ポンセ・デ・レオンの薬を見つける: アンチエイジング分子のスクリーニングにおける課題

概要

老化は、変性変化が進行的に蓄積し、最終的には機能障害と死亡確率の増加を特徴とします。 これは、がん、2型糖尿病、 と心血管系と神経変性疾患そしてその結果、社会的、経済的に多大な被害を及ぼします。 老化研究の主な目標は、次のような介入を開発することです。複数の加齢に伴う病気の発症を遅らせると健康寿命を延ばす（健康寿命）。 モデル生物において長寿と健康の向上が達成できるという観察食事制限や単純な遺伝によるもの 操作寿命を延ばす可能性のある化合物の探索が促されています。 哺乳類の老化速度を調節する経路のほとんどは、酵母、ハエ、線虫に相同体を持っており、そのような薬理学的介入を特定するための初期スクリーニングが無脊椎動物モデルを使用して可能である可能性があることを示唆しています。 近年、次のような作用をもたらすいくつかの化合物が同定されています。無脊椎動物の寿命を延ばす、げっ歯類でも。 ここでは、無脊椎動物からマウスに至るまでの生物の寿命を延ばすことができる化合物の同定において採用された戦略とその進歩を要約し、この研究をヒトの治療に応用する際の恐るべき課題について議論します。

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キーワードエージング、抗老化医学, 加齢に伴う病気

序章

エージング分子、細胞、および生物の変化によって特徴付けられ、最終的には生物が生理学的完全性を維持できなくなります。1。 人間では、加齢はがん、2型糖尿病（T2D）、神経変性、心血管疾患などのさまざまな疾患に対する素因の大幅な増加と関連しており、罹患率と死亡率の増加につながっています。1,2。 老化研究の長期的な目的は、加齢に関連する病気の発症を遅らせ、長寿を促進できる介入を開発することです。 この目標を達成するために、生物老年学の研究は老化の基本的なメカニズムを解明することに焦点を当てています。 現在の証拠は、これらの機構の多くが酵母から哺乳類に至る真核生物の間で保存されていることを示唆しています。

ここ数十年間、さまざまな生物を対象とした研究により、老化速度を調節する細胞シグナル伝達経路が特定されてきました。3,4。 これらの経路の多くは通常、生物の栄養状態を感知するように機能します（図1）特定の細胞間および細胞内経路を調節し、それに応じて標的細胞の生理機能を変化させるシグナル伝達カスケードを開始します。2。 これらの栄養素感知経路には、インスリンおよびインスリン様成長因子 (IGF) シグナル伝達 (IIS) が含まれます。5 、ラパマイシン (mTOR) シグナル伝達の標的6、アデノシン一リン酸 (AMP) 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) シグナル伝達7、およびサーチュイン8、細胞の成長および代謝関連プロセスを調整し、それらを栄養素、エネルギー、成長因子、ストレスのレベルと統合します。 栄養素レベルと成長の合図が減少すると、これらの経路を介したシグナル伝達が変化します。 これらの経路の遺伝的操作、または場合によっては薬理学的操作は寿命の延長につながる可能性がありますが、加齢に伴う調節不全は生物の老化に寄与する可能性があります。

食事制限（DR）、栄養失調を伴わない総カロリー摂取量の削減、または特定の摂取量の減少を含む食事療法。食事成分そのようなエキナコシド、最もよく特徴づけられた介入です。幅広い種の老化を遅らせ、病気を遅らせる9,10。 DR の顕著な効果の媒介に関与する分子エフェクターには、これらの栄養素感知経路が含まれます9。 初期の証拠は、これらの同じ経路の一部が人間の老化や病気にも影響を与える可能性があることを示唆しています。 たとえば、フォクソ3AIISの下流にある転写因子をコードする遺伝子は、ヒトの長寿と関連していると考えられている11–16。 ラロン小人症の人は、血清IGF1レベルの低下とT2Dおよびがんからの強力な保護17。 これらの栄養素感知経路の活性を調節することによって DR を部分的に模倣する薬理学的介入は、健康寿命を改善し、長寿を促進する可能性があります。 たとえば、mTOR の特異的阻害剤であるラパマイシンは、標準的な給餌および栄養条件下で DR の有益な効果の一部を引き起こすことが提案されています。18。 同様に、メトホルミンやレスベラトロールなどの他のいくつかの分子は、複数のモデル生物において栄養シグナル伝達を調節し、健康寿命を促進することが示されており、後で詳しく説明します。

図1。老化の原因となる可能性のあるさまざまな要因をまとめました。栄養素感知経路の調節不全、ミトコンドリアの機能不全、プロテオスタシスの喪失、幹細胞の消耗、DNA損傷の蓄積、オートファジーの減少、老化細胞の蓄積、無菌性炎症の増加は、老化を促進すると考えられる重要な経路の一部です。1.

栄養素感知経路の調節不全に加えて、老化の有害な症状に関係する他の保存されたメカニズムには次のものがあります。図1) i)ミトコンドリア機能不全は、呼吸代謝の障害、活性酸素種（ROS）の生成の増加、および潜在的に他の後遺症を引き起こします。イ)外因性の損傷や、DNA複製エラーやROSなどの内因性の危険によって引き起こされるDNA損傷の蓄積の増加、iii)タンパク質のミスフォールディングと凝集の増加に関連するタンパク質恒常性の低下、iv)細胞の老化、組織の機能不全の一因、v)無菌性炎症の増加、ⅵ）幹細胞の減少、およびvii)エピジェネティックな変化1,19。 保存された老化メカニズムのより完全な議論については、他の場所を参照してください。1。 これらの変化の一部を標的とする薬剤は、抗老化薬の候補となります。 このレビューでは、老化を遅らせ、晩年の健康を促進する既知または潜在的な能力を備えた薬理学的介入の概要を提供します。 まず、無脊椎動物モデル系の研究が、小分子抗老化薬を同定するためのスクリーニング作業に対して果たした主な貢献を要約します。 次に、寿命を延ばし、病気を遅らせる可能性について現在研究中の分子に詳しく焦点を当てます。 最後に、新しい抗老化薬のスクリーニングとこの研究をヒトに応用する際の課題について説明します。

長寿低分子をスクリーニングするためのモデルシステムとしての無脊椎動物

さまざまな要因、特に遺伝子操作の容易さやヒトと同様の生理機能など​​により、マウスは老化生物学における卓越した哺乳類モデル生物となっています。20。 しかし、マウスの高い住居費と比較的長い寿命を考慮すると、抗老化薬を同定するための大規模かつ公平なスクリーニングはこの生物では実現不可能である。 老化に関連する経路の多くは、広く分岐した種の間でも進化的に保存されているという認識により、そのようなスクリーニングには代わりに短命の無脊椎動物モデルが使用されるようになりました。 線虫カエノラブディティス・エレガンス– 寿命が約 3 週間と短く、培養と遺伝子操作が容易で、老化生物学がよく特徴付けられている – は、寿命と加齢に関連する表現型を調節する化合物を同定するための化学スクリーニングにとって非常に魅力的なモデル システムとなります。 実際、いくつかの研究で、いくつかの抗老化化合物の候補が特定されています。C.エレガンスモデル生物として。 現在までに、以下を使用した最も包括的な小分子寿命スクリーニングが行われています。C.エレガンスペトラチェックによって実施されました他。、88,000の化学物質の長寿を延ばす能力を評価しました21。 彼らは、線虫の寿命を大幅に延長する 115 種類の化合物を特定しました。 興味深いことに、これらのうちの 1 つは、神経伝達物質セロトニンによるシグナル伝達に影響を与えるヒトの抗うつ薬と構造的に類似していることを示しました。 彼らはその後、人間の抗うつ薬として使用されるセロトニン受容体拮抗薬であるミアンセリンの作用が延長されることを発見しました。C.エレガンス50μMで投与した場合の寿命、おそらくDRに関連するメカニズムによる21。 人間の生理機能に影響を与えることが知られている 19 種類の化合物の評価において、エヴァソン氏は他。抗けいれん薬のエトスクシミド (2 および 4 mg/mL で投与)、トリメタジオン (4 mg/mL)、および 3,3-ジエチル-2-ピロリジノン (2 mg/mL) が加齢に伴う変化を遅らせることを報告しました。そして増えたC.エレガンス寿命22

バイオインフォマティクスのアプローチを使用して DR 模倣物を特定する、Calvert 氏他。DRに関連するものと同様の遺伝子発現変化を誘導する薬剤を分析し、この特性を持つ11個の小分子を同定した23。 興味深いことに、試験した5種類の薬剤のうち、ラパマイシン(10μMで投与)、アラントイン(250μM)、トリコスタチンA(100μM)、およびLY-294002(100μM)の4種類が野生での寿命と健康寿命の延長を引き起こした。タイプ(WT)C.エレガンス。 逆に、長寿効果は観察されませんでした。食べる-2突然変異の背景、遺伝的 DR モデル、これらの薬剤の延命効果が実際に DR 関連メカニズムを介して発生する可能性を示唆23. 

アラベスによる研究他。アミロイド結合化合物がタンパク質の恒常性を維持し、寿命を延長することを報告しました。C.エレガンス24。 WT 線虫を成虫になるまで 50 または 100 μM のアミロイド結合色素チオフラビン T (ThT) に曝露すると、寿命中央値が 60 パーセント延長され、最長寿命が 43 ～ 78 パーセント延長されました。24。 ThT治療によりAが減少 -凝集と筋肉の完全性の維持C.エレガンスアルツハイマー病（AD）のモデルでは、麻痺した線虫の割合が減少します。 ThT 投与は、変異体線虫の準安定タンパク質に関連する毒性も抑制した24。 ThTを介したタンパク質凝集の抑制と寿命延長は、分子シャペロン、オートファジー、プロテアソーム機能、タンパク質恒常性調節因子である熱ショック因子1（HSF-1）、ストレス耐性および長寿転写因子SKN-1に依存していた。24。 ThT と構造的に類似した化合物も、ThT よりも大幅に低い濃度で線虫の寿命を最大 40 パーセント延長しました。 さらに、クルクミン (100 μM) やリファンピシン (10 ～ 100 μM) などの他のタンパク質凝集体結合化合物に曝露すると、線虫の寿命が最大 45 パーセント延長されました。24。 これらの結果は、線虫の健康寿命と寿命におけるプロテオスタシスの重要性を強調し、老化や加齢関連疾患を抑制するためにプロテオスタシスを維持できる介入の開発にさらなる推進力を与えるものです。

国立老化研究所は最近、以下を使用した薬理学的介入プログラムを後援しました。カエノハブディティスモデルシステムとして、マウスにおける同様の進行中の取り組みに類似しています。 のカエノハブディティス介入試験プログラム (CITP) は、寿命を延ばし、健康寿命を延ばす能力を持つ化合物を特定することを目的とした複数の機関による取り組みです。カエノハブディティスの種と複数の株C.エレガンス。 遺伝的に多様な線虫集団に有効な化合物の同定は、潜在的に人間を含む他の種の寿命/健康寿命を延ばすことができる介入の発見を加速する可能性があります。

ショウジョウバエキイロショウジョウバエアンチエイジング化合物のスクリーニングに適した別のモデルを表します。25。 多種多様な遺伝子株キイロショウジョウバエさまざまな平均寿命を持つものが利用可能であり、複数の遺伝的背景にわたる化合物の有効性を検証するのに役立ちます。 に似ているC.エレガンス, ショウジョウバエ寿命は短く、この生物で利用できる多くの遺伝的ツールにより、リード化合物の機構研究が容易になります。25。 寿命延長を報告した最初の研究ショウジョウバエカン氏による薬物投与によるら、その餌やりを見せたのは誰ですかショウジョウバエ4-5～10 mM のフェニル酪酸 - ヒストン脱アセチル化酵素阻害を含む複数の活性を持つ薬剤 - は、運動、ストレス耐性、生殖に悪影響を与えることなく、平均寿命と最長寿命の両方を大幅に延長しました26。 より最近の研究では、プロテインキナーゼ阻害剤の効果をスクリーニングすることが記載されています。ショウジョウバエ寿命27。 この研究で試験された80種類の阻害剤のうち、17種類の阻害剤が有意に増加したショウジョウバエ食物の摂取や消費に影響を与えることなく寿命を延ばすことができ、これらの阻害剤が健康に影響を与えることを示しています。ショウジョウバエ寿命には DR は関係ありません27。 この点に関して、Slack による最近の調査では、他。RAS-Erk-ETS シグナル伝達の減衰により IIS が減少し、寿命延長を引き起こすことを報告しました。ショウジョウバエ28。 トラメチニブ (1.56 ～ 15.6 μM) は、RAS の下流のシグナル伝達を弱める特異性の高い MEK 阻害剤で、女性の寿命中央値を延長する可能性があります。ショウジョウバエ最大 12 パーセント (p=1.92 × 10)-10）、高用量（156 μM）では、晩年の生存率が向上します28。 トラメチニブの投与は、中年の動物に投与した場合でもハエの寿命を促進する効果がありました。 これらおよび他の薬物に関する同様の発見 –参照。 中年期に開始したラパマイシン治療によるマウスの寿命の延長（以下を参照）は、人間の抗老化薬が高齢者に投与された場合でも効果があり、したがってこれらの薬の潜在的な発達上の副作用を回避できる可能性を高めています。

哺乳動物の老化および加齢に関連する表現型を調節する化合物

mTOR阻害剤ラパマイシン

mTOR は保存されたセリン/スレオニン キナーゼで、栄養素の利用可能性、成長因子、環境ストレスを感知して応答し、成長を引き起こす上で重要な役割を果たします。6,29。 多細胞真核生物では、mTOR は 2 つの異なる多タンパク質複合体、mTORC1 と mTORC2 に存在し、それぞれ mTOR の調節関連タンパク質 (RAPTOR) と mTOR のラパマイシン非感受性コンパニオン (RICTOR) との結合によって区別されます。30,31。 ラパマイシンは FKBP12 タンパク質と複合体を形成し、mTORC1 に結合してその活性を阻害します 32。重要なことに、ラパマイシンによる慢性治療は mTORC2 も阻害します。33。 mTORC1活性は栄養素（グルコースとエキナコシド)、サイトカイン、ホルモン (インスリンまたは IGF1)、エネルギー (ATP レベル)、PI3K、AKT、AMPK シグナル伝達を介した酸化ストレス6。 mTORC1 シグナル伝達の主要な下流メディエーターは、細胞の成長、増殖、ストレス応答、オートファジーを制御する経路です29,34。 したがって、mTORC1 は、細胞の成長と維持を、栄養素の利用可能性、ホルモンの合図、およびその他の環境刺激と決定的に統合します。

多くの研究により、mTOR シグナル伝達経路と酵母から哺乳類に至るまでの生物の寿命との関連性が確立されています。 遺伝的または薬理学的手段による mTOR シグナル伝達の阻害により酵母の寿命が延長される35–37、線虫38,39、ショウジョウバエ40、およびマウス33,41–47。 同様に、マウスにおける下流の mTORC1 エフェクターである S6 キナーゼ 1 の遺伝子欠失は、酸化代謝を増加させ、加齢や食事によって誘発される肥満から保護し、女性の寿命を延ばします。47,48。 一貫して、骨格筋における mTORC1 標的 4E-BP1 の活性の亢進は、酸化代謝の増加をもたらし、マウスを食事や加齢による代謝機能障害から保護します。49.

画期的な研究として、NIA の介入試験プログラム (ITP) は、遺伝的に不均一なマウスストックの mTOR 阻害剤ラパマイシンによる治療 (14 mg/kg 体重/日、2.24 mg/kg 体重/日で投与) が生後 9 か月または生後20か月で男女とも寿命が延びる43,50。 追跡調査では、ラパマイシンによって誘発されるマウスの寿命の延長は用量と性別に依存することが実証されました。 与えられたラパマイシン濃度の飼料では、メスのマウスはオスよりも寿命が大幅に延長されました。これは、オスと比べてメスの方が達成したラパマイシンの血中濃度が高いことと相関していました。51。 ラパマイシン治療は男性と女性で完全に異なる遺伝子発現変化を誘導し、mTOR阻害に対する性特異的な反応の存在を示唆している51。 さらに、ラパマイシン処理（14 mg/kg食）マウスの肝臓における生体異物代謝酵素の発現パターンは、生後12か月のDR曝露動物の発現パターンとは著しく異なっていた。51。 実際、DR は人生の後半に開始されると寿命延長効果が低くなります。52–54、ラパマイシン治療は、中年になってから始めた場合でもマウスの寿命を延ばします。43,55。 重要なことに、ラパマイシンによるマウスの寿命延長は、さまざまな遺伝的背景でも観察されています。41,42,44,56. 

ラパマイシンによる寿命延長のメカニズムは、老化生物学において依然として激しく議論されているトピックです 56,57。 ラパマイシンには抗腫瘍特性がある58–60、そして癌は、ラパマイシン媒介寿命延長を示すほとんどのマウス系統の主な死因である43,61。 これに関連して、ラパマイシンによるマウスの寿命延長のもっともらしい説明の 1 つは、この薬剤が致死性癌の発症および/または悪性化を抑制するというものです。 しかし、一部の研究者は、ラパマイシンは新生物以外にも加齢に関連する表現型も阻害すると報告しています。62,63、この薬がより広範な老化防止効果があることを強く示唆しています。 対照的に、Neff による最近の徹底的な研究では、他。老化表現型に対するラパマイシンの効果を主張したそれ自体かなり限られていた56。 この点に関して、アルツハイマー病マウスモデルにおけるラパマイシン治療の効果に関して、相反する観察がなされている。64。 長期のラパマイシン治療はマウスADモデルの行動の改善をもたらし、オートファジーを介したAの減少を誘導した および過剰リン酸化タウレベル65,66。 逆に、ラパマイシンは A を促進することが示されています。 製造67,68そしてAの増加につながりました -誘導された細胞死69.

ラパマイシンには重大な副作用（特に代謝機能障害、白内障、精巣萎縮）があり、人間の老化防止治療法としての長期的な有用性が制限される可能性があります。70,71。 最も重要なことは、mTOR 阻害剤の免疫調節効果により、ラパマイシン様薬エベロリムス/RAD001 によるヒト患者の治療は、がんなどの疾患を持つ個人の感染率の上昇と関連していることです。72,73および結節性硬化症複合体 (TSC)74。 逆に、最近の研究では、健康な高齢者にエベロリムス/RAD001を短期投与すると、副作用は軽度ながら、インフルエンザワクチン接種に対する免疫反応が増強されることが示されました75。インフルエンザワクチン反応の低下は、高齢者における大きな臨床的課題です。76。 これらの発見は、ラパマイシンまたは他の mTOR 阻害剤の間欠的または短期間の投与が、これらの薬剤の慢性使用に伴う悪影響を回避しながら、免疫反応の低下など、老化による特定の機能的に重要な影響を抑制する可能性があることを示唆しています。 マウスを対象とした最近の研究はこの見解と一致しており、他の組織ではそうではないが、脂肪組織では慢性的なmTORC1抑制を維持しながら代謝機能障害を最小限に抑える、マウスにおける断続的なラパマイシン投与レジメンを特定している77。このような断続的な投与計画は、幅広い年齢に関連する表現型と寿命に影響を及ぼします。

メトホルミンおよび他のビグアナイド系薬剤経口ビグアナイド系抗血糖薬であるメトホルミンは、メタボリックシンドロームとT2Dの治療に最も広く使用されている薬剤です。 メトホルミンの作用機序は完全には理解されていないため、複数の要因が関与している可能性があります。 肝細胞の呼吸鎖複合体Iを阻害することにより、血清グルコースレベルを低下させることが報告されています。78、ATP産生の減少をもたらし、LKB1およびAMPKキナーゼを活性化し、肝臓の糖新生を抑制します。79,80。 メトホルミンは、脂肪、骨格筋、心臓、膵臓を含む他の多くの組織でAMPKを活性化することが報告されています。 - T2D患者において有益な生理学的効果をもたらす可能性のある細胞および視床下部81,82。 しかし、メトホルミンはAMPKやLKB1とは独立して重要な効果も発揮します。83, e.g.グルカゴンの働きを阻害することで、84。 最近、メトホルミンについて、AMPK に依存しない別のメカニズムが明らかになりました。 マディラージュ氏による研究他。メトホルミンは酸化還元シャトル酵素ミトコンドリアのグリセロリン酸デヒドロゲナーゼを非競合的に阻害し、細胞質の酸化還元状態を増加させ、ミトコンドリアの酸化還元状態を低下させることを示しました。85。 これは、乳酸とグリセロールのグルコースへの変換を減らすことによって肝臓の糖新生を抑制します85。メトホルミンは現在、T2Dの治療に承認されていますが、多くの文献では、他の症状、特に心血管疾患やがんに対するメトホルミンの有効性が示唆されています。78。 これに関して、最近の研究では、メトホルミンががん細胞のミトコンドリア複合体 I を阻害することで腫瘍形成を軽減することが実証されました。86.

AMPK の活性化はハエや線虫の長寿を引き起こします 87,88。 多くの研究は、メトホルミン治療が DR の一部の効果を遅れて取り戻すことができることを示唆しています。 これに関連して、いくつかの研究がメトホルミンおよび他のビグアナイド薬の寿命に対する影響を調査し、さまざまな結果を報告しています。 メトホルミンと他のビグアニド系薬剤の延長C.エレガンス用量依存的な寿命89–91。 の増加C.エレガンスメトホルミンによる寿命は、細菌の葉酸とメチオニンの代謝の阻害を介して媒介され、その結果、線虫のメチオニン代謝が変化し、その結果、S-アデノシルメチオニンが減少し、S-アデノシルホモシステインレベルが増加します。89。 しかし、メトホルミンは明らかに寿命を延長しません。キイロショウジョウバエ92,93。 実際、AMPK の強力な活性化にもかかわらず、高用量のメトホルミンは実際に雄と雌の両方のハエの寿命を短縮します。93、おそらく腸液恒常性の破壊によるもの93。 しかし、メトホルミン治療は腸中腸幹細胞の加齢に関連した表現型を抑制した94ハエの肥満モデルでも有益な効果を発揮95。 最近の研究では、メトホルミン治療によりコオロギの雌雄の平均寿命と最長寿命が大幅に延長されることが示されました。アケタ・ドメスティックス96。 メトホルミンおよび他のビグアナイド薬の寿命に対する影響を調べるために、齧歯動物を対象としたいくつかの研究が行われています。 転帰は遺伝子型、性別、治療の用量と期間によって異なります。97。 メトホルミン（飲料水に100 mg/kg）による慢性治療により、癌になりやすいHER-2/neuトランスジェニックマウス、異系交配SHRマウス、および近交系129/Sv雌マウスの平均寿命が8パーセント延長されました（p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100。 メトホルミン治療は、HER{{0}/neu トランスジェニックおよび非近交系 SHR 雌マウスの最長寿命をそれぞれ 9% および 10.3% 延長しましたが、近交系 129/Sv 雌マウスの最長寿命には影響が観察されませんでした。98–100。 逆に、近交系の 129/Sv 雄マウスを同量のメトホルミンで治療すると、実際に削減平均寿命が13.4パーセント延びる100。 しかし、ハンチントン病(HD)のトランスジェニックマウスモデルにおけるメトホルミン治療(飲料水中2mg/mL)は、雄の平均寿命を20.1パーセント延長した(p=0.017)が、雌の生存には影響しなかった。101。 生後3ヶ月で雌の非近交系SHRマウスにメトホルミン治療(飲料水中100mg/kg)を開始すると、平均寿命が延びる傾向が誘導されたことが報告されている。102。 メトホルミン治療も、若年または中年で開始した場合には検出可能な腫瘍の発症を遅らせましたが、高齢者ではそうではありませんでした102。 129/Sv マウスの新生児メトホルミン治療 (皮下注射による 100 mg/kg) により、20% (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103。 しかし、女性の場合、メトホルミン治療群の平均寿命と最長寿命はそれぞれ9.1パーセントと3.8パーセント減少しました。103。 Martin Montalvo による最近の研究では他。、食事中に0.1パーセントのメトホルミンを補給された雄のC57BL/6マウスは、平均寿命の5.8パーセントの延長を示しました（p=0.02、Gehan-Breslow生存試験）。一方、1パーセントのメトホルミンの補給では平均寿命が5.8パーセント延長されました。メトホルミンは毒性があり、平均寿命を14.4パーセント短縮した104。 しかし、B6C3F1雄マウスに0.1パーセントのメトホルミンを補給した場合、平均寿命は4.2パーセントしか延長されなかった（p=0.064、Gehan-Breslow）104。 別のビグアナイド系フェンホルミン（0.2 mL の飲料水中 2 mg/マウス）による治療により、雌 C3H/Sn マウスの自然発生腫瘍発生が大幅に減少し、平均寿命が 21 パーセント以上延長されました（p<0.05)105,106最大寿命が 26% 延長105。 ITPコンソーシアムによるマウスにおけるメトホルミンの寿命への影響の評価は進行中であり、その結果は間もなく得られるはずである。

ラットでは、ブホルミン処理（飲料水 1 mL 中に 5 mg/ラット）は、雌 LIO 動物の平均寿命に有意ではない 7.3 パーセントの延長をもたらしましたが、フェンホルミン（飲料水 1 mL 中に 5 mg/ラット）では、無効105。 しかし、ブホルミンとフェンホルミンの両方を投与すると、雌LIOラットの最長寿命がそれぞれ5.5パーセントと9.8パーセント延長されました。105。 メトホルミンによる治療（300 mg/kg/日）は、雄のF344ラットの平均寿命も最長寿命も延長しなかった107。 しかし、同じ報告書では、DRに曝露した並行群の雄F344ラットも寿命延長を示せなかったとしている。107, この研究のメトホルミンの結果はやや決定的ではありません。 メカニズム的には、メトホルミンによる治療は、特にAMPK活性を高め、抗酸化反応を活性化することにより、DRの一部の効果を模倣し、酸化的損傷の蓄積と慢性炎症の両方を軽減することが提案されています。104.

健康な人の寿命に対する長期メトホルミン治療の影響を正式に分析した研究はありませんが、ランダム化メトホルミンの臨床試験では、心血管疾患やがんの発生率の低下、全体の死亡率の低下が示すように、過体重/肥満のT2D患者の健康と生存に有益な効果が示された108–110。 ただし、スルホニル尿素と組み合わせると、メトホルミン増加した非過体重患者と過体重/肥満のT2D患者の混合グループにおける糖尿病関連死亡および全死因死亡のリスク78,108。 これらの観察と一致して、バニスターによる最近の研究は、他。メトホルミンで治療されたT2D患者は、対応する非糖尿病対照と比較して生存率が向上したが、スルホニル尿素で治療された患者では生存率が低下したと報告した。111.

比較的有望なげっ歯類のデータ、メトホルミンがヒトの癌やその他の加齢に伴う症状を抑制する可能性があるというヒント、およびメトホルミンの比較的良性の安全性プロファイルを考慮すると、加齢に伴う疾患を遅らせるこの薬の能力を正式にテストすることに現在大きな関心が集まっています。人間の場合112。 実際、米国食品医薬品局（FDA）は最近、抗老化薬としてのメトホルミンを評価するための「メトホルミンによる老化の標的化（TAME）」と呼ばれる研究を承認しました。 TAME プロジェクトには、がん、心臓病、認知障害のいずれか 1 つ、2 つ、または 3 つすべてをすでに患っているか、発症するリスクのある 70 歳から 80 歳までの約 3,000 人の参加者が参加します。 この治験は米国内の約15のセンターで5～7年間にわたって行われ、費用は約5,000万ドルとなる。113。 研究の目的は、メトホルミンが加齢に伴う疾患の発症を予防できるかどうかを判断することです。 この画期的な試験は、抗老化化合物の候補をヒトで初めて試験することになる。

レスベラトロールおよびその他のサーチュイン活性化化合物

サーチュインは NAD ファミリーですプラス栄養素応答および細胞生物学の他の多くの側面の調節に関与する依存性脱アセチラーゼ/ADP リボシルトランスフェラーゼ/脱アセチラーゼ8。 サーチュインファミリーの創設メンバーであるSir2の過剰発現により、出芽酵母の複製寿命が延長される出芽酵母染色体外rDNAプラスミドの蓄積を抑制し、損傷を受けていないプロテオームの娘細胞への分離を促進し、サブテロメアサイレンシングを強化し、そしておそらく他のメカニズムによって114,115。 すべてではありませんが、数人の研究者が、線虫やハエにおけるサーチュインの過剰発現により、これらの生物の寿命がわずかに延びることを発見しました。116–123。 興味深いことに、Sir2 ホモログ Sir-2.1 は拡張できます。C.エレガンス脱アセチル化酵素活性とは無関係な寿命116。 実際、サーチュイン活性の産物であるニコチンアミド (NAM) とその代謝産物である1-メチル ニコチンアミド (MNA) は、一時的な ROS シグナル伝達を誘導することによって線虫の寿命を延ばすことができる可能性があります。116。 哺乳類では、SIRT1 が最も近い Sir2 ホモログです。 脳内でこのタンパク質が過剰発現すると（生物体全体ではない）寿命が延びる124おそらく加齢による視床下部の機能強化によるもの125。 別のサーチュインであるSIRT6の全体的な過剰発現は、特に、使用したマウス群の雄の主な死因である肺がんの抑制を介して、雄のマウスの寿命を延長する。126,127。 SIRT2の過剰発現は早老症の有糸分裂チェックポイントタンパク質BubR1のレベルを安定化するバブR1H/H この系統の雄マウスの寿命の中央値と最長寿命の両方を延長します。128。 WT 動物における慢性的な SIRT2 過剰発現の潜在的な影響に関する情報は入手できません。 蓄積された証拠は、NAD がプラス加齢によってレベルが低下し、サーチュイン活性が損なわれる可能性があり、寿命を延ばすサーチュイン過剰発現の能力は、NADの減少にもかかわらずサーチュイン機能を維持することでこの効果を部分的に打ち消していると考えられるプラス古い生物のプール129.

レスベラトロールおよび他の特定のポリフェノールは、酵母の平均寿命および最長寿命を延長する Sir2/SIRT1 活性化因子として当初同定されました。130。 レスベラトロールは非常に無差別な薬物であり、多くの細胞標的に対して機能的に重要な効果を発揮することに注意することが重要です。131。 線虫とハエをレス ベラトロールで処理すると（線虫には 100 μM、ハエには 10 ～ 100 μM 投与）、それぞれ機能的 Sir-2.1 と dSir2 の存在に応じて寿命が延びることも報告されています。132。 しかし、バスによる研究では、他。レスベラトロール治療（1～1000μM）は、ショウジョウバエ寿命133。 同じ研究では、100μMでのレスベラトロール治療がわずかな散発的な増加のみを誘発したことも報告しました。C.エレガンスWT と両方の寿命先生-2.1突然変異動物では、これらのわずかな増加が示唆されています。C.エレガンスレスベラトロールによって引き起こされる寿命は、先生-2.1独立133。 レスベラトロールは、酸化ストレス、放射線誘発性損傷、アミロイド毒性から線虫を保護します134–136ハエの放射線防護も誘導します137。 レスベラトロール治療によりミツバチの平均寿命と最長寿命が延びる138そして短命な魚たちノソブランチウス・ファーゼリとノソブランチウス・ゲンテリ139–141.

レスベラトロールおよび他のサーチュイン活性化化合物 (STAC) が Sir2/SIRT1 をアロステリックに活性化することが報告されました。130。 しかし、他のグループは、これらの化合物がネイティブペプチドに対するSIRT1活性を高めることができないことを発見しました。試験管内で142,143。 これに関連して、レスベラトロールによって誘導されるSIRT1活性の増加は、SIRT1活性化因子のスクリーニングに元々使用されていたペプチド配列に結合した非天然蛍光団の存在に依存することが示唆されている。142,143。 しかし、最近の報告では、レスベラトロールおよび他のSTACがSIRT1に直接結合し、非タグペプチド基質に対する脱アセチラーゼ活性をアロステリックに増強することが示されています。144,145。 レスベラトロールは、ヒトチロシルトランスファー RNA (tRNA) シンテターゼ (TyrRS) の触媒活性を阻害し、核移行と NAD の刺激を引き起こすことも報告されています。プラスポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）の依存性活性化146。 PARP1はDNA修復と転写の両方で重要な役割を果たします147.

マウスでは、レスベラトロールは高脂肪/高カロリーの食事によるいくつかの有害な影響から保護します。148–151、複数の種類の癌の増殖と発生を大幅に軽減します。152–154、ADの発症を遅らせたり予防したりする155,156。 さらに、げっ歯類とヒトにおいて、レスベラトロールは 1 型糖尿病と T2D の両方を予防します。157,158 および心血管疾患159そして抗炎症作用を持っています160 および抗ウイルス活動161。 レスベラトロールの補給（食事の {{0}} の {{0}} または 25 mg/kg/日のいずれか）は、肥満マウスモデルの寿命を延ばすことが報告されています148、西暦162、HD163、筋萎縮性側索硬化症164,165。 レスベラトロール治療 (2 ～ 8 mg/kg/日) は、LPS 治療マウスの寿命を延長します。166 肥満ラットのカテコールアミン誘発死亡率を軽減します (20 mg/kg/日)167。 さらに、レスベラトロール (10 mg/mL、腹腔内注射) は、敗血症誘発性急性腎障害のマウス モデルの生存を延長し、腎微小循環を回復します。168。 レスベラトロールの投与（食餌中 18 mg/kg/日）もラット高血圧モデルの生存率を改善します169。 しかし重要なのは、レスベラトロール治療（100～1200 mg/kg餌）は通常の固形飼料を与えられたマウスの寿命を延ばさないことです。50,170,171。 レスベラトロールの補給は、マウスのカロリー制限に関連する遺伝子発現変化に似たいくつかの組織の遺伝子発現変化を誘発する171,172.

ヒトでは、肥満男性にレスベラトロールを30-日補給（150 mg/日）すると、睡眠および安静時の代謝率、肝内脂質含有量、循環血糖値、炎症マーカー、収縮期血圧の低下などの代謝変化が引き起こされました。173。 レスベラトロールで処理された物体の骨格筋は、AMPK 活性の増加、SIRT1 および PGC の増加を示しました-1 タンパク質レベル、および脂肪酸のミトコンドリア呼吸の改善173。 対照的に、正常な耐糖能を持つ非肥満の閉経後の女性にレスベラトロール（75 mg/日）を12週間補給しても、体組成、インスリン感受性、安静時代謝率、血漿脂質、炎症マーカーに明らかな変化は見られませんでした。174。 さらに、レスベラトロールの補給は、AMPK、サート1, ナンプト、 とPPARGC1A、骨格筋または脂肪組織のいずれかに174.

蔡による最近の重要な研究他。ヒトとマウスにおけるレスベラトロールの保護効果に対する非線形の用量反応を実証した175。 高脂肪食（HFD）と併用した場合、低用量のレスベラトロール（~0.07 mg/kg/日）は、高用量（14 mg/kg/日）よりも効果的であるようです腺腫の数を減らし、腫瘍全体の負担を軽減します。APC分腸発がんのモデルであるマウス。 興味深いことに、低用量のレスベラトロールを投与された雌マウスは、高用量グループのマウスよりも腸粘膜におけるAMPKの発現と活性化が有意に高かった。175。 一貫して、ヒトの結腸直腸組織は、低濃度の食事濃度（{{0}}.01 ～ 0.1 μM）のレスベラトロールに曝露されました。エクスビボ低濃度では急速なAMPK活性化とオートファジーの増加を示しましたが、高用量（1～10μM）では効果があまり顕著でないか、まったく効果がないことさえありました。175。 この異常な効果は、ヒトにおけるレスベラトロールの有効性についての相反する報告を合理化するのに役立つ可能性があり、レスベラトロールを使用する将来の人体研究は、用量と血清レベルに細心の注意を払い、レスベラトロールの推定分子標的に対する効果を徹底的に評価して計画する必要がある。

他の STAC も合成されており、マウスの健康寿命を延ばし、寿命を延ばすことが報告されています。 STAC SRT1720 (100 mg/kg/日) は、標準食を与えた成体雄 C57BL/6J マウスの平均寿命を 8.8 パーセント (p=0.096)、最大 21.7 パーセント延長することが報告されています ( HFD 上で p=0.0193)、どちらのコンテキストでも最大寿命を延長することはありません176,177。 SRT1720 治療は、HFD を与えられた動物の生理学的パラメータを改善し、肝脂肪変性を軽減し、インスリン感受性を高め、運動活動を強化し、さらに標準食に関連するものと同様の遺伝子発現プロファイルを誘導しました。176。 SRT1720の補給は、標準的な固形飼料を与えられたマウスの肝臓と筋肉における炎症誘発性遺伝子の発現を阻害し、加齢に伴う代謝性疾患の発症を遅らせた177。 同様に、別の合成 STAC である SRT2104 を栄養補助食品 (100 mg/kg) で摂取すると、固形飼料を与えた雄の C57BL/6J マウスの平均寿命と最長寿命の両方が 9.7 パーセント延長されました (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178。 SRT2104 による短期治療により、実験的萎縮モデルにおいて骨と筋肉量が維持される178。 これらの発見は、レスベラトロールおよび他のSTACが、特にHFDの状況において健康に有益な効果を発揮する可能性があり、一部のSTACが通常の給餌条件下で寿命を若干延長できることを示している。 ただし、メスや他の系統のマウスの寿命に対する効果をより正確に評価するには、追加の研究が必要です。 この点に関して、現在、NAD の効果を評価することに大きな関心が集まっています。プラス代謝性疾患の治療法としての前駆体と抗老化薬の候補129.

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