、後期エンドソームとリソソームの生成と軸索運動性の両方の調節における FTase の役割を裏付けています。
議論
多くの神経変性疾患は、リソソーム系の障害と疾患特有のタンパク質凝集体の蓄積を特徴としています。 アルツハイマー病の脳は特に広範なリソソーム機能不全を示し、アミロイド斑を囲む拡大したジストロフィー性神経突起におけるオートファジー性およびエンドリソソーム小器官の蓄積によって他の神経変性疾患と区別することができる[54]。
FTI は、リソソーム機能不全とタンパク質蓄積という病態を共有する神経変性疾患の治療に再利用できる有望な治療候補です。 リソソーム機能を高めることにより、FTI は AD 脳のジストロフィー性神経突起に対して顕著な治療効果をもたらす可能性があります。 しかし、これまでのところ、A 病理および軸索ジストロフィーに対する FTI の影響はまだ in vivo でテストされていません。
われわれは、5XFADマウスモデルにおけるAD関連病理に対する脳浸透型FTIであるLNK754とロナファルニブの効果を測定し、LNK-754による5XFADマウスの慢性治療がアミロイド斑負荷を軽減し、ジストロフィー性神経突起形成を減弱させることを示す新しいデータを提示する。 この研究の直接の焦点ではありませんが、LNK-754 とロナファルニブによる治療も、5XFAD マウスの脳におけるタウの過剰リン酸化を減少させました。 LNK-754に関する我々の発見とは対照的に、ロナファルニブで治療した5XFADマウスはAD関連病理においてわずかな改善しか示さず、一貫してロナファルニブマウスの脳ではFTase阻害のマーカーはほとんど変化しなかった。
LNK-754 とロナファルニブは両方とも in vitro で有効でした。 逆行方向に輸送される軸索エンドリソソーム細胞小器官の数と速度は、生きた培養初代ニューロンでは劇的に増加しました。 LNK-754 とロナファルニブは、初代ニューロン培養物および 5XFAD マウスの脳におけるエンドリソソーム マーカー LAMP1 のレベルも増加させました。 つまり、FTI 治療は、in vitro でエンドリソソーム生合成と後期エンドソームおよびリソソームの逆行性軸索輸送を刺激し、これが 5XFAD マウスにおける軸索変性を遅らせ、ジストロフィー性神経突起形成とプラーク沈着を阻害した可能性があります。 特に、LNK-754は、ジストロフィー性神経突起におけるBACE1の蓄積を減少させ、軸索ジストロフィー、A42生成、およびプラーク沈着のフィードフォワード経路を遮断した。 我々の結果は、プロテイノパチーを治療するための治療標的としてFTアーゼを指摘している以前の報告と一致しており、FTIがリソソーム機能を強化し、エンドリソソーム輸送を促進することによってジストロフィー性神経突起を標的にしていることを示唆している。
脳浸透型FTIであるLNK-754とロナファルニブを比較したのは、どちらもタンパク疾患のマウスモデルにおいてリソソームとオートファジーを活性化することが知られており、がん治療のために臨床的に研究されているためである[8、9、41、55-57]。 ロナファルニブは、タウ封入体を顕著に減少させ[9]、早老症の治療薬としてFDAに承認されており、ヒトにおける安全性と有害事象プロファイルが既知であるため、特に興味深いものでした[57]。 それにもかかわらず、我々は、5XFAD マウスの AD 病状の改善において、LNK-754 がロナファルニブよりもかなり有効であることを発見しました。
LNK{{0}} とロナファルニブの両方が血液脳関門を通過するという証拠はヒト臨床癌試験から得られています [41, 57]。 5XFAD マウスの実験はまだ行われていないため、ロナファルニブは LNK-754 ほど効率的に血液脳関門を通過しなかったと考えられます。 LNK-754 とロナファルニブの間の不一致は、H-Ras 阻害の IC50 が LNK-754 で 0.57nM であることから、LNK-754 とロナファルニブの効力の違いによるものである可能性もあります [41]ロナファルニブでは 1.9nM [51]。 LNK754- 治療を受けた 5XFAD マウスの脳では既知の FTase 阻害マーカーの変化が容易に検出されましたが、ロナファルニブ マウスでは検出されず、治療効果を達成するにはより高用量のロナファルニブが必要である可能性があるという考えが裏付けられました。
Ras および他の標準的な CAAX FTase 基質タンパク質のファルネシル化を最大限に抑制するには、高用量の FTI が必要です。 証拠により、低用量のFTIがタンパク質クリアランス経路に関与する非標準タンパク質基質を活性化できることが示されているため、この研究では低用量（1mg/kg/日）の治療計画が行われた[8、28]。 さらに、患者における低用量治療により、高レベルの Ras 阻害で通常見られる副作用を回避できます。 LNK-754 治療 (0.9mg/kg/日) は、PD トランスジェニック マウスの脳内の -syn を減少させ、野生型マウスのリソソーム活性をベースライン レベルを超えて上昇させました [8]。 逆に、タウ凝集を阻害するには、実質的により高い用量（80mg/kg/日）でのロナファルニブの強制経口投与による断続的な治療が必要であった[9]。
ロナファルニブで治療したマウスの脳ではLAMP1レベルの上昇が見られたものの、ジストロフィーやプラーク負荷に対する影響は最小限であったため、エンドリソソーム機能と軸索輸送の両方を強化するには、より高用量のロナファルニブが必要である可能性があります。 我々はFTIの単回投与量のみを試験したが、A神経突起およびジストロフィー性神経突起病状の最適な減少を達成するために必要な投与量と投与経路を決定するにはさらなる研究が必要である。 LNK-754 とロナファルニブの in vitro 効果は一貫しており、FTase に対する同等の阻害活性が達成された場合、ロナファルニブが 5XFAD マウスで同様の表現型を生成することが示唆されました。
細胞培養における薬物曝露は、in vivo モデルと比較して、2 つの化合物でより類似していた可能性があります。
同等の FTase 阻害が in vivo で起こった場合、別の可能性は、LNK-754 とロナファルニブが 5XFAD 脳内のファルネシル化プロテオームを異なる方法で変化させたということです。 これは白血病細胞株で観察されており、FTI BMS241,662 および L-778,123 での処理後にファルネシル化タンパク質の明らかな違いが報告されています [24]。 さらに、この研究は、異なる細胞株におけるファルネシル化の独特なパターンを実証し、特定のファルネシル化プロテオームが各細胞型に存在する可能性があり、これがLNK-754とロナファルニブの間のタンパク質ファルネシル化阻害のわずかな違いを悪化させる可能性があることを示しました。 したがって、ロナファルニブではなく、LNK754によって特異的に阻害されるファルネシル化タンパク質が、プラークおよびジストロフィーの減少を媒介する役割を担っている可能性がある。
可能性は低いが[58]、LNK-754またはロナファルニブによるゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼ(GGTase)のオフターゲット阻害が、GGTaseによって調節される基質の示差的な阻害をもたらした可能性があるという可能性がある[58]。 最後に、プラークの減少に関与する基質のプレニル化経路は、ロナファルニブ治療マウスでは活性化できましたが、LNK-754 マウスでは活性化できませんでした。 おそらく、LNK-754による複数の基質の同時阻害が5XFADマウスではプラークの減少につながり、ロナファルニブマウスではこれらの基質の一部またはすべてが阻害されなかったと考えられます。 プラークの増殖と播種の制御におけるファルネシル化基質のメカニズムを特定するには、どの基質が海馬および皮質脳領域で最も減少しているかを特定し、LNK の脳におけるプラーク負荷およびジストロフィーの減少と相関関係があることを特定するために、今後の実験を実施する必要がある。-754ロナファルニブで処置した5XFADマウス。
私たちの慢性研究全体を通して、皮質におけるビヒクルと LNK-754 の間、および海馬におけるロナファルニブと LNK-754 の間に有意差が見られる傾向が観察されました。 ビヒクルとLNK-754で治療したマウスの間ではプラークとジストロフィー皮質脳領域の有意な減少が観察されましたが、LNK-754とロナファルニブの間では海馬で有意な差が見つかりました。 アミロイド病理は第 5 層の皮質ニューロンで始まり、この脳領域で最も重度であるため [36]、そのため、これは海馬内のプラークの数が少ないことと、5XFAD マウスにおけるプラーク負荷のばらつきによるものではないかと考えられます。 我々は、治療期間を延長するか、海馬でより多くのプラークが見つかるであろう高齢時にマウスを評価することにより、我々の結果がすべての転帰についてLNK754とビヒクルの間で統計的有意性に達すると予想している。 しかし、LNK-754-治療マウスの海馬と皮質の間には、異なるメカニズムが発生している可能性があります。 たとえば、皮質と比較して海馬に集中している細胞におけるFTaseの生理学的レベルの違い、または海馬と皮質の間にFTase基質の発現差が存在する可能性があります。
5XFAD マウスのアミロイド病理を軽減する LNK-754 のメカニズムを調査するために、特にジストロフィー性神経突起に焦点を当てて研究を行いました。 ジストロフィー性神経突起には高レベルの LAMP1 と BACE1 が含まれており、細胞外プラーク沈着と軸索ジストロフィーに大きく寄与し、シナプス喪失、神経変性、認知障害を引き起こします [14、16、18]。 LAMP1、BACE1、LTなどのジストロフィー性神経突起の複数のマーカーを評価することにより、溶媒またはロナファルニブで治療したマウスと比較して、LNK-754 マウスでは同じサイズのプラークのジストロフィーが少ないことがわかりました。 LNK-754 処置マウスでは、他のジストロフィー性神経突起マーカーの大幅な減少と比較して、プラークあたりの LAMP1:A 42 の比率の緩やかな減少が観察されました。これはおそらくプラークに関連する LAMP1 の一部がミクログリアに存在するためであると考えられます [59] ]。
LTは、生きたマウス脳組織のプラーク周囲のジストロフィーに蓄積し(図4A)、高度に酸性化した後期エンドソームおよびリソソームがジストロフィー性神経突起に存在することを示した。 さらに、LNK-754 処理は、LAMP1:A 42 の比と比較して、LT:TR の比を減少させる劇的な効果があることを示しました。LT 染色の結果に基づいて、LAMP のサブセットは1-LNK で減少した陽性小胞-754 慢性治療マウスでは、後期エンドソームとリソソームが酸性化していました。
最も重要なことは、LNK-754 がジストロフィーにおける BACE1 の異常な蓄積を防止したことです。 A沈着の初期段階でジストロフィー性神経突起におけるBACE1活性を阻害すると、元のプラークの成長ではなく、新しいプラークの形成が抑制されるため[18]、同様のメカニズムがLNK-754処置マウスでも起こる可能性がある。 APP/PS1 マウスモデルでは、プラークが半径 10μm に達した後、ジストロフィー性神経突起はプラトーに達します。これは、ジストロフィー性神経突起の生成とバランスが取れた完全な軸索喪失によって説明される可能性があります [18]。 慢性LNK-754治療後のLAMP1とプラーク量、および急性LNK-754治療後のLTとプラークサイズとの間の正の相関は、ジストロフィーの損失と生成の平衡の変化、増加によって引き起こされる可能性があります。プラークを取り囲む生存可能な軸索およびニューロンの数またはサイズ、または大きなプラークの量の減少。
私たちの研究の重要な発見は、LNK-754 とロナファルニブがエンドリソソーム区画の逆行性軸索輸送を劇的に強化したことでした。 ロナファルニブを含む FTI は、癌細胞株における MT のアセチル化と安定性を増加させることが報告されています [31、32、60]。 したがって、我々の研究におけるエンドリソソームコンパートメントの輸送の亢進は、FTI の MT 安定化効果に関与する基質を介して媒介された可能性があります。 興味深いことに、従来のMT安定化剤とFTIの間の相乗効果は、癌の現場で十分に文書化されており[32、33、61]、同様の治療法がアルツハイマー病脳におけるジストロフィー性神経突起形成を防止できる可能性があるという興味深い可能性が高まっている。 リソソームの分解能力の増強とこれらのコンパートメントの輸送という相加効果により、BACE1 の成熟リソソームへの分解標的化が促進された可能性があります。
LNK-754による急性治療により、老齢5XFADマウスのジストロフィー神経突起が軽減され、hAPP/PS1マウスの空間学習と記憶が改善されたことは注目に値します。 これは、A 生成を阻害し、進行したプラーク沈着後のジストロフィー性神経突起および認知機能低下から保護することにより、AD の治療における FTI の二重の役割を裏付けています。 これと一致して、特に APP/PS1 マウスにおける FTase のハプロ欠損は認知障害を回復したが、FTase または GGTase の両方の欠損は A 沈着を減少させた [62]。 さらに、ファルネシル化のレベルは、野生型マウスの海馬切片のシナプス可塑性とスパイン密度を調節することが示されている[63]ので、ファルネシル化タンパク質は特にシナプス可塑性と微小管の安定性を変化させる可能性があり、これらの基質は、影響を与える他のプレニル化基質とは独立して機能する可能性がある。プラークの沈着。
我々は、微小管の安定性とエンドリオソーム機能を調節するファルネシル化基質が、APP/PS1 マウスのジストロフィー神経突起とレスキュー行動を改善すると仮説を立てていますが、他のメカニズムも可能です。 たとえば、Rhes はファルネシル化を受ける小型 GTPase であり、オートファジーを誘導することが知られています [64]。 Rhesは、リン酸化タウレベルを低下させることによってタウトランスジェニックマウスの行動改善を媒介し[9]、観察されたように、同様にRhesはタウリン酸化（例、p-タウser404）を減少させることによってLNK754処置hAPP/PS1マウスの記憶力の改善に関与している可能性がある。 LNK-754で治療した5XFADマウスでは、ジストロフィー性神経突起の改善とは無関係に。
ファルネスリル化は、我々の研究で観察された有益な効果を媒介する役割を担う可能性のある複数の生理学的に関連するタンパク質が適切に機能するために重要です。 最近、ヒト内皮細胞株の代謝標識によって 32 を超えるファルネシル化基質が同定され [65]、別の最近の研究では、前脳ニューロン特異的 FTase ノックアウトマウスで 11 のファルネシル化タンパク質が濃縮されています [63]。 前脳ニューロンにおいてファルネシル化によって影響を受ける主要なタンパク質ファミリーは Ras GTPase [63] であり、エンドソーム輸送を含む多くの細胞機能を媒介します。 Ras タンパク質はアルツハイマー病の発症に関与しています。 アルツハイマー病および軽度認知障害を有する患者の死後脳組織では、Ras シグナル伝達の活性化の増加は、アミロイド病理およびその下流シグナル伝達分子 ERK レベルの上昇と相関している [30]。
さらに、Ras ファミリーのメンバーである Rhes は、リソソームを活性化し、変異タウ凝集体を減少させるロナファルニブの標的として同定されました [9]。 APP/PS1 マウスにおけるニューロンの FTase ノックアウトのトランスクリプトミクスにより、mTORC1 シグナル伝達と非アミロイド生成性プロセシングの促進が、認知およびアミロイド病理に対する有益な効果の最大の寄与因子であることが特定され、おそらく Ras または Rheb シグナル伝達の減少によって媒介される [30]。 Rhes または Rheb 活性の変化は 5XFAD マウスの A 負荷を軽減する可能性がありますが、この研究で使用した LNK-754 およびロナファルニブ濃度で Ras が完全に不活化された可能性は低いです。 代わりに、いくつかの非標準的な非 Ras FTase 基質が、観察された効果を媒介する可能性があります。 たとえば、SNARE タンパク質 ykt6 はリソソーム加水分解酵素の輸送を強化し、リソソーム機能を促進する可能性があります [8]。 FTase は微小管に直接結合し、ヒストン脱アセチル化酵素 HDAC6 の活性に影響を与え、それによってチューブリンの脱アセチル化を防ぐことができるため、直接的な FTase 効果も原因である可能性があります [33]。
結論
FTase シグナル伝達とタンパク質のファルネシル化の上方制御は、AD の発症における初期の開始事象であると考えられます [30]。 この研究では、5XFAD マウス モデルにおいて in vivo で FTase を阻害する薬理学的アプローチを採用しています。 シヌクレイノパチーおよびタウオパチーのマウスモデルでは、FTI 処理によって誘導されたリソソーム分解の促進により、有毒なタンパク質凝集体が直接除去されました [8、9]。 対照的に、我々は、軸索輸送の亢進がジストロフィー性神経突起形成とBACE1上昇を阻害するという間接的な機構を通じてA世代が阻害されたのではないかと仮説を立てている。 プラーク病理の発症後、短期間の LNK-754 治療により、5XFAD マウスのジストロフィー性神経突起が減少し、hAPP/PS1 マウスの記憶力と空間学習行動が改善されました。
私たちの結果は、Aの蓄積を防ぐためのFTIの使用に向けた概念実証研究を提供し、FTアーゼ遺伝子ノックダウンがアミロイド病態を改善し、ADマウスモデルの認知機能を回復することを実証した一連の研究に追加するものである[30、62、66]。 ]。 私たちの研究で観察された表現型の原因となる特定の FTase 基質と下流経路は、今後の研究でさらに解明されるはずです。 FTI治療でジストロフィー性神経突起におけるBACE1の蓄積を低下させると、A42の沈着が遅くなる可能性があり、同時にBACE1阻害剤を使用するときに通常見られる標的外の副作用を回避する治療戦略が提供される可能性がある[67、68]。 さらに、脳内のアミロイド斑負荷を軽減することは、アルツハイマー病患者の臨床的利益を予測する可能性が高く[67]、そのため、FTIはアルツハイマー病の治療に重要な意味を持つ可能性がある。
謝辞
免疫蛍光画像の定量化に関する専門家のアドバイスと有益な議論、そしてNIH R01 AG030142からの資金援助について、ノースウェスタン大学先端顕微鏡センターのD. Kirchenbuechler、P. Dluhy、およびC. Arvanitisに感謝します。 最後に、ライブイメージング実験とマウス灌流に関する専門知識と支援について、それぞれVassar研究室のS. KemalとJ. Popovicに感謝します。
著者詳細
Ken and Ruth Davee 神経内科、ノースウェスタン大学フェインバーグ医科大学、シカゴ、イリノイ州 60611、米国。 2 BioEnergetics、ボストン、マサチューセッツ州 02115、米国。 3 Bial Biotech、ケンブリッジ、マサチューセッツ州 02139、米国。 4 ハーバード大学医学部神経科、ケンブリッジ、マサチューセッツ州 02139、米国。 5 認知神経学およびアルツハイマー病メシュラムセンター、ノースウェスタン大学ファインバーグ医科大学、シカゴ、イリノイ州60611、米国。
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