神経変性疾患における薬物相互作用と再利用の役割と影響の評価パート 3
May 14, 2024
4.1.1. 脂質代謝に関連する遺伝子
染色体 19p13.3 に位置する ABCA7 (ATP 結合カセットトランスポーター A7) 遺伝子は、海馬 CA1 ニューロンおよび小グリア細胞で高度に発現され、細胞内のリポタンパク質輸送のための ABCA7 をコードします。
ミクログリアは、神経系の正常な機能を維持し、人間の認知と記憶に影響を与える重要な神経細胞です。 ミクログリアの機能が人間の健康と幸福にプラスの影響を与えることを示す研究が増えています。
まず、ミクログリアは記憶力を高めることができます。 記憶は短期記憶と長期記憶に分けられ、ミクログリアは主に長期記憶の認知過程に関与しています。 人間が長期記憶を行うとき、ミクログリアはニューロンに神経伝達物質を放出してニューロン間の相互接続を促進し、その結果記憶プロセスが加速されます。 したがって、記憶力を高めたい人にとって、脳内のミクログリアの健康を維持することは非常に重要です。
さらに、ミクログリアは加齢に伴う認知障害を遅らせることができます。 加齢に伴い、人間の認知能力も徐々に低下しますが、これは多くの場合、脳細胞の死、萎縮、不活性化に関連しています。 しかし、研究では、ミクログリアがニューロンの再生と保護を促進し、認知障害の発生を軽減する可能性があることが示されています。 これは、アルツハイマー病などの病気の予防においてミクログリアの正常な機能を維持することが重要であることも示しています。
一般に、ミクログリアは人間の認知と記憶に密接に関連しています。 高齢者の健康状態は、人々の生活の質、キャリア開発などの側面にプラスの影響を与えるだけでなく、加齢に伴う認知障害を軽減し、高齢者の健康を改善することもできます。 生活の質。 したがって、私たちはミクログリアの健康にもっと注意を払い、ミクログリアの正常な機能を促進するために適切なライフスタイル、食習慣、運動方法を採用する必要があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
GWASでは、G対立遺伝子rs3764650 SNPは、患者の海馬および皮質の萎縮および認知障害と関連しているため、ADの危険因子であることが判明した(Almeida et al., 2018)。
4.1.2. 免疫応答と炎症に関連する遺伝子
神経炎症は、免疫系の反応である AD の重要な特徴の 1 つです。CR1 は、血液細胞で広く発現されている染色体 1q32 に位置しています。 CR1 は相補的調節タンパク質をコードします。
研究により、LOAD と強く関連する SNP 変異体である rs6656401 が発見されました (Lambert et al., 2009)。EPHA1 は染色体 7q34 に位置し、チロシンキナーゼファミリーのメンバーです。 この遺伝子は、免疫機能、慢性炎症、シナプス可塑性、および細胞膜プロセスに関与しています。 SNP、rs11767557は、LOADのリスクの減少と関連していた(Hollingworth et al., 2011)。
TREM2 (骨髄細胞 2 上で発現されるトリガー受容体) 遺伝子は染色体 6q21.1 に位置し、ミクログリアの細胞表面および中枢神経系全体で高度に発現され、シングルパスタイプ 1 膜をコードします (Giri et al., 2016)。
リプルーグルら。 バリアント G rs6910730 は認知機能低下と関連していると報告されました。 まれなTREM2ミスセンス変異体T rs75932628は、AD病理と強く関連していた(Replogle et al., 2015)。
4.1.3. エンドサイトーシスとシナプス機能に関連する遺伝子
CD2AP は染色体 6p12 上に位置し、脳および AD 患者で発現され、足場分子でありアクチン細胞骨格を調節する CD 関連タンパク質をコードします。{3} それは、受容体媒介エンドサイトーシス、アポトーシス、細胞接着、および細胞内輸送に機能的に関与しています。 CD2AP の SNP rs9296559 および rs9349407 は LOAD の危険性があると疑われます。
SNP rs9349407 は神経炎性プラークに関連しています (Shulman et al., 2013)。 CD2AP 遺伝子は LOAD リスクと強く関連しており、AD の初期段階で破壊されると考えられている受容体媒介エンドサイトーシスにおいて重要な役割を果たしています (Dunstan et al., 2016)。PICLAM (ホスファチジルイノシトール結合クラスリンアセンブリタンパク質) は染色体上に位置しています。 11q14、すべての組織で発現し、ニューロンで顕著に発現します。
PICLAMはクラスリン媒介エンドサイトーシスに関与しており、VAMPの輸送にも関与しているようである(Harold et al.,2009)。 SNP rs3851179 は嗅内皮質の肥厚および海馬変性と関連し、rs3851179 および APOE ε4 は脳萎縮および認知機能低下と強く関連しています (Biffi et al., 2010)。
4.2. パーキンソン病
PD は、アルツハイマー病に次いで 2 番目に蔓延している不可逆的で進行性の複雑な ND であり、65 歳以上の総人口のほぼ 2 ～ 3% が罹患しています。 神経病理学的特徴には、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失およびα-シヌクレインの凝集が含まれる(Poewe et al., 2017)。 1990 年から 2016 年にかけて、パーキンソン病の症例はほぼ 2.4 倍に増加しました (Collaborators and GBDPsD、2018)。
PD は当初、非遺伝性疾患であり、「散発性」起源のみであると考えられていましたが、ここ数十年で、遺伝的背景と強く関連していることが判明しました。 環境要因と同様に、遺伝的要因も PD のリスクの原因となります。 PD に関連する複数の遺伝座および遺伝子は次のとおりです。PARK1 および PARK4 遺伝子座は両方とも染色体 4q21 にマッピングされ、α-シヌクレインをコードする遺伝子 SNCA に関連付けられています。
3 つのレアミスセンス変異、A53T、A30P、および E46K が SNCA で発生し、A53T が最も頻繁に見つかりました。 PARK4 の重複および三重化は有毒であると考えられています。 遺伝子の重複は特発性PDに似ていますが、三重重複は早期発症と急速な疾患進行の原因となります(Lesage and Brice、2009)。
突然変異（重複/三重重複）は、黒質領域および海馬領域における認知機能低下、自律神経機能不全、神経細胞喪失の病理学的原因です（Farrer、2006）。PARK2 遺伝子座は染色体 6q25.2 上にプロットされており、パーキン遺伝子と関連しているため、突然変異は可能性があります。パーキンはユビキチン e3 リガーゼであり、マイトファジーの調節において PINK1 とともに機能します。
G403C の単一点変異とエクソン 6 の欠失変異を伴う PARK2 の複合ヘテロ接合性変異が EOPD の発症に寄与する可能性があることが研究で報告されました (Fang et al., 2019)。これらの遺伝子座はレビー小体およびタウの病理、さらにはニューロンの喪失にも関連しています。黒質領域で。
PARK5: UCHL1 (ユビキチン カルボキシル末端エステラーゼ L1) 遺伝子座 PARK5 は染色体 4p14 に位置し、ユビキチンチオールエステラーゼをコードします。 UCHL1 タンパク質は脳全体のニューロンに豊富に存在します。 このタンパク質はユビキチン - プロテアソーム システムに関連しており、異常なタンパク質やミスフォールドしたタンパク質の除去に役立ちます。
この遺伝子のミスセンス変異は、93 位のアミノ酸ロイシンをメチオニンに置き換えることによって発生し (I93M)、その結果、ユビキチン - プロテアソーム システムの正常な機能が破壊されます。 この変異は常染色体優性 PD と関連しています (Selvaraj and Piramanayagam, 2019)。PARK6: PARK6 遺伝子座は、ミトコンドリアのセリン/スレオニン プロテイン キナーゼである PINK1 (PTEN 誘導キナーゼ 1) 遺伝子に関連する染色体 1p 36 に位置しており、常染色体優性 PD と関連しています。劣性PDの早期発症。
PINK1 の機能は、損傷したミトコンドリアを特定し、細胞内へのミトコンドリアの蓄積を防ぐことです。 PINK1 p.I3689 変異は、キナーゼ活性と PARKIN 活性化に影響を与える PD に関与していることが判明しています (Ando et al., 2017)。PARK7: 染色体 1p36.23 に位置する DJ-1 遺伝子に関連する PARK7 遺伝子座も、常染色体劣性PD。
酸化ストレスからの脳の保護に関与していることが知られています。Takabashi-niki K et al. は、DJ-1に関連する4つの変異体を発見し、そのうち2つはホモ接合性変異(L166P、M26I0)と2つのヘテロ接合性変異(R98Q、D1498)であった(Takabashi-Niki et al., 2004)。 突然変異の後、タンパク質の抗酸化作用や神経保護作用などの通常の機能が失われます。
PARK8: PARK8 遺伝子座は染色体 12q12 上で同定され、LRRK2 (ロイシンリッチリピートキナーゼ 2) に関連しています。 それは、小胞輸送、タンパク質間相互作用、およびオートファジーにも役立ちます (Selvaraj and Piramanayagam、2019)。 いくつかの変異が LRRK2 に関与しており、LRRK2 は、多くの ND における折り畳まれていないタンパク質の凝集と蓄積に関連する重要な因子であるα-シヌクレインおよびタウのリン酸化に関与している可能性があります (Zimprich et al., 2004)。 PARK9: 染色体 1p36 に位置し、ATP13A2 ( ATPase 13A2) 遺伝子。
いくつかのミスセンス変異が PD の病原性を引き起こすことが知られていますが、正確なメカニズムはまだ不明です (Klein および Westenberger、2012)。 ATP13A2 の変異は PD だけでなく、クフォル・ラベフ症候群や神経セロイド リポフスチン症などの他の ND にも関連しています。 同様に、染色体 1p32 上で同定された PARK10 は、遺伝子と関連付けられたままです。 これらすべての原因となる PD 遺伝子に加えて、PD 患者に病原性を引き起こすいくつかの PARK 遺伝子座が GWAS によって同定されています。
最近のメタ分析では、800 を超える GWAS が、CCD62/H1P1R、ACMSD/THEMI63、DGKQ/GAK、HLA、MCCC1/LAMP3、ITGA8、STK39、SYT11/RAB25 などの PD に関連する複数の遺伝子座を発見しました (Zhang et al. 、2018a)。病理に複数の遺伝子変異が関与するその他の ND は次のとおりです。
4.3. 多発性硬化症
MS は、CNS に影響を与える慢性の炎症性自己免疫疾患です。 Th1 と Th17 は、IL-6、IL-9、IL-12、IL-17、IL{{7} などの炎症促進性サイトカインやケモカインを生成するため、主要な病因です。 }、IL-22、IL-23、IL-26、TNF-、TNF-、および INF- (Jadidi-Niaragh および Mirshafiey、2011)。
IL-6 機能遺伝子は染色体 7p21 にあります。 それは、ミクログリアとアストロサイトの活性化、脳血管接着分子の誘導、BBBを通ってCNSへのBおよびTリンパ球の輸送に関与しています。 rs1800975 の SNP は MS の危険因子であることが判明しています。 もう 1 つの重要な炎症促進因子 IL-7 遺伝子は、CD127 タンパク質をコードする染色体 5p13.2 に位置していることが判明しています。
それはリンパ球の調節において重要な役割を果たします。 エクソン6の遺伝子SNP rs6897932の因果的変異もMSに影響を与えていることが観察された。 同様に、IL7RA rs3194051、rs6897932、rs987107、および rs11567686 変異体は、MS に対する遺伝的感受性の寄与に関与している可能性があります (Benesova et al., 2018)。 また、HLA (ヒト白血球抗原) DRB1*1501 は、MS に関与すると考えられる主要な遺伝子の 1 つです (Alcina et al., 2012)。
4.4. 筋萎縮性側索硬化症
ALS は致死的で進行性のNDです。 ALS に関連する遺伝子は多数あります。SOD1 遺伝子は染色体 21q22.1 に位置しており、翻訳されたタンパク質全体に広がっていると思われる 150 を超える変異があることが記録されています。
このような異常なタンパク質凝集物が蓄積すると、運動ニューロンの死滅をもたらし、ALS 表現型の発症につながる可能性があります。 すべての遺伝子のうち、SOD1 の遺伝子変異だけでも、家族性 ALS の最大 20% を占めます。
ALS に関連する 2 番目の重要な遺伝子は、染色体 1 上に位置する TARDBP で、RNA スプライシングと輸送の調節に重要な役割を果たす TDP-43 タンパク質をコードします。 調節不全/病的ニューロンでは、TDP-43 が細胞質形成凝集体でユビキチン化されていることがわかります (Jeon et al., 2019)。
研究では、TDP-43の1028位の単一塩基対の変化(A1028G)が家族性ALSに影響を与えることが判明した(Yokoseki et al., 2008)。 ALSの進行に関与する他の変異遺伝子は、ANG、FUS、VCP、OPTN、C9Oorf72、UBQLN2、SQSTM1、MATR3、およびTBK1である(Taylor et al., 2016)。
4.5. ハンチントン病
HD は、染色体 6 上の HTT 遺伝子のエクソンの開始点にある CAG 三重反復の変異を伴う、致死性の単一遺伝子疾患です。ほぼ 10 ～ 35 の異常な反復が HD に関連付けられています (Ghosh and Tabrizi、2018)。
このような遺伝子は翻訳されると、長いポリグルタミントラクトを持つ細胞傷害性タンパク質（この場合はハンチンチン）を形成します。要するに、すべての神経変性疾患は何らかの形で複数の遺伝子と関連しており、多因子起源であると結論付けることができます。 ある病気の遺伝子変異が、他の病気の危険因子となる可能性があります。
その結果、NDに関連する遺伝子の病理学的役割をより良く理解するには、遺伝学の分野でさらに多くの研究が必要です。 上記の遺伝子を表 1 に簡単にまとめます。
5. 多薬理学
製薬市場で入手可能なすべての薬物分子は、さまざまな官能基で置換された多数の複素環式骨格で構成される化合物です。
官能基は立体化学とともに、薬物分子の標的親和性を決定します。 特定の薬物-標的相互作用は治療効果を生み出しますが、同時に、意図しない薬物-標的相互作用はいくつかの重篤な副作用を引き起こす可能性があります。
ポリ薬理学は、複数の標的に作用する単一の薬物、または特定の疾患の病原性症状を解決するために複数の標的を同時に調節できる薬物の組み合わせを指す広い用語です（Reddy and Zhang、2013; Jalencasand Mestres、2013; Albertini et al. 、2020）。 数年前の創薬プログラムは、「1 つの薬剤と 1 つの標的の戦略」に主な焦点を当てていました。
しかし、アルツハイマー病やパーキンソン病などの複雑な神経変性疾患では、単一の単機能性標的薬が大きな治療効果を示せなかったため、多薬理学的創薬への移行が徐々に進んでいます。
また、ND の多因子的な性質と、現在の治療薬のターゲット外の可能性を発見したいという好奇心 (薬物再利用) は、ND の治療に多薬理学的アプローチに移行するさらなる動機付け要因として機能します。
5.1. 1 つの薬物と複数の標的の多薬理学的アプローチ
このグループに分類される薬物は、多標的指向性リガンド (MTDL) または単に多標的リガンド/薬物とも呼ばれます (Albertini et al., 2020)。 既存の単一の単機能標的薬物と比較した場合、MTDL は複数のシグナル伝達経路を同時に標的にすることができ、その結果、MTDL はその相乗的または相加的なメカニズムにより高い治療効果を示すと考えられています。
また、他の生物学的代償機構や遺伝子変異による薬剤耐性の可能性も減少します (Van der Shyf、2011)。 MTDL は海外用語であり、さらに 1) 共リガンドと 2) ハイブリッドリガンドに分類できます。
両方のクラスのリガンド間の技術的比較を図 3 に示します。まだ承認されていないものの、さまざまな ND 状態で治療効果を示す可能性のあるいくつかの MTDL について、次のセクションで説明します。
For more information:1950477648nn@gmail.com
