線維筋痛症と過敏性腸症候群の相互作用：腸内微生物叢と腸脳軸Ⅱの役割の可能性
Dec 06, 2023
2. 健康と病気におけるヒト微生物叢と腸脳軸
人間の腸内細菌叢は、細菌、古細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫を含む 1 兆を超える微生物が生息し、互いに相互作用したり、宿主と相互作用したりする、複雑で動的かつ不均一な生態系で構成されています [39-41]。細菌集団として、ヒトの腸内細菌叢にはバクテロイデス属、ファーミクテス属、放線菌、フソバクテリア、プロテオバクテリア、疣贅コバクテリア、シアノバクテリアの 7 つの門が含まれており、バクテロイデス属とファーミクテス属が細菌全体の 90% 以上を占めています [42]。 ファーミクテス属とバクテロイデス属の比は、腸疾患の治療において考慮すべき重要なパラメータであると考えられている[43]。 バクテロイデテス門にはバクテロイデス属およびプレボテラ属が含まれ、ファーミクテス門にはクロストリジウム属、ユーバクテリウム属、およびルミノコッカス属が含まれる[44]。
それでも、細菌門の相対的な豊富さは個人によって大きく異なる可能性があります[44]。 人間の宿主と腸内細菌叢の関係は共利的かつ相利的です。宿主は腸内細菌叢のすべての構成要素に生態学的ニッチを提供しますが、その一部は宿主の発育、体力、代謝に貢献します。まず第一に、生きて複製することによってです。腸の表面では、腸内微生物叢が病原微生物の侵入を防ぐ安定したシステムを生成します。 さらに、腸内微生物は分岐鎖アミノ酸、アミン、フェノール、インドール、フェニル酢酸、ビタミンなどのいくつかのクラスの栄養素を合成します[41、45-47]。 特に、バクテロイデスはビオチン、リボフラビン、パントテン酸、アスコルビン酸の合成に関与し、プレボテラはチアミンと葉酸の合成に関与している[44]。
腸内微生物叢は、胆汁酸、コレステロールの合成、カルシウム、マグネシウム、鉄の吸収に寄与しています[46,48]。さらに、ストレス状態では、腸絨毛と微絨毛の長さを伸ばすことで栄養素の吸収を高めます。腸内微生物叢は、セルロース、ペクチン、オリゴ糖などの難消化性炭水化物を、主にファーミクテス属、バクテロイデス属、およびバクテロイデス属によって産生される短鎖脂肪酸（SCFA）（酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩）に代謝する主要なメディエーターと考えられています。いくつかの嫌気性腸内微生物[49]。
それらは、GPR41、GPR43、GPR109AなどのGタンパク質共役受容体を介した受動拡散または能動輸送によって上皮細胞に急速に吸収されます[50]。 SCFA、特に酪酸および酪酸塩は、ムチン、抗菌ペプチド、およびタイトジャンクションタンパク質の発現を促進する能力があるため、腸関門の維持の基本であることが知られています[41、45、51、52]。抗炎症作用があることが証明されました。 特に、酪酸は、GPR43 への結合を通じて、TGF や IL-10 などの抗炎症性サイトカインの産生と、制御性 T 細胞 (Treg) のマスター転写因子である FoxP3 の上方制御を誘導します [50]。 酪酸塩はまた、ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害し、炎症反応の主要なメディエーターの 1 つである核因子-κ を下方制御します [50]。 さらに、プロピオン酸塩と酪酸塩の組み合わせは、Treg を活性化し、IL-6 や IL-12 などの炎症性サイトカインの産生を減少させることにより、リポ多糖類 (LPS) 誘発炎症を抑制します [53]。
前臨床証拠はまた、腸内微生物叢とその代謝産物が、ストレス反応性、感情的行動、痛みの調節などの行動と脳のプロセスの調節に関与していることを示唆しています[54]。 腸内微生物叢は、ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニン、ガンマアミノ酪酸 (GABA)、アセチルコリン、ヒスタミンなど、中枢神経系や末梢腸系に影響を与える可能性のある一連の神経伝達物質や神経栄養因子を合成できることが報告されています [40, 55]。 腸内微生物叢から脳へのシグナル伝達は、上皮細胞、受容体媒介シグナル伝達、固有層細胞の直接刺激によって媒介されます [4]。 一方、脳は、胃腸の運動性、透過性、放出の変化を介して腸内微生物叢に作用します。腸管腔内のシグナル伝達分子の変化。
腸脳軸として知られるこの接続は、胃腸の恒常性を維持するために非常に重要です。腸脳軸は、神経経路、内分泌経路、免疫経路の調節にも関与しています[38、40、56]。 したがって、安定した微生物叢は、正常な腸の生理機能と腸-脳軸に沿った適切な伝達の維持にとって非常に重要です。 それどころか、腸内細菌叢の異常、つまり腸内微生物集団内の不均衡は腸恒常性に悪影響を及ぼし、腸脳軸の不適切な活動[43,57]、さらには感覚入力の中枢処理の障害を引き起こす可能性がある[57,58]。 ]。 腸内毒素症の発症には、抗生物質や生体異物（重金属や殺虫剤など）への曝露、肥満、高脂肪および高糖分の食事、宿主の遺伝学、年齢、出生様式など、数多くの危険因子が関連していると考えられています [40,腸内細菌叢異常は、多くの炎症性疾患の発症に関連している[17、25、51]。 さらに、腸内細菌叢の組成の変化が最近 FM で報告されています [59,60]。
したがって、腸内細菌叢の異常は、FM の発症に寄与する好ましくない状態を表している可能性があります。腸内細菌叢の異常症とともに、SIBO (小腸細菌の異常増殖) は、腸と脳の軸の伝達に影響を与える別の種類の腸内細菌叢の質的および量的変化を表しています [61]。 通常の状態では、1mL あたり 103 個の微生物を含むグラム陽性菌が主に小腸の上部に定着します。 逆に、SIBO の間、細菌コロニーは 105 ～ 106 個/mL を超えるまで増加します [62]。 ヒト宿主は、いくつかの機構を通じて腸内細菌集団の増殖を制御します。 実際、胃酸は微生物を根絶し、蠕動運動は細菌を結腸内に押し出し、上皮細胞間の密着結合のおかげで細菌の侵入は妨げられます。
さらに、多くの抗菌製品は細菌の異常増殖の抑制に貢献しています [63,64]。 これらの恒常性防御機構の 1 つ以上の障害や特定の解剖学的異常は、SIBO を発症しやすくします。 一般に、SIBO 患者は膨満感、腹部膨満、痛みまたは不快感、下痢、疲労、不安/抑うつ、脱力感などの非特異的な症状を示します [4]。 実際、FM と SIBO の症状の類似性が観察されており、FM における SIBO の役割の可能性が示唆されています [65,66]。
3. FM 患者の微生物叢の構成: IBS との類似点と相違点
前述したように、腸内細菌叢の変化は腸脳系に影響を与える可能性があります [43,67]。 したがって、腸内毒素症は、痛みを伴う刺激の知覚と処理を変化させることによって、FM の発症に役割を果たしている可能性があります [2,68]。 したがって、FM患者の腸内細菌叢の分析では、組成の変化が示された[59,60]。
具体的には、ラクノスピラ科およびルミノコッカス科に属する細菌種、ならびにユーバクテリウム属およびビフィドバクテリウム属に属する細菌種は、FM患者の腸内細菌叢内で存在量が低いことを示した一方、リケネラ科およびクロストリジウム綱に属する多くの種は過剰に存在していた[59,60]。 FM 患者において存在量が変化する種の多くは、SCFA 代謝に関与しています。 実際、Lachnospiraceae は酪酸の合成に関与しており、Ruminoccaceae に属する Eubacterium 種と Faecalibacterium prausnitzii は酪酸を生成します [53]。 したがって、それらの枯渇はSCFAの産生障害を示唆しており、それが腸の透過性に悪影響を及ぼす可能性がある。腸内細菌の大部分はグラム陰性種を排出するLPSであるため、リーキーガットバリアがその全身放出を引き起こす可能性がある。 末梢において、LPSは、末梢ニューロンと直接相互作用するか、免疫系の広範な活性化を引き起こし、その結果、侵害受容ニューロンを感作する炎症性メディエーターを分泌することによって、痛みの知覚を増強することができる[69]。
さらに、SCFA は密着結合の正しい組織化に寄与することで血液脳関門の透過性を調節します [70]。 したがって、SCFAが枯渇した場合、LPSは中枢神経系(CNS)にも到達し、中枢レベルで作用する可能性がある。 最後に重要なことですが、SCFA は白血球の走化性、接着、および炎症促進因子の分泌を減少させることによって抗炎症活性を発揮し、LPS の効果を打ち消します [71]。 ただし、これらの有益な効果は用量に依存します。高濃度の酪酸塩は腸細胞のアポトーシスを促進し、腸のバリアを破壊することが示されている[72]。
FM 患者では、クロストリジウム属のいくつかの SCFA 産生細菌が増殖します [60]。 この観察と一致して、これらの被験者の血清および尿中の酪酸濃度は増加しており[60,68]、欠乏症ではなく、FM患者におけるSCFA産生の調節不全という仮説を裏付けている。属はグルタミン酸から GABA を合成することで神経伝達物質の代謝に参加します [73]。 GABA は CNS 内の最も重要な抑制性神経伝達物質であり、ニューロンの過分極を誘導し、興奮性閾値を上昇させることによって作用し、侵害受容ニューロンによる痛みの知覚と伝達に対抗します。 逆に、グルタミン酸は反対に作用するため、疼痛感作に関与する主要な興奮性神経伝達物質となります[74]。
結果として、ビフィズス菌などのGABAを産生できる細菌の存在が減少すると、GABA/グルタミン酸バランスが後者に有利に変化する可能性があります。 したがって、FM患者ではグルタミン酸の末梢レベルが増加していることが判明した[59]。 全体として、この証拠は、FM患者で観察される疼痛感受性の亢進および拡散には、腸内細菌叢のGABA産生能力の低下が関与している可能性があり、これが腸関門の透過性の増加とともに、グルタミン酸の全身蓄積と侵害受容器ニューロンの広範な興奮を引き起こす可能性があることを示唆している。クロストリジウム属に属する細菌種は、広範な疼痛指数、疼痛強度、疲労、睡眠変化などの疾患重症度の症状とも関連していた [60]。 クロストリジウム属のメンバーの中で、クロストリジウム属の燃え殻は、胆汁酸の生成における役割により、疼痛感作を増強すると提案されています。 C. scindens は、一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換に必要な 7α-脱ヒドロキシル化を行うことができる数少ない種の 1 つであり [75]、侵害受容に関与すると提案されている [38]。
したがって、二次胆汁酸はFM患者の血清中で著しく変化し、C. cindersの存在増加と、腸内での胆汁酸産生に関与する細菌種の相対的存在の全身性変化に関連していることが判明した。 特に、C. scindens によって分解されることが知られている - ムリコール酸の減少が報告されています。 さらに、ムリコール酸血清濃度はFM症状と負の相関があり、Cの病因的役割の可能性を間接的に裏付けています。 FM の下流メカニズムとしての燃え殻と胆汁酸の変化 [76,77]。 その一方で、胆汁酸はグラム陽性菌にとって有毒であり、クロストリジウム菌の増殖を誘発し、同時に有益な種を枯渇させる[78]。
したがって、胆汁酸は正のフィードバックループを通じて、FMで観察される腸内細菌叢の異常をさらに促進する可能性があります。興味深いことに、FMで観察される腸内微生物叢組成の変化はIBSでも報告されています(表1)。 IBS患者では、F. prausnitziiを含むルミノコッカス科およびビフィドバクテリウム属が減少している[52、79-81]。 F. prausnitziia の存在量は、SCFA 産生を通じて腸関門を保護する役割と一致して、IBS の症状の重症度と負の相関を示しました [82]。 興味深いことに、非炎症性IBS様ラットモデルでは、幼少期にストレスの多い出来事を経験した動物で疾患の症状とF. prausnitziiの枯渇が観察され[83]、神経伝達が腸-脳軸を介して腸内細菌叢の組成を調節する可能性があり、その結果、腸内細菌叢の組成が調節されるという概念が強化された。痛みの刺激の開始に影響を与えます。 一方、ビフィドバクテリウム属の細菌は、腸管細胞と免疫細胞の両方からの炎症性メディエーターの産生の下方制御だけでなく、タイトジャンクションタンパク質の上方制御など、腸恒常性に対するいくつかの保護効果を発揮することが示されている[84–86したがって、ビフィズス菌属の減少は、IBS と FM の両方における腸症状の発症に寄与している可能性があります。
しかし、全身レベルで炎症を軽減し[86]、GABAを産生する能力があるため[73]、ビフィズス菌属はCNSにも影響を与える可能性があります。ビフィズス菌属の存在量は、IBS患者のうつ病と負の関連があることが証明されています。 [87,88].ラクノスピラ科に関しては、さらに矛盾する証拠が報告されています。 この細菌ファミリーの濃縮は、下痢を伴う IBS 患者で特に観察されました [89-91]。
しかし、IBS患者の腸内微生物叢が腸症状に関係なく特徴づけられた場合、ラクノスピラ科の全体的な枯渇が報告された[92-94]。
おそらく、この矛盾は、これらの研究では詳細に特徴づけられていない、この科内の特定の種の増加/減少によるものである可能性があります。 注目すべきことに、不安症とうつ病を示すIBS患者ではラクノスピラ科の低レベルが報告されており[93,95,96]、これらはFMの一般的な症状である[25]。これは、ラクノスピラ科がこれら2つの疾患で観察される心理的苦痛の発症に特に関与している可能性があることを示唆している。 。
IBS における C. cinders の存在量の増加について利用できるデータはほとんどありませんが [97]、この疾患における胆汁酸の役割はよく認識されています。 IBS患者、特に下痢症状のある患者では、便中の胆汁酸レベルの上昇が報告されています。 実際、胆汁酸は、腸の透過性の増加、腸の運動性、腹痛など、下痢に関連するいくつかの現象に関与しています[98]。 したがって、C. scindens の拡大は、下痢性 IBS 患者において特に報告されている [99]。
FM（表1）とは対照的に、IBS患者におけるユーバクテリウム属の存在量は、ラクノスピラ科と同様にIBSで増加しており、症状の重症度と相関していることが最近判明した[89,99]。 一方、FM で増殖するリケネラ科は通常、IBS では枯渇している [90,91] が、一部の著者はその豊富さと精神症状との相関関係を示している [95]。 腸内細菌叢内の量的変化も FM で報告されている。 実際、FM 患者の大多数は、ラクツロース水素呼気検査による評価で、SIBO の検査結果が陽性であることが判明しています [65,66]。 SIBOの発生率はIBS患者と比較してFMの方が高く、痛みの重症度と相関していた[66]一方、抗生物質の使用によりFMとIBSの両方の腸症状が軽減された[65,100]。
全体的な細菌集団の拡大は、損傷した腸関門を通した細菌内毒素の大量の移行を引き起こし、その結果、FMとIBSに共通する炎症と痛覚過敏の増加を引き起こす可能性があると提案されている[39]。 しかし、FM患者はIBS患者よりも多くの水素を生成する傾向があり[66]、一般的な細菌の増加とともに、疼痛感作に関与する特定の種の拡大がFMで特異的に起こっている可能性があることを示唆している。全体として、この証拠は、腸内細菌叢異常が一般的なものである可能性があることを示しているFMとIBSの両方の発症の主な原因。 腸内細菌叢異常は、SIBO とともに FM および IBS の病因に関与しており、腸内微生物叢の変化の類似性によって 2 つの疾患の重複する症状が説明される可能性があります。
便秘を解消するための天然漢方薬 - カンクサ
カンクサは、Orobanchaceae 科に属する寄生植物の属です。 これらの植物は薬効があることで知られており、何世紀にもわたって伝統的な中国医学 (TCM) で使用されてきました。 カンカ種は主に中国、モンゴル、中央アジアの他の地域の乾燥地帯と砂漠地帯で見られます。 カンカ属の植物は、多肉質で黄色がかった茎が特徴で、潜在的な健康上の利点が高く評価されています。 TCM では、カンカには強壮作用があると考えられており、腎臓に栄養を与え、活力を高め、性機能をサポートするために一般的に使用されます。 また、老化、疲労、全体的な健康に関連する問題に対処するためにも使用されます。 シスタンケは伝統医学で使用されてきた長い歴史がありますが、その有効性と安全性に関する科学的研究は進行中であり、限界があります。 しかし、フェニルエタノイド配糖体、イリドイド、リグナン、多糖類などのさまざまな生理活性化合物が含まれていることが知られており、これらが薬効に寄与している可能性があります。
ウェシスタンチェさんカンクパウダー、カンカンタブレット、カンカンカプセル、その他の製品は以下を使用して開発されています。砂漠カンクン便秘解消に効果のある成分を原料としています。 具体的なメカニズムは次のとおりです。 シスタンケは、その伝統的な使用法とそれに含まれる特定の化合物に基づいて、便秘を軽減する潜在的な利点があると考えられています。 便秘に対するシスタンケの効果に関する科学的研究は限られていますが、便秘を軽減する潜在力に寄与する可能性のある複数のメカニズムがあると考えられています。 下剤効果:シスタンケ伝統的な中国医学では便秘の治療法として古くから使用されてきました。 穏やかな下剤効果があると考えられており、腸の動きを促進し、便秘を誘発するのに役立ちます。 この効果は、フェニルエタノイド配糖体や多糖類など、Cistanche に含まれるさまざまな化合物に起因すると考えられます。 腸の保湿：伝統的な使用法に基づいて、シスタンケには特に腸をターゲットにした保湿特性があると考えられています。 腸の水分補給と潤滑を促進すると、道具が柔らかくなり、通過が容易になり、便秘が解消されます。 抗炎症作用: 便秘は消化管の炎症と関連している場合があります。 シスタンシュには、フェニルエタノイド配糖体やリグナンなど、抗炎症作用があると考えられている特定の化合物が含まれています。 腸内の炎症を軽減すると、排便の規則性が改善され、便秘が解消される可能性があります。
