急性腎臓損傷が慢性腎臓病に進行する原因は何ですか?
Jun 21, 2023
急性腎障害 (AKI) は、さまざまな病因による腎機能の急速な低下によって引き起こされる複雑な臨床症候群であり、一般的な原因には腎虚血再灌流 (IR)、ネフロトキシン損傷、腎および尿管閉塞が含まれます [1]。 近年、人口高齢化による心血管疾患や糖尿病などの慢性疾患の増加、造影剤や腎毒性薬の広範な使用により、その発症率は大幅に増加しており、世界中で毎年1,330万人の患者が罹患しています。 170 万人が死亡する可能性がある 腎臓病において死は緊急かつ重大な病気です [2]。
以前は、AKI後に腎機能が回復した患者の長期予後は良好で、慢性腎臓病（CKD）や末期腎疾患（ERSD）を発症する可能性は非常に低いと考えられていた。 現在、AKI は CKD 発症の重要な危険因子であると広く考えられています。 CKD は世界中で最も急速に増加している死因の 1 つであり、2040 年までに第 5 位の死因になると予想されています。CKD は通常、不可逆的です。 CKDがERSDに進行すると、患者は通常、腎機能を代替するために透析または腎移植を必要とします[2]。 したがって、AKI から CKD、さらには ERSD への進行を防ぐためには、AKI 後の不適応修復の根底にある病態生理学的メカニズムと転換メカニズムを深く理解することが重要です。
腎尿細管上皮細胞の修復不全
腎臓の主な構成要素である腎尿細管と尿細管間質は、腎損傷後に最も敏感な部分です。 尿細管損傷のメカニズムは複雑で、酸化ストレス、細胞周期停止、ミトコンドリア機能不全、老化関連表現型の誘導、炎症性メディエーターの分泌、エピジェネティックな変化などが含まれます (図 1) [3]。
研究により、生き残った尿細管上皮細胞（TEC）による損傷細胞の再生と置換が、損傷後の修復の主なメカニズムであることが示されています。 損傷した細胞を増殖して置換する能力は、腎損傷修復の成功の重要な指標です。 さらに、損傷したTECは進行性の炎症反応にも密接に関連しており、さまざまなメカニズムを通じて炎症や線維症の発生と進行を直接的または間接的に促進します。 したがって、腎尿細管を繰り返しの損傷から保護し、健康な尿細管機能を回復することが腎疾患治療の鍵となる可能性があります [4]。
細胞周期 G2/M 停止
これまでの研究では、細胞周期の乱れがAKIからCKDへの進行に寄与する可能性があり、主にAKI後の尿細管周囲毛細血管（PTC）におけるG2/M停止が不適応修復とそれに続く線維化につながることが示されている。 ヤンら。 上皮細胞の再生が適応修復の進行を促進し、重度の損傷ではG2/M停止TECが増加することを示した。 同時に、G2/M 停止上皮細胞は c-junNH2 ターミナルキナーゼ (JNK) の活性化を引き起こし、線維性サイトカインの産生を増加させます。また、JNK 阻害剤または P53 阻害剤の使用により腎線維症を大幅に軽減できます [4] ]。
ミトコンドリア機能不全
近位尿細管細胞は、腎臓の他の細胞と比較して、より多くのエネルギーを消費し、多数のミトコンドリアを含み、主にAKIの影響を受ける細胞です。 ミトコンドリア病も、AKI と CKD の共通の特徴です。 さまざまな急性および慢性損傷は、ミトコンドリア呼吸鎖由来の酸化ストレス、超微細構造異常、アポトーシスに対する感受性の増加、ミトコンドリア DNA の不安定性、および損傷したミトコンドリアの蓄積を引き起こす可能性があります。 ミトコンドリアの恒常性の破壊は、最終的に腎微小血管損傷、炎症、線維症、腎不全につながる可能性があります。
AKI後のミトコンドリア恒常性の持続的な破壊と持続的な尿細管損傷は腎臓の修復を損ない、CKDの緩やかな発症につながることが示されています。 ミトコンドリア生合成 (MB) は、既存の細胞小器官の増殖を通じて新しいミトコンドリアを生成し、mtDNA を複製するプロセスを指します。MB は、損傷して機能不全になったミトコンドリアを置換するためにも重要です。 MB の活性化は、急性臓器損傷からの回復中の代謝とエネルギー必要量の増加に必要です。 最近の研究は、損傷した MB が AKI における不適応修復とその後の線維症の進行に寄与する可能性があるという実質的な証拠を提供しています [2]。
炎症の進行
AKI 自体は、慢性炎症や腎線維症を引き起こす炎症性疾患として作用します。 AKI後の腎臓では慢性炎症反応が持続しており、たとえ腎機能が部分的または完全に回復したとしても、炎症因子はある程度上昇しています。 Tonelliらによる研究。 CRP などの一部の炎症性バイオマーカーも CKD の進行を反映する可能性があることを示しました [5]。 これまでの研究では、AKI後の炎症により間質免疫細胞浸潤とそれに続く間質線維症が起こることが示されている。
in vivo では、急性尿細管壊死症 (ATN) の急性期では、好中球が急速に浸潤し、単球とリンパ球が次々に移動し、最終的に線維症の急速な進行につながります [4]。 ただし、炎症の具体的なメカニズムは複雑であり、さらに研究する必要があります。
エピジェネティックな変化
エピジェネティクスとは、基礎となる遺伝子 DNA 配列を変えることなく、タンパク質複合体の翻訳後修飾を介した遺伝子発現の遺伝的変化を指します。 AKI から CKD への進行中、DNA メチル化、ヒストン アセチル化、ノンコーディング RNA 発現などのエピジェネティックな変化は無視できません [4]。 腎虚血性損傷後に生じるエピジェネティックな変化は持続し、酸化ストレス、低酸素、ミトコンドリア損傷などの極限環境への細胞適応に関与し、慢性炎症、線維症、CKDの発症に寄与する可能性があります[6]。
結論は
結論として、AKI 後の不適応は CKD の進行と長期予後と密接に関連しています。 AKI 自体は自然治癒プロセスですが、不適応な修復が起こる可能性はまだあります。 これまでの研究では、関連メカニズムを標的とした介入により、AKI後の線維症が軽減され、CKDの発症が抑制されることが示されている。 それにもかかわらず、AKIからCKDに至る過程には依然としていくつかの問題と新たな効果的なメカニズムが存在し、新たな治療標的を探索し、臨床治療の新たな戦略を提供するためにさらに研究する必要がある。
参考文献
1. Turgut F、他。 J Clin Med 2023、12(1):375。
2. Jiang M、他。 Am J Physiol Renal Physiol 2020,319(6): F1105-F1116?
3. Xue Xiang、他。 急性腎障害から慢性腎臓病への進行メカニズム。 腎臓学および透析および腎移植ジャーナル 2023、32(1):74-78。
4. 王 Z 他 Int J Mol Sci 2022,23(18):10880。
5. Basile DP、他。 混雑する。 社会 ネフロル 2016、27:687–697。
6. 種本 文 他 フロント Mol Biosci 2022、9:1003227。
