線維芽細胞成長因子：皮膚老化の制御メカニズムパート2
May 10, 2022
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成長因子と肌の老化
老化プロセスを防止または軽減するための新しい化合物の探索は、抗酸化剤、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗メタロプロテイナーゼなどのさまざまなオプションがすでに使用されている新しい化粧品資産の開発において優先事項になっています。シリコン、および抗グリカン[26,27]。
RozmanとBolta[28]およびFitzpatrickとRostan[29]は、成長因子の局所塗布により、新しいコラーゲンの形成に関連する光老化の改善、表皮の肥厚、およびしわの目に見える減少を伴う皮膚の臨床的外観の改善がもたらされることを発見しました。 このように、成長因子のクラスは、組織再生への作用を通じて皮膚の傷の修復の役割を評価した研究により、有望なアンチエイジング剤として化粧品メーカーの関心を呼び起こし、皮膚の光老化に対して肯定的な化粧品の結果を示しました[30]。 、皮膚のアンチエイジング剤として過去10年間に広く研究されたクラスになりました。
成長因子は、重要なシグナル伝達経路を仲介し、細胞の再生と修復のプロセスに作用する調節タンパク質です[30]。cistancheステムそれらは細胞膜レベルで作用し、細胞分裂のプロセスを制御する主要な細胞内分子である細胞核におけるサイクリン依存性キナーゼの転写を促進する生化学的カスケードを活性化します。
成長因子は主にチロシンキナーゼ受容体への結合を介して作用し（図1）、受容体の自己リン酸化と、Raf -1、MAPK / Erkなどの特定の標的タンパク質のセリン、スレオニン、およびチロシン残基の後方リン酸化を引き起こしますキナーゼ（MEK）および-細胞内シグナル調節キナーゼ-1（ERK）[13]。 これらの酵素はシグナル伝達カスケードを開始し、各キナーゼはリン酸化によって次のキナーゼを活性化し、有糸分裂と細胞分裂を誘発し、細胞機能の変化を引き起こします[31]。
Raf -1、MEK、およびERKタンパク質は、命名法が異なる3つのファミリーに属しています。 ERKはMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）ファミリーのメンバーです。 MEK（細胞外シグナル調節キナーゼ）は、ERK-MAPKをリン酸化および活性化するMAPKK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）ファミリーの一部です。 Raf -1は、MAPKKK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ）ホスホリラーゼのファミリーに由来し、MEK-MAPKKを活性化します[32]。
したがって、線維芽細胞やケラチノサイトなどの細胞の増殖を刺激することにより、成長因子は皮膚修復プロセスで主要な役割を果たし、無秩序なコラーゲンとエラスチン構造の置換と老化した皮膚の細胞外マトリックスの再配置を通じて再上皮化を誘導します。
成長因子の使用は、光老化した肌の兆候を若返らせ、逆転させるための新しいアンチエイジング戦略です。カンカニクジュヨウの利点と副作用創傷治癒における成長因子の役割を理解することは、皮膚インフラのリモデリングと皮膚の若返りにおけるそれらの役割を予測するかもしれません[33]。
図1.FGFはFGFRに結合し、受容体の二量体化、キナーゼの活性化、およびFGFRからのチロシン残基の転移を誘導します。 これは、次に、アダプタータンパク質の適合と、その結果としての下流のシグナル伝達経路の活性化につながります。 活性化されたFGFR2基質（FRS2）は、細胞増殖と抗アポトーシス活性にそれぞれ関与するRAS-RAF-MAPK経路とPI3K-AKT経路を動員して活性化します。カンカニクジュヨウエキスPKCの活性化とCa2*の細胞内放出は、細胞の運動性を調節するイベントであるPLCyの動員とリン酸化によって誘導されます。
Cistancheにはアンチエイジング機能があります
皮膚の老化の制御におけるFGF
FGFファミリーのメンバーは、コラーゲンの蓄積を刺激し、内皮細胞の分裂を刺激することにより、線維芽細胞の増殖と活性化を促進します。 したがって、FGFは血管新生を刺激し、細胞修復プロセスにおいて重要な機能を果たします[6,13]。
FGFは、23の異なるメンバーを含む、構造的に関連するポリペプチドマイトジェンの成長グループを構成します。以前に発見された酸性FGF（aFGF、FGF -1）および塩基性FGF（bFGF、FGF -2）に加えて、このファミリーには、int -2（FGF -3）。proto-oncogene products（FGF -4）、FGF -5、およびFGF-6も含まれます。ケラチノサイト成長因子（KGF、FGF -7）、アンドロゲン誘導成長因子（AIGF、FGF -8）、GAF（FGF -9）、FGF-10など[34]。
老化の過程で、線維芽細胞はその活性が低下し、その結果、エラスチンやコラーゲンなどの弾力性と耐性を保証するタンパク質の合成と活性も影響を受けます。 したがって、老化した皮膚では、線維芽細胞によるコラーゲンの生成が少なく、それを分解する酵素の作用が大きくなります。カンカニクジュヨウのレビューこのバランスの欠如は老化プロセスをスピードアップします[12,25]。
FGFはいくつかの形態を示すファミリーであり、そのうちの2つは、老化と相関する細胞シグナル伝達プロセスで際立っています。線維芽細胞成長因子（FGF）と塩基性線維芽細胞成長因子（FGF）は、動員、活性化、有糸分裂誘発、遊走に影響を及ぼします。さまざまな細胞タイプの分化。 FGFとFGFbは、マスト細胞、内皮細胞、マクロファージ、線維芽細胞などの複数の細胞型から分泌されます[35,36]。
ほとんどのFGFは非常に広いマイトジェンスペクトルを持ち、さまざまな中胚葉、外胚葉、および内胚葉細胞の増殖を刺激したり、invivoで神経栄養因子および血管新生因子として作用したりするなどのさまざまな活動を行います[37]。 Wernerによる研究[34]は、FGFaとFGFbが線維芽細胞の中胚葉、内胚葉、外胚葉の起源を刺激し、細胞の増殖と分化をマイトジェン作用によって刺激することを示しています。
FGF受容体は、2つまたは3つの免疫グロブリン様ドメインと細胞外部分に高度に酸性の領域を持つ膜貫通型チロシンキナーゼです。 FGFはチロシンキナーゼ受容体に結合し、その二量体化を引き起こし、細胞内シグナル伝達カスケードを開始します[38]。cistanche UKFGFファミリーの異なるメンバーは、異なる親和性で4つの異なる既知のFGF受容体（FGFR 1- FGFR4）に結合でき、補完的に作用して、発生[39]、分化、遊走、生存、細胞分裂および増殖[40]、および創傷治癒[41]。
FGFの機能は十分に特徴付けられていますが、それらの作用機序はまだ完全には明らかではありません。 RAS-MAPキナーゼ経路、PI3K-AKT、PLC-y、またはSTATに関連している可能性のある細胞間および細胞外シグナル伝達経路が関与していることが知られています。 したがって、FGF細胞シグナル伝達には、複数の細胞シグナル伝達経路および複雑なフィードバックメカニズムとの相互作用が含まれます[42]。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ/セリン-スレオニンキナーゼ（PI3K-AKT）は、細胞内シグナル伝達のさまざまな段階で作用する酵素です。 PI3K / Aktを介したシグナル伝達は、受容体型チロシンキナーゼと相互作用するか、小さなGタンパク質であるRas [43]と結合することによって開始されます。このように、PI3K / Aktは、増殖、移動、生存、および細胞代謝を調節する機能を示します。 、ならびに遺伝子発現、カルシウムフラックス、炎症反応、および細胞骨格の再配列[44]。
ホスホリパーゼC-（PLC-y）はPLCファミリーのアイソフォームであり、その活性化により、イノシトール1,4、5-三リン酸とジアシルグリセロール（DAG）の2つの生成物が形成されます。 最初のものは、細胞質ゾルの遊離Ca2プラス濃度（Ca2プラス）の変化を誘発します。これは、プロテインキナーゼCアイソフォームの活性化に関与するため、成長因子などの薬剤の応答にとって重要です。 次に、イノシトールの形成は、細胞内遊離Ca2プラスの一時的な増加に関連しています[45]。 前者は細胞内遊離Ca2plusの一時的な増加を引き起こし、後者はいくつかのプロテインキナーゼCアイソフォームの直接活性化因子として機能するため、成長因子などの薬剤の応答に重要です。
シグナル伝達物質および転写活性化因子（STAT）の転写因子ファミリーは、さまざまなサイトカインシグナル伝達経路、特にgp130膜受容体を活性化する経路に関連しています。 JAK-STAT（Janusファミリーのチロシンキナーゼ/シグナル伝達物質および転写活性化因子）シグナル伝達経路を介して、多くのサイトカインおよび成長因子が生物学的効果を発揮します。 STATはリン酸化されるとホモダイマーとヘテロダイマーを形成し、核への通過を可能にし、そこで遺伝子の転写を調節することができます[46]。
したがって、FGFなどの成長因子を含む医薬製剤は、成長因子のレベルが加齢とともに低下するため、アンチエイジング製品の皮膚化粧品の選択肢となり、これらは、次に、細胞外マトリックスの修復[4,13,20]。
老化プロセスに関連するFGF
酸性線維芽細胞成長因子（FGF -1、FGFa）FGFの活性化は、老化の遅延の過程を助ける効果を促進します。 FGF -1の活性化は、皮膚の弾力性を改善し、コラーゲンとエラスチンの合成を誘導します[4,13,47]。
FGF -1は、細胞質チロシンキナーゼドメインで膜貫通型受容体に結合する成長因子の大きなファミリーに属しています。 FGF -1は、肥満細胞、内皮細胞、マクロファージ、線維芽細胞など、さまざまな種類の細胞からのDNAの合成と増殖の刺激に関与する強力なマイトジェンです。 それは、発達および形態形成の様々な段階、ならびに血管新生および創傷治癒過程において重要な役割を果たす[24]。 したがって、そのマイトジェン機能により、FGF -1は、線維芽細胞を含む中胚葉細胞、内胚葉細胞、および外胚葉細胞を刺激する、皮膚再生のさまざまなプロセスに向けられた美容における幅広い用途を持つ潜在的な有効成分になりました。ケラチノサイト、マクロファージ、および内皮細胞。
ある研究では、FGF -1が皮膚細胞に与える影響を調査し、遺伝子組み換えFGF -1の老化防止特性を評価して、プロテアーゼ分解に対する安定性と耐性を改善しました（Q40P / S47I / H93Grecom-Dinant FGF化粧品の活性剤としての-1[rFGF）[33]。 結果は、FGF -1がケラチノサイトおよび線維芽細胞の細胞増殖に強い影響を与えることを示しました。これは、Q40P / S47I / H93GrFGF {{13}を使用したすべてのテスト（in vitro、ex vivo、およびin vivo）で確認されました。 }、アンチエイジング皮膚製品および創傷治癒におけるこのタンパク質の使用の高い可能性を示唆しています。
ベンサミアナタバコにおける一過性およびDNAレプリコンベクター発現を使用する組換えヒトaFGF（RH-FGF1）のスケーラブルな発現システムを確立したHaら[49]による研究でも正の効果が得られました。 この研究では、UVBによって誘発される皮膚の光老化に対する成長因子の影響を評価しました。 この研究の結果は、rh-FGF1が細胞生存率だけでなく細胞増殖も増加させることを示しました。 治療はまた、放射線によって失われたプロコラーゲンの量を回復することに加えて、UVBによって誘発された細胞毒性に対して有意な保護効果を有することが示された。 したがって、rh-FGF1は、皮膚細胞に対するUVB誘発性の酸化作用の予防に非常に有益であり、光老化の予防に適用できる化粧品および治療薬としての可能性を秘めていることが示されています。
塩基性線維芽細胞成長因子（FGF -2、bFGF）塩基性FGF（FGF -2）は、新しい皮膚細胞の活性化を通じて発現線やしわを減らし、防ぎ、中胚葉、外胚葉、および内胚葉起源、主に線維芽細胞およびケラチノサイト。 これらすべては、FGF -2が血管新生、創傷治癒、組織修復などの正常なプロセスの調節、および老化防止作用に重要である可能性があることを示唆しています[4,13,47]。 その作用を発達させるために、FGF -2は高親和性チロシンキナーゼ受容体に結合し、その活性化は受容体の自己リン酸化と他の基質のリン酸化を引き起こし、増殖、運動性、分化などの細胞活動を刺激します[50]。
老化した皮膚の熱タンパク質分解からFGF-2を保護し、線維芽細胞の増殖に対するその有益な効果を維持するために、保護成分としてのハイビスカスアベルモシュス種子抽出物の活性を評価した研究があります[51]。 結果は、抽出物がFGF -2の用量依存的な保護活性を示し、これがこの因子を介した細胞代謝回転の刺激を可能にすることを示しました。 この同じ研究で、Rival et al。[51]は、二重盲検プラセボ対照臨床研究で、抽出物の60人の健康なボランティアのアンチエイジング特性を評価しました。 この植物のヘパラン硫酸のような特性と熱分解からのFGF-2の保護により、皮膚のしわ、質感、弾力性、密度の大幅な改善が実証されています。 結論として、H。Abelmoschus種子抽出物は、人間の皮膚に存在するFGF -2含有量を保護することにより老化防止活性を示し、皮膚の若返りに有利なその多くの機能を維持することができます。
近年、局所的および注射可能な成長因子が、審美的および医学的目的に利用できる興味深い治療法として浮上している。 FGFも研究した研究者グループは、皮内FGF-2[52]の直接注射による老化肌の若返りのためのinvivo法を評価することを目的としました。 以下の若返り効果が観察された：皮膚の滑らかさの改善、萎縮した皮膚の厚さ、および粘弾性の改善。 治療前後の粘弾性の変化は、20歳以上の年齢差に匹敵しました。
表皮細胞増殖因子（FGF -7、KGF）
成長因子を含むいくつかのアンチエイジング製品はすでに開発されています。 一例は、FGFファミリーのメンバーであるケラチノサイト成長因子（KGF）です。 ほとんどのFGFはさまざまな細胞型の増殖および/または分化に影響を及ぼしますが、KGFは上皮細胞に特異的に作用するようです[34]。
シクロアルテノール（精製抽出物）、抗酸化ペプチド、および高濃度の3つの成長因子（トランスフォーミング成長因子-ベータ1、上皮成長因子、およびKGF）を含む製品の有効性、耐性、および使用を調査することを目的とした研究。 写真の目に見える兆候を観察することにより、小じわやしわ、質感、毛穴の大きさ、弾力性、赤み、水分補給、全体的な肌の質など、目に見える老化の兆候を減らす能力を評価しました。 結果は、20人の被験者のうち18人が、測定されたすべてのカテゴリーでわずか2週間の使用後に有意な改善を経験し、研究対象の100％が、評価された8つのカテゴリーのうち少なくとも3つ以上の改善に気づき、製品が有効であると結論付けたことを示しました。老化した肌の外観の大幅な改善を求める個人向け[53]。
FGFと化粧品への応用
成長因子によって誘発される皮膚の老化の防止について引用された証拠によると、さまざまな種類のFGFを含む薬理学的製品が特定され、それらは表1にリストされています。
結論
成長因子の使用は、細胞内での作用により、老化プロセスを防止および制御するための新しい治療オプションとして、化粧品市場で堅調になっています。
差別化プロセス。 FGFは、皮膚の弾力性と抵抗性、内因性と外因性の両方の皮膚の老化によって減少する特性の原因となるコラーゲンとエラスチン合成の誘導に関連しているため、アンチエイジング療法に関連する役割を果たします。 しかし、成長因子、特にFGFの作用のメカニズムを完全に理解するには、さらなる研究が必要です。 これらの物質がどのように機能するかをよりよく理解することで、審美的な目的でより効果的で安全な薬理学的製品の開発が可能になります。
この記事は、バイーア連邦大学バイオレギュレーション学部健康科学研究所のDarízyFláviaSilva、Avenida Reitor Miguel Calmon S / N、サルバドール、バイーア40110-902（ブラジル）E-Maildarizy.silva@ufba.brから抜粋したものです。