ファーマン-2021-前頭ドーパミン トーンの増強 E.pdf パート 1
Mar 07, 2024
謝辞:
この研究は、国立精神衛生研究所 (R01 112775 から MH & AK) と海軍研究局 (MURI N00014-16-1-2832 から DB) からの資金提供によって支援されました。 著者らは、この研究を完了することができた寛大な参加に感謝します。
メンタルヘルスとは人の精神的健康を指し、これは私たちの身体的健康と生活の質にとって非常に重要です。 記憶とは、人々が過去の出来事、知識、経験を記録し保存するものです。 多くの科学的研究により、精神的健康と記憶の間に強い関係があることが確認されています。
まず第一に、精神的健康は記憶を維持するための重要な要素の1つです。 精神的健康が改善すると、脳はより強く、より柔軟になります。 私たちの脳は非常に複雑かつ神秘的な器官であるため、機能するには大量のエネルギーと化学物質が必要です。 したがって、私たちの身体的および精神的な健康状態が悪いと、脳にも悪影響が生じ、それが記憶力にも影響を及ぼします。
第二に、前向きな姿勢は記憶力の発達を促進します。 自信があり、楽観的で、前向きに考えると、私たちの脳はより活発になり、より鋭敏になります。 逆に、ネガティブな態度やネガティブな考えを持つと、脳が悪影響を受け、それが記憶力に影響を及ぼします。
同時に、メンタルヘルスは記憶の回復と予防にも関係します。 人生で何らかの困難や挫折を経験すると、精神的健康に影響が出る可能性があります。 ただし、リソースの助けを見つける、社会活動に積極的に参加する、適切な運動をするなど、さまざまな方法で精神的健康を回復することはできます。これらの活動は脳の発達を促進し、記憶レベルを向上させることができます。
最後に、良好な精神的健康を維持するには長期的な継続と維持が必要であることに注意する必要があります。 私たちは、睡眠、食事、運動などを通じて身体的および精神的健康を維持する必要があります。身体的および精神的健康に基づいてのみ、記憶力をより良く発達させることができるのでしょうか?
つまり、精神的健康と記憶力は密接に関連しています。 前向きな姿勢を維持し、健康な体と心を育むことは、記憶力を向上させる重要な方法と手段です。 私たちは自分自身の精神的健康に注意を払い、健康的な人生の目標を達成するためにライフスタイルを設計し、計画する必要があります。 私たちは記憶力を改善する必要があることがわかります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの1つは記憶力を向上させることであるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
作業記憶の内容は、気が散っても維持されなければなりませんが、必要に応じて更新されます。 安定性と柔軟性のこれらの競合する要求を管理するために、作業メモリ内で維持される表現は、メモリ ストアの内外に情報を選択的に送信する個別のゲート メカニズムによって補完されます。 したがって、中脳および線条体におけるそのようなドーパミン依存性ゲートシステムの動作と、皮質におけるそれらの相補的なドーパミン依存性記憶維持動作は、分離可能である可能性がある。
それが本当であれば、皮質ドーパミンの緊張の選択的増加は、ゲート機構よりも維持を優先的に強化するはずである。 この仮説を検証するために、コルチカルドーパミンの緊張を優先的に増加させるカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤であるトルカポンを、維持と維持が異なる階層的作業記憶課題を完了した49人の被験者に、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、被験者内方式で投与した。ゲート要求。
Tolcapone は、メンテナンス要件が高く、ゲート要求が軽減された状況でのパフォーマンスを向上させました。これは、ディストリビューション全体の応答時間の勾配の減少に反映されています。
安静状態のfMRIデータは、トルカポンが個々の被験者のパフォーマンスを向上させる度合いは、一次刺激反応マッピングに重要な領域（左背側運動前野）と、頭頂内溝や視覚作業記憶に関与する皮質領域との間の接続性の増加と相関していることを実証した。紡錘状回。 これらの結果を総合すると、皮質ドーパミンの緊張を増強すると作業記憶の維持が優先的に改善されるという証拠が得られます。
導入：
作業記憶の維持された内容を選択的に更新する能力は、作業記憶の機能にとって重要です (D'Esposito & Postle、2015)。 メモは、感覚入力や目標の進化に応じて変化できる必要がありますが、気を散らすことにも耐性がなければなりません。 したがって、これらのメモをいつ更新するか、いつ単にメモを維持するかを決定することが重要です。
このような入力や目標に対するメンテナンスの応答性を高めるために、過去の計算モデリングでは入力および出力ゲート機構の存在が主張されてきました (Frank, Loughry, & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006)。 入力ゲートが開いている場合、作業メモリの内容を更新できます。 入力ゲートが閉じられると、それらの内容は維持され、更新は抑制されます。
同様に、出力ゲートが開くと、動作に影響を与えるために放出される作業メモリに保持されている項目が選択されます。 保守プロセス自体はアクティブなプロセスであり、このプロセスはメモの出入りのゲートを補完します。
過去 10 年間にわたって、入力ゲートと出力ゲートの存在を示す神経学的証拠が蓄積されてきました (Badre & Frank、2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012;Frank & Badre, 2012)。 現在の研究結果は、ゲート制御が前頭皮質との接続を介して線条体によって制御されていることを示唆しています。 特に、情報が背外側前頭前野（PFC）内の作業記憶領域にゲートされると、線条体の活動が増加し、PFCの経頭蓋磁気刺激は、新しいアイテムの作業記憶へのこのゲートを妨害します（D'Ardenne et al.、2012）。
同様に、出力ゲーティングによってインスタンス化される、作業記憶内からの選択要求の増加は、尾状核内の活動の増加、および尾状頭の前頭前野との接続の増加と相関しています（Chathamet al.、2014）。 これらの発見は、維持が主に非皮質プロセスであることを示す結果を補完するものである(D'Esposito & Postle、2015)。
たとえば、マカクザル (M. Wang、Vijayraghavan、Goldman-Rakic、2004) と人間 (Lorenc、Lee、Chen、D'Esposito、2015) の両方を対象とした研究では、特定の側方 PFC 領域への因果的介入がパフォーマンスを低下させる可能性があることを実証しました。作業記憶の維持に重要な役割を果たしており、より最近の研究では、関連する刺激をコード化する後部皮質領域の表現の維持における側方PFCの役割が実証されています（Rose et al.、2016）。
これらの異なる神経基質は、神経調節物質であるドーパミンとのつながりを共有しています。 ゲート機構を含む計算モデルでは、ドーパミンの作用を表す信号がゲートの開閉に関与します (Frank et al., 2001)。 さらに、非ヒトでは、線条体のドーパミン作動性信号がおそらく発生するドーパミン作動性中脳内の位相活動は、入力ゲーティングと相関している(D'Ardenne et al., 2012)。
作業記憶の維持に関して、皮質ドーパミンシグナル伝達の役割に関する神経学的証拠は、ドーパミンアゴニストとアンタゴニストを側方PFCに直接注入した非ヒト霊長類の実験から得られている(Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang,Birnbaum, Williams, & Arnsten, 2007) ;M. Wang 他、2004;Y. Wang および Goldman-Rakic、2004)。
そのような注入の用量に応じて、作業記憶のパフォーマンスは改善または低下する可能性があり、行動に対するドーパミンの今や古典的な逆U字型の影響をサポートし、行動が中間のドーパミン緊張に合わせて最適化される（Cools & D'Esposito、2011）。
上記の発見に基づいて、ドーパミン作動性効果の特定の場所は、作業記憶機能に対するその影響の性質を決定するはずです。 特に、皮質ドーパミンの調子の変化は維持に影響を与えるはずですが、入力ゲートと出力ゲートに異なる影響を与えるべきではありません。
私たちの知る限り、この仮説は検証されていません。 このアイデアに直接取り組むために、ここではカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ (COMT) 酵素の独特な神経解剖学と薬理学を利用します。
ドーパミン代謝は前頭葉皮質と線条体で異なって調節されている。線条体シナプスにおけるドーパミンの効果の停止は主にドーパミントランスポーターを介した再取り込みによって媒介される一方、前頭葉皮質におけるシナプスドーパミンの作用は主にCOMT酵素による分解によって停止される(Chen et al. 、２００４年；ゴゴスら、１９９８年）。
したがって、脳浸透性 COMT 阻害剤であるトルカポンは、皮質ドーパミンの緊張を優先的に増強する可能性があり (Tunbridge、Bannerman、Sharp、および Harrison、2004)、それによって維持された刺激を表現するために重要な前頭部と後部皮質領域の接続性を高めることによって、作業記憶の維持を強化する可能性があります (Mueller) 、クロック、シェパード、およびムーア、2020;ヌードーストおよびムーア、2011）。
ヒトにおけるトルカポンに関する以前の研究では、作業記憶の適度な向上が示されています (Apud et al., 2007)。 しかし、その研究で採用された作業記憶タスクである N-back は、単一試行でのエンコード、メンテナンス、および検索プロセスを混乱させるため、入力ゲート、出力ゲート、およびメンテナンスの要求を簡単に区別することができません。
ここで我々は、トルカポンの効果はゲーティングではなく主に維持において表現されるべきであると提案する。仮説を検証するために、作業記憶の独立した操作を介して階層的な作業記憶の維持とゲーティングを評価するために以前に使用されてきたパラダイムを利用する（Chatham et al., 2014）。メモリ負荷 (主にメンテナンス プロセスに要求を課す) とタスク コンテキスト (主にゲーティングに影響する)。
この課題では、被験者は他の項目の前後に提供できる文脈の手がかり (数字) に基づいて、試行全体にわたって 1 つまたは 2 つの刺激 (文字、記号、またはその両方) を維持することが求められます。
私たちは、記憶維持の要求がより大きいときに、トルカポンが最大の行動改善につながるはずだと仮説を立てています。 さらに、この効果は出力ゲートの要求が低いときに最も顕著になるはずであり、それによって作業記憶からのコンテキストに応じた選択によって引き起こされる応答時間の変動が減少すると主張します。
したがって、メンテナンスの要求が高く、ゲートの要求が低い場合には、行動の改善が見られると具体的に予測します。 同様に、メンテナンス需要が一定に保たれている場合、トルカポンの投与は、ゲート需要に応じてパフォーマンスに限定的な影響を与えるはずです。
方法:医学的、精神医学的、または神経学的禁忌の病歴のない60人の健康な被験者が募集され、最終的に研究に参加する資格を得た。 すべての被験者は、ヘルシンキ宣言およびカリフォルニア大学サンフランシスコ校およびカリフォルニア大学バークレー校の被験者保護委員会による書面によるインフォームドコンセントを与えた。 彼らは参加に対して報酬を受け取っていた。
被験者はまず、問診と身体検査、さらに肝機能の血液検査と乱用薬物の尿検査を受け、トルカポネーゼや磁気共鳴画像法（MRI）スキャンに対する医学的禁忌がないことを確認した。 すべての被験者は右利きで、正常または正常に矯正された視力を持っていました。 テストセッションの前に、被験者はタスクの手順に慣れるためにタスクのトレーニングを受けました。 次に被験者は、それぞれ180の課題トライアルからなる2つの別々の行動セッションと、より大規模な研究の一部である安静時機能的MRI(fMRI)を受けました。
これらのセッションでは、被験者は二重盲検、カウンターバランス、プラセボ対照方式で無作為に割り付けられ、最初の来院時にトルカポン 200mg の単回投与または対応するプラセボのいずれかを受け、2 回目の来院時に代替治療を受けました。 トルカポンの用量は、200mg の単回投与で測定可能な行動効果があるという以前に発表された調査結果に基づいています (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell, & Fields,2012; Kayser, Mitchell, Weinstein, & Frank, 2015; Saez, Zhu, Set 、カイザー、およびスー、2015）。
全体として、11 人の被験者が最終的な行動データ分析の前に除外されました。4 人は 1 日の行動テストにのみ参加したため、4 人は各テスト日内にすべての研究手順を完了しなかったため、3 人はタスクの精度が確率を超えなかったためです。 残りの 49 人の被験者はすべての行動データに貢献しました。 年齢は 18-33 歳 (平均 21.6±3.1 (SD)) でした。 49人中26人が女性でした。 さらに 4 人の被験者が過剰な動き (3 mm を超える移動) のため安静状態データセットから削除され、45 人の被験者が画像解析のために残されました。
タスク。 このタスクの詳細は他の場所で公開されています (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014)。 簡単に言うと、タスクの各試行は、数字 (1、2、または 3)、文字 (A または B)、記号 (雪の結晶または太陽) の 3 つの個別の視覚刺激で構成されており、これらはどの方法でも連続して提示できます。順序 (図 1)。
そのトライアルの最初の 2 つの刺激はそれぞれ、1.5 ～ 5.0 秒の刺激間間隔 (ITI) で区切られて、{{0}}.5 秒間提示されました (均一分布から引き出されました)。 2 回目の ITI の後、被験者が付随する 2 つの応答オプションのうちの 1 つを選択するまで、最後の刺激が画面上に表示され続けました (以下を参照)。 被験者は、数字によって手がかりとなる文脈と、文字と記号の刺激の少なくとも 1 つを試験全体にわたって維持することが求められました。
具体的には、数字は、他の 2 つの刺激のどれが特定の試験に関連しているかについての情報を伝える「コンテキスト」として機能しました。数字 1 については、被験者はその記号を選択的に思い出すことが求められました (「選択的」コンテキスト)。 数字 2 の場合、被験者は文字を選択的に覚えることが要求され (「選択的」コンテキスト)、数字 3 の場合、被験者は記号と文字の両方を覚えることが要求されました (「グローバル」コンテキスト)。
文字と記号の両方がワーキングメモリに組み込まれたトライアルは高負荷トライアルとみなされ、一方、2 つのうちの 1 つだけが維持されたトライアルは低負荷トライアルとみなされました (図 1)。
3 番目の視覚刺激 (数字、文字、記号のいずれか) には、文字と記号の両方からなる 2 つの選択肢がありました。 被験者は、適切なメモ/a を使用して選択を確認するために、左または右のボタンを押す必要がありました。 グローバル試験の場合、被験者には、2 つの選択肢がメモの 1 つを共有できることが通知され、被験者は正しい決定を下すために両方の項目を覚えておく必要があります。
ゲート要求は、3 つの刺激が提示される順序を変えることによって操作されました。 数値が提示された試験では、最初にインプットゲーティングに主な要求が置かれていました。被験者は入力する適切な視覚刺激を選択し、遅延を乗り越えて維持する必要がありましたが、維持されているすべてのメモが行動に関連しているため、アウトプットゲーティングの需要は減少しました。
対照的に、数字が最後に提示された試験では、入力ゲーティングに対する要求だけでなく、出力ゲーティングに対する要求も大幅に高くなりました。被験者は、視覚的に提示されたすべての刺激を作業記憶に更新し、維持しました。これは、行動に関連する刺激の正体がまだ分かっていなかったためです。指定されていますが、作業メモリの内容から適切なものだけを出力用に選択する必要がありました。
数字が最後に提示されたこれらのトライアルでは、ワーキングメモリには動作に関連しない項目が含まれていたため、出力ゲートの要求が「グローバル」コンテキストと比較して「選択的」コンテキストでより高かったことに注意してください。 最後に、被験者がすべての刺激位置に平等に注意を払う必要があることを保証するために、3 つの視覚刺激のうちの 2 番目としてコンテキスト (つまり数字) が提示される試験が完全性を保つために行動タスクに含まれました。
ただし、これらの試験は入力ゲート、出力ゲート、およびメンテナンスの要求をより強く混同しているため、それ以上の分析は行われませんでした。 要約すると、4 つのタスク条件が分析されました。コンテキスト優先、選択的 (CF-S)。 コンテキスト優先、グローバル (CF-G)。 コンテキスト最後、選択的(CL-S); そしてコンテキストは最後、グローバル (CL-G)。
For more information:1950477648nn@gmail.com
