ガラニン様ペプチドと多嚢胞性卵巣症候群患者におけるアンドロゲンレベルとの相関
Jun 15, 2023
序章
多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) は、臨床的または生化学的アンドロゲン過剰症、卵巣機能不全、および/または多嚢胞性卵巣を特徴とする多因子疾患です。 インスリン抵抗性と中枢性肥満が存在することが多く、PCOS の女性は脂質異常症、前糖尿病、2 型糖尿病などの代謝性併存疾患のリスクが高くなります [1-3]。 また、PCOS は、不妊症、不規則な子宮出血、生殖可能期間中の流産の増加などの重要な生殖併存疾患と関連しています。
エストロゲン刺激が長期間にわたって無抵抗に続くため、これらの患者は子宮内膜がんのリスクが増加する傾向があります[4]。 PCOS の正確な病因は完全には理解されていません。 それは多因子原因による異種性の疾患であると考えられています。 PCOS の潜在的な原因としては、性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) のパルス周波数の増加が挙げられます。これにより、黄体形成ホルモン (LH) 分泌の振幅と頻度が増加し、アンドロゲンを生成するための卵膜細胞が刺激されます。 LHと比較した卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルの低下、受容体後欠損（チロシンキナーゼの異常なリン酸化）による脂肪組織と骨格筋のインスリン抵抗性、膵臓ベータ細胞の機能不全、肥満[4-6]。
LH パルス周波数の上昇、視床下部キスペプチン レベルの増加、GnRH 神経ネットワークの活動の増加は、前述した PCOS の潜在的な病態として提案されています [7]。 この視床下部の GnRH 出力の上昇は、体の代謝状態の変化が部分的に原因であると考えられます。 神経ペプチド Y (NPY)、グレリン (GHRL)、ガラニン (GAL)、およびガラニン様ペプチド (GALP) は、動物の GnRH 神経ネットワークに代謝状態を伝達する候補として提案されています [8]。
GALP は最近同定された視床下部ペプチドで、弓状核 (ARC) に局在しており、視床下部および GT1-7 細胞 (GnRH ニューロン細胞株) を刺激して GnRH を放出すると考えられています [9]。 GALP は、食物摂取行動、体重、エネルギー代謝の調節に関与する神経ペプチドです。
PCOSの病因には神経内分泌異常が含まれるため、我々はPCOS患者の血清GALPレベル（神経機能および代謝機能を含む）を調査することを目的としました。 また、PCOS患者およびPCOS患者における血清GALPレベルとホルモンプロファイル、代謝パラメータ、ビタミンD、心血管疾患リスクの血清バイオマーカー（CRP、フィブリノーゲン、Dダイマーなど）との相関関係を評価することも目的としました。 現在まで、PCOS 患者の GALP レベルに関する文献研究はありません。
材料と方法
この横断的症例対照研究には、ロッテルダム基準で定義された PCOS と診断された 48 人の女性 (18 ～ 44 歳) が含まれていました [6]。 対照群は 40 人の健康な女性 (18 ～ 49 歳) で構成されました。 この研究は2022年1月から2022年8月まで保健科学大学テペチク研究訓練病院の内分泌代謝疾患科で実施された。 明らかな甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、腎不全または肝不全、高プロラクチン血症、遅発性副腎過形成、糖尿病、高血圧、クッシング症候群などの慢性疾患を患う女性、および甲状腺ホルモンまたは抗甲状腺薬を服用している女性は研究から除外された。 。
さらに、6か月以内に経口避妊薬やステロイド（グルココルチコイド）などのホルモン療法を受けていた女性は除外された。 すべての参加者は、保健科学大学イズミル・テペチク訓練研究病院の倫理委員会（日付：2021年11月15日、会議番号：11、決定：9）および宣言により承認されたとおり、参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供しました。ヘルシンキ。 すべての研究対象者において、肥満指数 (BMI) と腹囲を測定しました。 多毛症は、体の 9 つの領域にわたる Ferriman-Gallwey スコアリング指数に基づいて評価されました [10]。
血漿グルコースおよび脂質プロファイル [総コレステロール (TC)、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C)、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C)、およびトリグリセリドを含む生化学的パラメーターを評価するために、すべての研究対象者から空腹時の静脈血を採取しました。 (TG)] のほか、エストラジオール、プロゲステロン、総テストステロン、プロラクチン、インスリン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン (DHEA-S)、FSH、LH、遊離トリヨードチロニン (FT3)、遊離サイロキシン (FT4)、TSH、抗甲状腺剤などのホルモンペルオキシダーゼ (抗 TPO) 抗体。 血清サンプルは GALP 分析のために小分けされ、凍結され、-80°C で保存されました。 血液サンプルは月経周期の 3 ～ 9 日目、または月経後 60 日目に採取されました。
彼の最後の月経期間。 骨盤超音波検査は参加者全員に対して実施されました。 グルコース、TG、TC、および HDL-C レベルの実験室評価は、AU5800 自動分析装置 (Beckman Coulter Inc.、カリフォルニア州、米国) を使用した酵素法によって測定されました。 LDL-CはFriedewald方程式によって計算されました。 インスリン、FSH、LH、TC、エストラジオール、プロゲステロン、プロラクチン、および DHEAS レベルを、DxI 免疫分析装置 (Beckman Coulter Inc.、カリフォルニア州、米国) を使用した化学発光アッセイ法によって分析しました。 FT3、FT4、TSH、および抗 TPO レベルは、Immulite 2000 自動分析装置 (Immulite XPi、Siemens、ドイツ) を使用した化学発光法によって測定されました。
糖化ヘモグロビン (HbA1c) は、ボロン酸アフィニティー高速液体クロマトグラフィー法 (Trinity Biotech、カンザスシティ、ミズーリ州、米国) を使用して測定しました。 血清｛｝｝ヒドロキシビタミンＤ（２５（ＯＨ）Ｄ）の検出には、化学発光イムノアッセイ法を使用した（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ａｄｖｉａ Ｃｅｎｔａｕｒ ＸＰ、マンハイム、ドイツ）。 フィブリノーゲンおよび D ダイマーのレベルは、Sysmex CS-2500 分析装置 (Sysmex Corporation、神戸、日本) で分析されました。 GALP は、市販のキットを使用した酵素結合免疫吸着測定法 (ELISA) 法を使用して測定されました (感度: 1.4 pg/mL、分析範囲: 4.69 ～ 300 pg/mL)。 恒常性モデル評価 (HOMA) を使用して、次の式でインスリン感受性を測定しました: 空腹時インスリン (mU/L) × グルコース (mmol/L)/22.5 インスリン抵抗性は、HOMA 値 > 2.7 を持つことによって決定されます [11]。
結果
患者群と対照群の臨床的特徴を表1に示します。年齢とBMIによると、2つの群間に有意差は観察されませんでした。 腹囲 (90.72 ± 15.36 cm vs. 84.33 ± 12.21 cm、p=0.044) および Ferriman-Gallwey スコア (8.95 ± 2.94 vs. 7.10 ± 4.11、p=0.002) は有意に高かったPCOS患者と対照群との比較。
空腹時血糖値および HbA1c 値、脂質パラメーター、遊離 T3、遊離 T4、TSH、および抗 TPO は 2 つのグループ間で同様でした (表 2)。 同様に、空腹時インスリンレベルとHOMA値も2つのグループ間で有意な差はありませんでした。 血清 25(OH)D レベル (9.62 ± 6.84 ng/mL 対 16.73 ± 9.87 ng/mL、p= 0.001) は、対照群の PCOS 患者で有意に低かった。 FSH、LH、エストラジオール、プロゲステロン、プロラクチン、DHEAS レベルは同等でしたが、総テストステロンは PCOS 患者の方が有意に高かったです。 総テストステロン レベルは、患者グループで 67.68 ± 34.68 ng/dL、対照グループで 47.87 ± 19.32 ng/dL でした (p= 0.002)。
CRP、フィブリノーゲン、D-ダイマーのレベルはすべて 2 つのグループ間で同様でした。 血清GALPレベルは、対照（1.54±1.21ng/mL）よりもPCOS患者（24.84±12.08ng/mL）で有意に高かった（p= 0.001）。 また、受信者動作特性 (ROC) 曲線分析では、カットオフ値を > 5.83 とした場合、PCOS の特定において GALP の感度は 69.7 パーセント、特異度は 100 パーセントであることが実証されました [曲線下面積 (AUC) 0.892] ( p=0.001) (図 1)。
GALP と研究された他のすべてのパラメーターの間の相関分析が実行されました。 GALP は 25(OH)D と負の相関があり (r=–0.401、p=0.002)、総テストステロン値と正の相関がありました (r=0.265、p=0.024) (図 2)。 GALP と他のパラメーターの間に相関関係は観察されませんでした。 重回帰分析により、総テストステロンと 25(OH)D レベルの両方が GALP レベルに大きく寄与しているが、25(OH)D の寄与の方が大きいことが明らかになりました (ベータ=–0.379、p=0.003) ) (表 3)。
議論
PCOS は、生殖年齢の女性に最も一般的な内分泌疾患の 1 つであり、アンドロゲン過剰症、月経異常、超音波検査での多嚢胞性卵巣の形態が特徴です。 生殖関連疾患とは別に、代謝機能障害 (2 型糖尿病を含む) や心血管疾患とも関連していることがよくあります [12]。 正確な病因はまだ特定されていないが、遺伝的要因、GnRH パルス周波数と LH 拍動性の増加、FSH レベルの相対的な低下、高インスリン血症、インスリン抵抗性など、いくつかの発病メカニズムが示唆されています [4、13]。
LH 拍動性の増加は、鞘細胞からのアンドロゲン産生の増加を促進し、FSH レベルの低下は、エストロゲンへの芳香化、卵胞の成熟、および排卵の障害につながります。 PCOS で観察されるインスリン抵抗性は、脂肪組織や骨格筋の細胞内セリンキナーゼによるインスリン受容体の異常なリン酸化によって引き起こされます。これは、卵巣膜細胞における P450c17 の 17,20- リアーゼ活性の増加と、卵巣膜細胞の上方制御に寄与します。脂肪組織における HSD17B5 遺伝子発現の増加によるテストステロン形成 [14、15]。 高インスリン血症は、LH 結合部位を上方制御し、シトクロム P450c17 レベルでのアンドロゲン産生を増加させることにより、卵巣アンドロゲン産生の LH 刺激を強化します [14、16]。
ビタミンDは、カルシウム恒常性と骨代謝において重要な役割を果たすことに加えて、PCOSの病因にも役割を果たすことが示唆されています。 ビタミン D 欠乏は、通常 PCOS で観察され、排卵機能不全に関連する肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームの一因であることが判明しました [17-19]。 また、ビタミン D 欠乏症を是正すると、終末糖化産物の可溶性受容体 (sRAGE) が増加し、抗ミュラー管ホルモン (AMH) の上昇が減少することが報告されています。 sRAGE は循環 AGES に結合し、その炎症性の悪影響を阻害します [17、20]。
LH は PCOS 卵巣の顆粒膜細胞における AMH 産生を増加させることが知られているため、LH レベルの低下に伴う AMH レベルの低下は、卵胞内アンドロゲンの減少と FSH に対する卵胞の感受性の増加につながり、これらすべてが排卵プロセスを改善します。 21]。 PCOS におけるビタミン D レベルに関する研究は数多くあります。 それらの中にはビタミンD欠乏症を明らかにしなかったものもあったが、その大部分はPCOS患者のビタミンDレベルの低下を示した[22-25]。 いくつかの研究では、血清25(OH)D濃度は空腹時血糖、インスリン、トリグリセリド、CRP、遊離アンドロゲン指数、およびDHEASと負の相関があった。 以前の発見と一致して、我々の研究では、対照と比較してPCOS患者の血清25(OH)Dレベルが有意に低いことがわかりました。 しかし、血清 25(OH)D と代謝パラメータおよびホルモンパラメータの間に相関関係は見つかりませんでした。 CRP などの心血管疾患リスクバイオマーカーや、フィブリノーゲンや D ダイマーなどの凝固パラメーターは、以前の研究で評価されています [26-28]。 一部の研究では PCOS 群と対照群の両方で同様のレベルが見出されました [26] が、他の研究では PCOS の値が上昇していることが分かりました [27、28]。
私たちの研究では、CRP、フィブリノーゲン、d-ダイマーに関して、PCOS グループとコントロール グループの両方で同様の値が見られました。 これは、以前の研究では、PCOS の凝固亢進状態は BMI、インスリン抵抗性、炎症の増加に起因すると考えられていましたが、我々の研究では、BMI とインスリンの値が両グループで類似していたという事実によって説明できます。 GALP は 1999 年にブタの視床下部で発見され、ガラニンと配列相同性を共有します。 ガラニンの 3 つの受容体サブタイプすべて (GalR1、GalR2、GalR3) に結合して活性化できることが判明しました。
ラットの実験研究では、GALP mRNAとタンパク質を産生する細胞が弓状核、正中隆起、漏斗茎、および下垂体後葉で発見された[26、27]。 ラットの脳室内（ICV）投与後、GALPはDMH中のNPY含有ニューロンにおけるC fos発現を増加させ、2時間にわたって食物摂取を刺激した[26、28]。 しかし、GALPは摂食に対して双方向の効果があることが示されており、ICV GALP投与の24時間後にラットとマウスで食物摂取量と体重の減少と体温の上昇が報告されている[26、29]。
その後、実験研究により、GALP 免疫反応性 (GALP-ir) 線維がブローカの対角帯および内側視索前野の GnRH 細胞体と密接に接触していることが実証されました。 ラットでは、GALP を中枢投与すると GnRH を介した LH 分泌が刺激されました [26、30-34]。 GALP は GnRH を介した LH 分泌の増加に関与していることが判明しているため、PCOS における GnRH パルス周波数と LH 拍動性の増加における仲介者として機能する可能性があります。 私たちの研究は、PCOS患者の血清GALPレベルを調査した初めての文献です。 PCOS患者ではGALPレベルが著しく高いことがわかりました。
私たちの研究では、GALP と総テストステロン値の間に有意な正の相関があることがわかりました。 これは、GALP 刺激による GnRH 媒介 LH 分泌の増加が、卵巣の膜細胞におけるアンドロゲン産生の増加につながる可能性があるという事実によって説明される可能性があります。 また、血清 25(OH)D レベルと GALP レベルの間に有意な負の相関関係があることも発見しました。 実験研究では視床下部にもビタミンD受容体が存在し、ビタミンDの補給により卵胞内アンドロゲンが減少し、FSHに対する卵胞の感受性が高まることが判明したため、ビタミンDとGALPの間に相互関係があるのではないかという仮説が立てられます。 ただし、文献にはこの仮説を裏付ける証拠はありません。
結論
結論として、PCOS はインスリン抵抗性または LH 過剰を含む複雑な疾患です。 しかし、正確な病因はまだ明らかにされていません。 私たちの研究は、PCOS患者の血清GALPレベルを評価した初めての文献です。 PCOSにおけるGALPレベルの上昇と総テストステロンレベルとの関連は、GALPがPCOSの根本的な発病メカニズムの1つであるGnRH媒介LH放出の増加の仲介者として機能する可能性があることを示している可能性があります。 研究の横断的デザインにより因果関係を確認できないため、PCOSにおけるGALPの考えられる役割についてさらなる研究を行う必要がある。
シスタンケのメカニズムはテストステロン効果を高める
シスタンケは、いくつかの方法でテストステロンレベルを高めることがわかっています。 第一に、下垂体における黄体形成ホルモン (LH) の産生を促進することが示されているエキナコシドおよびアクテオシドとして知られる化合物が含まれています。 LH は精巣のライディッヒ細胞を刺激してテストステロンを生成します。 シスタンケには、抗酸化作用と抗炎症作用があることが示されている多糖類とフェニルエタノイドグリコシドも含まれています。 これは、テストステロン生成を損なう可能性がある精巣の酸化ストレスと炎症を軽減するのに役立ちます。さらに、Cistanche は、テストステロン合成に関与する遺伝子の発現を増加させ、テストステロンを分解する酵素の活性を低下させることがわかっています。{{1} }α-リダクターゼ。 全体として、これらのメカニズムの組み合わせが、Cistanche のテストステロン上昇効果に寄与していると考えられています。
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