神経変性疾患における薬物相互作用と再利用の役割と影響の評価パート 4
May 15, 2024
5.1.1. AD の MTDL
現在 FDA が承認している AD 治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤または NMDA アンタゴニストのいずれかで構成されています。 アルツハイマー病は何十年も前からよく知られていますが、創薬サイクルには依然としてリスクが伴うため、現在の治療法は限られており、ある程度の効果しかありません。
AD 治療薬はアルツハイマー病の治療に広く使用されており、その主成分はコリンエステラーゼ阻害剤です。 研究によると、アルツハイマー病治療薬は患者の記憶力と認知能力を大幅に向上させる可能性があります。 これは、記憶障害に苦しむ人にとって特に重要です。
AD 薬の作用機序は、コリンエステラーゼの活性を阻害し、それによってドーパミンとノルエピネフリンの放出を増加させ、それによってニューロンの活性化と脳細胞の再生を促進することです。 これらの効果は認知機能と記憶力の向上に役立ち、患者が情報をより適切に処理し、過去の出来事を思い出すことができるようになります。
さらに、アルツハイマー病治療薬は、脳内のニューロンの死滅と変性を遅らせ、病気の悪化を回避すると同時に、脳内の酸化ストレスの発生と闘い、脳細胞の機能と構造を保護します。 。
つまり、AD 治療薬はアルツハイマー病の治療に最も効果的な薬剤の 1 つであり、患者の記憶力と認知能力を効果的に改善し、神経変性のプロセスを遅らせることができます。 アルツハイマー病治療薬にはいくつかの副作用があることがいくつかの研究で示されていますが、全体としては、そのプラスの効果の方がマイナスの効果よりも重要です。 したがって、記憶障害のある人は医師の治療に積極的に協力し、アルツハイマー病治療薬を合理的に使用して効果的に記憶を回復することが推奨されます。 私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
すでに確立され承認された薬剤から形成される MTDL は、効果的な治療法を探すために多くの研究会社が採用する次の戦略です。
5.1.1.1. イブプロフェン-リポ酸コドラッグ。
NSAID とその慢性使用は、その抗炎症能と BBB を通過する能力により AD で使用されると長い間関連付けられてきました (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010)。
同様に、毎日のサプリメントとして市場で入手可能なアルファリポ酸は、BBB を透過する能力を持つスーパー抗酸化物質です (Packer et al., 1995)。 アルキルジアミン基をリンカーとして使用すると、アルキルジアミン基を介して 2 つの化合物をうまく結合できます。代謝的に切断可能なアミド基の形成。
この種のコドラッグ (イブプロフェン-アルファ リポ酸) は、親化合物単独よりも優れた in vitro 抗酸化プロファイルを示すとともに、in vivo での抗アミロイド凝集特性が強化されました。 また、この化合物は、極性カルボン酸基のマスキングにより、より大きな BBB 透過性を有するはずです (Sozio et al., 2010)。
5.1.1.2. タクリンベースのコドラッグとハイブリッド。 タクリンは、AD に対して FDA によって承認された最初の抗コリンエステラーゼ薬でした (Crismon、1994)。しかし、肝毒性に関連する有害事象が表面化したため、後に市場から撤退しました。
最近の研究では、タクリンの遊離第一級アミン基を修飾すると肝毒性の可能性が大幅に低下することが示されています。 その結果、すべてのタクリンベースのコドラッグおよびハイブリッドは、肝毒性を軽減するためにスペーサーを結合するために第一級アミン基を使用します。 抗アミロイド生成性、抗BACE1、抗酸化、およびMAO阻害特性を示す化合物の大部分は、タクリンと関連付けられています（Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017）。
得られた MTDL は、優れた in vitro データプロファイルを示しました。 言及されたコドラッグの詳細は、Wu et al. によって正確に説明されています。 彼らのレビュー（Wu et al.、2017）。
5.1.1.3. MTDL は 2 つ以上の薬物を結合することによって合成されます。 メモキネイは、プロタミンに由来するポリアミンと、coQ10 に由来する 1,4 ベンゾキノンのハイブリダイゼーションによって作られた MTDL です (Dias および Viegas、2014)。
インビトロおよびインビボ研究では、メモキンの優れた痛み抑制および抗酸化能力が実証されました。 さらに、抗BACE1活性とともにA42負荷を軽減することも判明した(Capurro et al.,2013)。最近、5HT6受容体の拮抗作用もADの治療における効果的な標的として浮上している。 5HT6 の拮抗作用はコリン促進作用があると考えられているため、この特性と抗コリンエステラーゼ阻害剤を組み合わせると、AD との闘いにおいて相乗効果があることが証明される可能性があります。
これを考慮して、5HT6 受容体拮抗薬に対するトリプタミンファルマコフォアとベンジルアミン（痛み抑制剤）を融合させたイダロピルジンが開発されました。 この薬はまだ研究中ですが、2017年に実施されたイダロピルジンの臨床試験第3相では、認知機能低下の緩和において統計的に有意な結果は示されませんでした（Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018）。
5.1.2. PD の MTDL
AD のような PD は、複雑な多因子性 ND です。 パーキンソン病に対してFDAが承認した薬剤のリストはアルツハイマー病に比べて多いものの、疾患の転帰を変える可能性のある単一の標的薬剤はまだ見つかっていない。
PD におけるポリ薬理学の重要性は、アマンタジン (抗ウイルス剤) が PD の治療に FDA によって承認された 1970 年代にまで遡ることができます。
現在、アマンタジンは振戦や固縮といったPD症状を緩和するために一般的に使用されており、この典型的な例は、薬物の再利用における多薬理の重要性を正確に示しています。 戦略的に開発され、さまざまな in vitro および in vivo 研究で有効であることが判明した多剤については、以下で説明します。
5.1.2.1. L-ドーパベースのMTDL。 L-ドーパとカルビドーパを固定用量で組み合わせたものは、PD治療のゴールドスタンダードです。 L-ドーパは黒質線条体のドーパミン作動性レベルを増加させますが、同時にこの薬剤は酸化促進剤であり、すでに脆弱な脳領域の酸化ストレスを増加させる可能性があります。
その結果、L-ドーパとカフェ酸、アルファ-リポ酸、カルノシンなどの他のフリーラジカル消去剤または抗酸化剤を組み合わせたMTDLを合成する多くの試みがなされてきた（Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006）。 。
カフェ酸およびカルノシン結合L-ドーパは顕著な抗酸化特性を示せませんでしたが、リポ酸-L-ドーパ結合薬物では中程度の抗酸化特性が見出されました。
また、言及した 3 つの薬剤はすべて良好な安定性を示し、脳内での LD および DA 放出の増加を示しました。 は、in vitro モデルにおける LD-GSH コドラッグの抗酸化作用と抗アポトーシス作用を示しました (Franceschelli et al., 2019)。 この研究では、GSH-LD コドラッグが bcl-2 などの抗アポトーシスタンパク質の発現を増加させ、同時に PI3K/AKT 経路を誘発することで Bax やカスパーゼ -3 などのアポトーシス促進タンパク質を減少させることが示されました。
L-ドーパベースのMTDLに関する現在の文献は、それ自体が潜在的な治療薬であることを示していますが、結果を検証するにはさらに多くの生体内研究を実施する必要があります。
5.1.2.2. MTDL は 2 つ以上の薬物を結合することによって合成されます。 新規MTDLであるM30は、FDA承認のラサギリンに存在するプロピルギルアミン部分を抗酸化剤/鉄キレート剤部分に戦略的に融合させることによって形成されます。 8-ヒドロキシキノリン。 M30 の in vitro および in vivo 研究では、脳選択的な MAO-A および MAO-B の阻害とともに強力なフリーラジカル スカベンジャー活性が示されています。
さらに、MPTP MPTP 誘発 PD モデルにおけるオパミン作動性ニューロンを回復し、ミトコンドリア膜電位を安定化する in vivo 能力により、m30 は PD に使用される潜在的な治療薬となります (Youdim and Oh, 2013; Youdim et al., 2014)。
5.1.3. MSMS における MTDL は、脱髄性病変と神経炎症を特徴とする慢性進行性自己免疫疾患です。 MSで発生する合併症は、脳実質に浸潤したリンパ球によって放出されるさまざまな炎症性サイトカインに起因すると考えられます。
また、ミクログリア症/アストログリオーシスと呼ばれるプロセスによるミクログリアとアストロサイトの反応性表現型への変換は、炎症誘発性メディエーターと炎症性メディエーターの蓄積をさらに増加させます。 現在利用可能な MS の治療オプションは神経炎症のみを対象としており、他の合併症は無視されています。
その結果、脱髄、ミクログリアの分極化、神経炎症に伴う神経変性を標的とする代替治療アプローチが必要とされています。 言及された病態メカニズムを同時に標的にすることは、多薬理学的アプローチによってのみ可能であるため、最近この分野で多くの研究が行われています（Ghasemi et al., 2017; Dobson and Giovannoni, 2019）。
ごく最近、Rossiらは、アルキルジアミン結合によってα-リノレン酸（ALA）をバルプロ酸に結合させることにより、MS用の新規コドラッグを開発した（Rossi et al., 2020）。
前述したように、このような結合は親化合物の遊離酸基と反応してアミド基を戦略的に形成します。 得られたコドラッグは安定であり、ニューロン/ミクログリア/アストロサイト内に入ると、加水分解酵素の助けを借りて個々の薬物に解離します。
ALA-VAコドラッグについて行われた詳細なインビトロ研究では、この薬剤がミクログリアのM1表現型への分極を効果的に阻止し、希突起膠細胞前駆細胞の希突起膠細胞への分化を促進することが示された。
さらに、この併用薬物の高いBBB透過性とともに神経保護特性を備えているため、MSに対する有望な薬剤となっている。 うまくいけば、将来的には in vitro の結果を検証するために in vivo 研究が実施されるかもしれません。
5.2. 複数の薬物 - 複数の標的の多薬理学的アプローチ(ポリファーマシー)
ND に関連する複数の発病メカニズムには、複数の標的を絞った薬物療法が必要です。 MTDL は薬物動態学的に有効であり、患者の指示に従いますが、すべての薬剤を MTDL にできるわけではありません。
そのため、より多くの場合、カクテル療法または薬物の固定用量の組み合わせが治療戦略として採用されます。カクテル療法は、異なる API を含む複数の剤形の組み合わせですが、固定用量の組み合わせは、複数の API を含む単一の剤形です。 創薬の観点から見ると、併用アプローチは MTDL と比較してリスクが低く、臨床移行に関して成功率が高くなります。
しかし、「複数の薬物と複数の標的」の多薬理学的アプローチの主な欠点は、薬物間の相互作用や有害な副作用を引き起こす可能性があることです。 さまざまな神経変性状態に役立つ可能性のあるいくつかの固定用量の組み合わせを以下に説明します。
5.2.1. ADにおける固定用量の組み合わせ
ガランタミンやドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、AD で最も広く使用されている治療薬です。 これらの薬剤はアセチルコリンエステラーゼ酵素を可逆的に阻害し、それにより脳領域でより多くのアセチルコリンが利用可能になります。
脳シナプスにおけるアセチルコリンのこのような増加は、認知機能低下の緩和に関与していると考えられている（Annicchiarico et al., 2007; Takeshita et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004）。 一方、メマンチンはNMDA受容体拮抗薬です。
NMDA受容体をブロックすることにより、ニューロン死に関連する興奮毒性を防止すると考えられている(Kutzing et al., 2012; Molinuevo et al., 2005)。 メマンチンを使用して実施された前臨床研究では、メマンチンが BACE1、アミロイド B、BDNF、NMDA 受容体などの複数の標的に作用することが実証されました。 したがって、AD治療のブロックバスターであると考えられていましたが、臨床研究では、認知症状の軽減においてAChE阻害剤と比較して効果がさらに低いことが実証されました。
しかし、実施されたさらなる臨床試験では、メマンチンがAChE阻害剤ドネペジルと併用すると認知障害の軽減に効果があることが示されました（Deardorff and Grossberg、2016）。 コリン作動性とグルタミン酸作動性の不均衡は両方とも、AD における主要な病態生理学的メカニズムとして長い間関連付けられてきました。 メマンチンとドネペジルの FDC は両方の病理学的標的を効果的に標的とし、中等度から重度の AD においてどちらかの薬剤を単独で使用した場合よりも大きな治療効果を示すことも判明しました。
別の併用戦略は、ラサギリンなどの MAO-B 阻害剤とリバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤です。 ＭＡＯ－Ｂは、ＮＤにおいて上方制御され、ドーパミンのような神経伝達物質の代謝増加を引き起こし、これは、酸化ストレスおよび神経変性を引き起こす活性酸素種の生成の増加につながる（Ｓａｕｒａら、１９９４）。
最近、MAO-B の上方制御もアミロイド ベータ レベルを増加させることが示唆されています (Schedin-Weisset al., 2017)。 ラサギリンとリバスチグミンのこのような組み合わせは、認知を改善し、酸化ストレスを軽減するため、このようなシナリオでは非常に有益です。 言及された利点に基づいて、Ladostigil と呼ばれるハイブリッド化合物が開発されました (Weinstock et al.、2000)。
この薬剤は前臨床研究で良好な神経保護活性とAChE阻害活性を示しており、現在も臨床試験中である(Bar-Am et al., 2009)。
5.2.2. PDにおける固定用量の組み合わせ
ＰＤの治療のために、様々な併用療法が採用されている。 FDA によって承認されているいくつかの併用薬には、レボドパエカルビドパ、レボドパエベンセラジド、およびレボドパエカルビドパエンタカポンがあります。
レボドパの単独療法も非常に効果的であることが知られているが(Poewe et al., 2010)、脳への送達を制限する重大な副作用と末梢代謝が報告されている。
レボドパは、カルビドパやベンセラジドなどの DOPA 脱炭酸酵素阻害剤と併用すると、脳内の L-DOPA レベル、ひいてはドーパミン レベルを大幅に改善するという大きな利点があります。DOPA 脱炭酸酵素阻害剤は、血液脳関門 (BBB) を通過しないため、パーキンソン病を治療したり、病気の症状を軽減したりするような作用はありませんが、末梢でのレボドパからドーパミンへの変換を選択的に阻止し、副作用を軽減します。
また、レボドパの単独療法と比較して、慢性的な運動変動の軽減に効果があるという利点もあります(Celesia and Wanamaker, 1976; Ellis and Fell, 2017)。 MAO-B 阻害剤とレボドパの別の組み合わせは、技術的にオフターゲティングを減らすレボドパの用量を減らすことができるという利点をもたらします。
COMTおよびMAO阻害剤と呼ばれる薬物のクラスは、内因的に生成されるドーパミンレベルを維持することによってパーキンソン病の治療を提供する(Salamon et al., 2020; Muller, 2009)。 これらをレボドパと一緒に投与すると、作用持続時間が延長され、薬物の t1/2 (半減期) も延長されます。 このような組み合わせは、PDに関連する運動症状を軽減するのに有利であることもわかっています。さらに、この組み合わせは、レボドパの脱用にも利点をもたらします(Muller、2009)。
抗コリン薬とレボドパも、パーキンソン病に関連するドーパミン作動性とコリン作動性の不均衡を克服するために組み合わせて投与されます。 ただし、このような組み合わせは混乱のような状態を引き起こし、認知能力を損なう可能性があるため、高齢患者に使用することはお勧めできません（Deardorff and Grossberg、2016）。
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