ジェミニウイルスと宿主の相互作用: 受容体媒介抗ウイルス免疫における作用と反応

概要：

植物とウイルスの相互作用では、植物の免疫システムと病原性戦略が常に優位性を求める圧力にさらされており、これらの相反する選択圧力のバランスによって病気や耐性が生じる可能性があります。 自然に進化する植物の抗ウイルス免疫防御は、非ウイルス性病原体の自然防御と同様に、パターン認識受容体 (PRR) および耐性 (R) タンパク質に代表される多層認識システムで構成されています。

抗ウイルス免疫の別の層は、細胞表面受容体様キナーゼを介してシグナル伝達して宿主およびウイルスのmRNA翻訳を阻害し、ジェミニウイルス核シャトルタンパク質の毒性標的として同定されている。 ジェミニウイルス科は、多種多様な関連作物や野菜に壊滅的な植物病害を引き起こす広範な宿主範囲のウイルスで構成されており、そのため免疫抑制機能のレパートリーを進化させてきました。 この総説では、植物免疫を克服するためにジェミニウイルスによって開発された機構に焦点を当て、受容体媒介抗ウイルス免疫システムの主要層について議論します。

免疫システムは、体内の一連の生物学的構造とプロセスで構成される病気防御システムです。 免疫システムは、小さなウイルスから寄生虫に至るまでの病原体や有害物質を検出でき、通常はこれらの物質を生物の健康な細胞や組織と区別できます。

病原体は、免疫系による検出や攻撃を避けるために急速に進化し、適応することがあります。 病原体との対決に勝つために、生物は病原体を認識して排除するさまざまなメカニズムを進化させてきました。 細菌などの単純な単細胞生物でさえ、ファージ感染と戦うことができる酵素系を発達させています。 体の免疫力を高める方法については、研究の結果、運動や健康的な食事の摂取など多くの方法があることが判明しました。また、シスタンケは人間の免疫力も向上させることができ、シスタンケに含まれる多糖類、エキナコシド、ベルバスコシドが体力を軽減する効果があることがわかりました。疲労回復や免疫力アップに最も効果的な成分です。 シスタンケ多糖類は、シスタンケの免疫調節機能の物質的な基礎であり、リンパ球の増殖を促進し、体の免疫機能を改善し、免疫細胞を活性化し、T細胞免疫を強化して、人間の免疫力を向上させる効果を達成します。

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キーワード:

PAMP誘発免疫。 エフェクター誘発免疫。 NIK1 抗ウイルス防御。 ウイルス抑制剤; エフェクター。 NIK1; PTI; ETI; ジェミニウイルス。

1. はじめに

植物は、他の生物と同様に、さまざまな病原体によって引き起こされる感染症に頻繁にさらされます。 細胞表面および細胞内受容体を介した植物による微生物の認識は、病原体攻撃時の植物防御の活性化にとって重要です[1、2]。

逆に、宿主を認識すると、病原体は毒性戦略を活性化することができます。 受容体媒介自然免疫系は、大きく 2 つの防御線に分かれています。 病原体に対する植物の防御の第一線は、細胞表面局在パターン認識受容体 (PRR) によって表され、病原体によって提示される病原体関連分子パターン (PAMP)、または内因性の危険関連分子パターン (DAMP) を感知して認識します。感染時に宿主によって放出されるシグナル[3、4]。 PAMP が認識されると、PRR が活性化されて、ほとんどの侵入微生物を阻害する比較的弱い防御障壁である PAMP 誘発免疫 (PTI) が開始されます [5、6]。 最近の研究では、ウイルスは非ウイルス性病原体と同様に、PTI 様反応を活性化および抑制することが実証されています [7]。 したがって、感染の成功は、エフェクター誘発感受性 (ETS) を誘発する毒性エフェクターによる PTI 抑制に依存します [8-10]。

これらの毒性戦略を克服するために、植物細胞はエフェクター誘発免疫 (ETI) と呼ばれる第 2 の防御線を進化させました。これは、宿主の細胞内受容体 (耐性タンパク質、R) と病原体無毒性 (Avr) エフェクター間の特異的な相互作用により耐性遺伝子型で活性化されます [11] ]。

したがって、耐性遺伝子型のETI（無毒性因子）を活性化する多くのエフェクターは、病原性因子としてPTIを抑制するために進化しました[8、12]。 非ウイルス性病原体のエフェクターは、微生物の分泌系を介してアポプラストに送達されるか、植物細胞の細胞質に注入されます[13]。 対照的に、ウイルスエフェクターは細胞内で合成され、宿主防御システムの構成要素に干渉することによって毒性を促進します[7、14]。 ウイルスゲノムのコード能力は限られているため、感染に必要な必須タンパク質を含む実質的にすべてのウイルスコードタンパク質は、同族の R 遺伝子を有する遺伝子型において非毒性因子として機能する可能性があります。 したがって、ウイルスの病原性因子は感染の成功に必要なことが多く、感受性のある宿主ではほぼ常に病原性因子として作用します。 ここでは、ウイルスエフェクターは、宿主防御を妨害して病原性を促進する、ウイルスにコードされたタンパク質であると考えられます。

抗ウイルス免疫の別の層は、膜貫通受容体様キナーゼ核シャトルタンパク質 (NSP) 相互作用キナーゼ 1 (NIK1) を介した抗ウイルス防御に対応し、ジェミニウイルス核シャトルタンパク質 (NSP) によって抑制されることがよくあります [15]。 NIK1-を介した抗ウイルスシグナル伝達は、ジェミニウイルスやタバコガラガラウイルス（TRV）と戦うために全体的な宿主翻訳を抑制することが示されています[16-18]。 このミニレビューでは、受容体媒介植物抗ウイルス免疫の 3 層（PTI、ETI、NIK{10}}媒介抗ウイルスシグナル伝達）に焦点を当て、これらの宿主防御障壁を克服するためにジェミニウイルスによって進化した病原性戦略について説明します。 また、ジェミニウイルス NSP による NIK1 阻害を回避する可能性がある、抗菌薬 PTI と NIK1- 媒介抗ウイルスシグナル伝達との相互作用についても議論します。

2. ジェミニウイルス（ジェミニウイルス科）のゲノム構成

ジェミニウイルス科は、多くの作物に深刻な病気を引き起こす植物 DNA ウイルスのグループであり、農業の生産性と食糧安全保障に対する大きな制約となっています。 このファミリーには 9 つの属 (マストレウイルス、エラグロウイルス、ベクルトウイルス、カプラウイルス、クルトウイルス、トポキュウイルス、ターンクルトウイルス、グラブロウイルス、ベゴモウイルス) が含まれており、2.6 ～ 3 の単部または二部の環状一本鎖 DNA ゲノムを持つウイルスで構成されます。0 kb [19] (図 1)。 ウイルスゲノムは、相補的センス (CS) 鎖とビリオンセンス (VS) 鎖を含む dsDNA 中間体を介して複製します (図 1)。

CS 鎖によってコードされるタンパク質は C1-C5 と呼ばれ、VS 鎖によってコードされるタンパク質は V1 および V2 と呼ばれます。 二部構成のベゴモウイルスでは、ORF の指定には、DNA-A および DNA-B の A (AC1-AC5、AV1-AV2) または B (BC1、BV1) が組み込まれます。 これらの名称は、複製開始タンパク質 (Rep/AC1/C1)、転写活性化タンパク質 (TrAP/AC2/C2)、複製エンハンサータンパク質 (REn/AC3/C3)、コートタンパク質 (CP)、運動などのタンパク質の機能に置き換えられることがよくあります。タンパク質（MP/BC1）および核シャトルタンパク質（NSP/BV1）。 ウイルスゲノムのコード能力には限界があるため、コードされたタンパク質は、ウイルスサイクルを支援する機能と宿主免疫を抑制する機能の両方を担う多機能タンパク質に進化しました。

図 1. ジェミニウイルスのゲノム構成 (ジェミニウイルス科): ジェミニウイルス科には、単部または二部の種で表される 9 つの属が含まれます。 LIRは長い遺伝子間領域、SIRは短い遺伝子間領域、CRは共通領域を表します。 ウイルスタンパク質の複製開始タンパク質である Rep (C1) と複製エンハンサータンパク質である Ren (C3) は複製に関与し、転写活性化タンパク質である Trap (C2) はウイルスおよび宿主遺伝子の転写に関与します。 AC4 は病原性因子です。 キャプシドタンパク質 (CP) は、一部分および二部分のゲノムで示されています。 単分性種では、V2 は運動タンパク質 (MP) を表します。

二部ベゴモウイルスでは、MP (BC1) は、ウイルス DNA の核細胞質内移動を促進する核シャトルタンパク質 NSP (BV1) もコードする DNA-B によってコードされます。 二部ベゴモウイルスは、多くの場合、DNA サテライト、つまり複製タンパク質 (Rep) をコードするアルファ サテライトと、病原性関連 C1 タンパク質をコードするベータ サテライトと関連しています。 A-rich は DNA サテライトの保存されたアデニンに富んだ領域であり、SCR はサテライトに保存された領域です。 C1 と同様に、一部のジェミニウイルス種に由来する ORF V1、V2、BV1、C2、C4、および AC3 のコード産物も病原性因子として報告されています。 [19] から改変。

3. ジェミニウイルスはウイルスの PTI および ETI 様反応を活性化および抑制する

ウイルスは細胞内寄生虫ですが、最近の研究では、ウイルス感染が宿主の PTI 様反応を活性化できることが実証されています [7,20]。 しかし、ウイルス PAMP およびその同族 PRR は単離および特性化されていないため、ウイルス感染に応答した PTI 活性化のメカニズムは不明のままです。 ウイルス PTI に関する断片的な知識には、感染した植物からの RNA および二本鎖 (ds) RNA [ポリ(I:C)] が体細胞胚形成受容体キナーゼ 1 (SERK1) 依存的に典型的な PTI 応答を引き起こすことが示されているという観察が含まれています。 [21,22]。 SERK1 は、いくつかの特徴づけられた PRR 共受容体を含む膜貫通型ロイシンリッチリピート (LRR) 受容体様キナーゼ (RLK) のサブファミリー II に属します [6,23]。 ウイルス dsRNA は通常、RNA および DNA ウイルスによって感染植物内で生成されるため、潜在的な PAMP と見なすことができます [7、21]。

しかし、PRRは細胞外の非ウイルス性PAMPを認識し、細胞内偏性寄生虫であるため、植物PRRが細胞外PAMP感知ドメインを介してウイルスを認識するかどうかは不明である。

dsRNA 媒介の SERK1 活性化に似て、共受容体のサブファミリー II の別の LRR-RLK メンバーである NIK1 は、ベゴモウイルス由来の核酸によって活性化できます [7]。 しかし、外因的に提供されたウイルス PAMP によって誘導される NIK1 活性化には、非感染シロイヌナズナ葉細胞へのベゴモウイルス由来核酸の侵入を促進するために機械的に損傷した葉が必要です。 これらの結果は、PRR が細胞内でウイルス PAMP を感知し、それには PRR 感知細胞外ドメインのエンドサイトーシスによる内部移行か、PRR キナーゼ細胞質ドメインを介した認識のいずれかが必要であることを示唆しています。

哺乳動物細胞では、ウイルス由来の核酸 (DNA、ssRNA、dsRNA) の認識は、エンドソームトール様受容体 (TLR) の LRR ドメインまたはサイトゾル受容体のキナーゼセンサードメインによって細胞内で起こります [24,25]。 哺乳類の dsRNA 感知キナーゼドメインの例には、ウイルス感染に応答して eIF2 α をリン酸化して翻訳を停止するプロテインキナーゼ RNA 活性化型 (PKR) が含まれます [25]。 シロイヌナズナにおいて dsRNA が eIF2 α のリン酸化を誘導するという最近の実証は、植物細胞におけるウイルス PAMP 媒介キナーゼセンサードメイン活性化についても同様の機構を示唆している可能性がある [26]。

ウイルスの PTI 活性化に必要な SERK1 に加えて、LRR-RLK のサブファミリー II には、防御に関与する RLK の複数の複合体の共受容体として機能するメンバーが含まれています [6,23]。 LRR-RLK サブファミリー II のメンバーの受容体構成には、4 つの完全な LRR と 5 番目の不完全な LRR を保持する N 末端細胞外ドメイン、シングルパス膜貫通セグメント、およびサイトゾル側の保存されたセリン/スレオニン キナーゼ ドメインが含まれます。 27、28] (図 2)。

LRRII-RLK クレードのメンバーの中で、SERK3 とも呼ばれるブラシノステロイド非感受性 1 (BRI1) 関連キナーゼ 1 (BAK1) は、複数の PRR と複合体を形成し、活性な免疫複合体を組み立てて非ウイルス性およびウイルス性の PTI を開始する最もよく特徴付けられた共受容体を表します。 [6,29​​]。 BAK1 共受容体の PRR の例には、フラジェリン受容体フラジェリン センシング 2 (FLS2)、伸長因子熱不安定性 (EF-Tu) 受容体 (EFR)、または PEP1 受容体 1 (PEPR1) が含まれます。これらは、特定の PAMP/DAMP を認識して PTI を誘発します ( [6]でレビューされています)。 追加の LRRII-RLK サブファミリーのメンバーである SERK4/BKK1 (BAK1- 様キナーゼ 1) および NIK1 も、抗ウイルス免疫において機能することが示されています [30,31]。

植物における核酸感知 PRR はまだ同定されていないが、ウイルス感染はいくつかの PTI マーカー免疫事象を誘発し、ウイルス PTI が非ウイルス PTI と同様の機構で植物内で機能する可能性があることを示している [7、21、32]。 さらに、非ウイルス性 PAMP による PTI の事前活性化はウイルスに対する耐性を高め、PTI 阻害剤はウイルス感染に対する感受性を高めます [33,34]。 PTI の上流成分を対象とした逆遺伝学研究でも、植物がウイルス感染と戦うために PTI を利用していることが確認されました。 PTI 共受容体 BAK1、SERK1、および SERK4/BKK1 の不活化は、RNA ウイルス感染に対する感受性を高めることが示されています [8、22、29、31]。 文献の先例は、ジェミニウイルス感染が PTI を活性化し、抑制することを示しています (図 3)。 さまざまなジェミニウイルスの Rep は、PTI 関連マーカー遺伝子と SA 依存性の防御を誘導します [35,36]。

トマト黄化葉巻きウイルス (TYLCV) C4 タンパク質と共発現すると、Rep は C4 を葉緑体にリダイレクトし、そこで SA および ROS 依存性の防御シグナルを減少させることにより PTI サプレッサーとして機能します [20]。 ジェミニウイルス感染は、原形質膜に結合した N-ミリストイル化 C4 の葉緑体への転座を促進し、そこで非ミリストイル化 C4 が植物のカルシウム感知受容体 (CAS) と相互作用し、SA 生合成と媒介防御を妨げます [37]。 Rep と C4 に加えて、症状の誘発に必要なトマト黄化葉巻きチャイナ ウイルス (TYLCCV) ベータ サテライト C1 タンパク質も、PTI 様反応を妨げることが示されています。 C1 は、A. thaliana および Nicotiana benthamiana の MKK2 を標的とすることにより、PTI 誘発 MAPK 活性化と下流応答に影響を与えます [38,39]。

TYLCV C4 は、細菌の PAMP フラジェリンによって活性化される典型的な PRR である FLS2 や、ベゴモウイルスから植物を保護できる抗ウイルス免疫受容体である NIK1 などの RLK とも相互作用します [3,40]。 C4 と FLS2 の相互作用は、部分的に PTI 様反応を阻害することが示されています [40]。 シロイヌナズナにおけるC4異所性発現は、flg22認識後の初期のアポプラストROSバーストを阻害したが、PTIマーカー防御遺伝子の発現は阻害せず、PTI活性化によって媒介される成長の後期阻害にも影響を与えなかった。 同様に、NSP は FLS2 共受容体 BAK1 と相互作用することが示されているため、ベゴモウイルスにコードされた NSP による NIK1 阻害と同様に、病原体認識時の免疫応答を損なう可能性があります [23,41]。 しかし、NSP-BAK1 相互作用は酵母ツーハイブリッドシステムによってのみ示されています。 したがって、PTI 抑制機能を NSP に割り当てるにはさらなる研究が必要です。

図 3. ジェミニウイルスに対する受容体媒介自然免疫と対抗ウイルス活性: 他の植物ウイルスと同様、ジェミニウイルスは昆虫ベクターによって植物細胞の細胞質に送達される偏性細胞内寄生虫です。 ウイルス粒子の開梱は細胞質内で起こる可能性があります。

次に、ウイルス (v) CP 結合 ssDNA が核に送られ、そこで v-ssDNA が v-dsDNA に変換され、ローリング サークル機構を介してウイルス ゲノムが複製され、ウイルス遺伝子が転写されます。 ジェミニウイルス感染は、植物の自然免疫を誘導したり抑制したりします。 ジェミニウイルス由来の核酸は、ウイルスのPAMPとして作用し、まだ同定されていないPRRとその共受容体SERK1との二量体化を誘導し、PTIシグナル伝達経路を開始させる可能性がある。 SERK1 は dsRNA によって誘発されるウイルス PTI に必要ですが、ジェミニウイルス PTI への関与についての直接的な証拠は存在しません。 C4はFLS2に結合して初期のPTI応答を阻害することにより毒性エフェクターとして作用するため、FLS2はジェミニウイルスPRRとして機能する可能性がある。 同様に、ベータサテライト C1 毒性エフェクターは、MAPKinase カスケードに影響を与えます。 ビーンドワーフモザイクウイルス (BDMV) に耐性のあるインゲンマメの遺伝子型では、NSP が非毒性因子として機能します。 それは未知の細胞内受容体によって認識され、HR、細胞死、ETI 様反応を活性化します。

典型的な ETI の NLR 細胞内受容体 (TYNBS1) は TYLCV に対する耐性を与えますが、同族のジェミニウイルスの非毒性因子は不明です。 Rep は ROS および SA を介した防御を誘発することが示されています。 毒性エフェクターとして、C4 と C2 は HR と細胞死を抑制することで ETI 活性化に対抗します。 C4 は SA を介した防御も阻害します。 疑問符は、イベントが十分に解明されていない、または不明であることを示します。 実線の矢印は実験的に証明された事象を示し、点線の矢印は遺伝的に関与する事象を示します。 ウイルスタンパク質の名称については、図 1 を参照してください。 この図は BioRender 101 (BioRender.com; https://biorender.com/、2021 年 4 月 1 日にアクセス) で作成されました。

植物の自然免疫の第 2 層である ETI は、より特異的で堅牢な宿主防御線を表し、PTI とは対照的に、病原体をその部位に限定するためのプログラムされた細胞死である過敏反応 (HR) を引き起こすことがよくあります。感染症[42]。 ETI は細胞内免疫受容体 (耐性、R、タンパク質) に依存しており、この受容体は直接的または間接的に病原体の無毒性エフェクターを非常に特異的に認識して免疫応答を活性化します (11,14,20]。抗ウイルス細胞内 R タンパク質は、主にヌクレオチド-ロイシンリッチリピート (NLR) 受容体に結合する [14,43,44]。TYLCV に対する天然の Ty-2 耐性遺伝子座は、TYNBS1 という名前の NB-LRR タンパク質をコードしており、これはまだ開発されていない受容体の認識を介して ETI を活性化する可能性があります。 -同定されているジェミニウイルスエフェクター[45]。

TYLCV に対する非 NB-LRR 耐性タンパク質の例には、RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ (RDR) [46] をコードするセンサータンパク質 Ty-1 および Ty-3 と、コードされる劣性耐性遺伝子が含まれます。 Ty-5 遺伝子座、メッセンジャー RNA 監視因子 Pelota によるもの [47,48]。 しかし、TYLCVに対するTy-1-に基づく耐性はETIとは共役しておらず、転写遺伝子サイレンシングの強化が関与しており[49]、ジェミニウイルスに対するPelota耐性を媒介する根本的な機構は不明である。

ジェミニウイルスが ETI を活性化するというさらなる証拠は、HR および ETI 様応答のジェミニウイルスの誘導因子および抑制因子の研究から得られます (図 3)。 ジェミニウイルス感染は、目に見える細胞死表現型を発現させることなく、過敏反応(HR)および老化関連遺伝子を誘導する[50]。 より具体的には、ジェミニウイルスタンパク質 Rep、NSP、および V2 が HR を誘導することが示されています [51-53]。

対照的に、一部のジェミニウイルスタンパク質は、HR 様細胞死を抑制する能力を持っています [19]。 パパイヤカールウイルス (PaLCuV) およびワタ葉カールコクランウイルス (CLCuKoV) 由来の C2 タンパク質は、V2- 媒介の HR を阻害することが示されています [53]。 同様に、TYLCV 感染は、熱ショックタンパク質 90 (HSP90) および Skp1 の G2 対立遺伝子のサプレッサー (SGT1) の不活化によって誘発されるトマト植物の細胞死を軽減します [54]。

まだ、TYLCV 媒介細胞死抑制メカニズムは不明です。 対照的に、トマト葉巻雲南ウイルス (TLCYnV) 由来の C4 の細胞死抑制活性の根本的なメカニズムが最近明らかにされました [55]。 C4 は HIR1 と相互作用し、HIR1 の自己オリゴマー化を阻害し、その分解を促進することで、HIR1- 媒介の HR を阻害し、ウイルスの病原性を高めます。 いくつかの証拠は、単部ベゴモウイルスと二部ベゴモウイルスの両方が HR を誘導および抑制することを示していますが、ジェミニウイルスによる ETI の活性化および抑制のメカニズムはまだ理解されていません。

4. NIK1-は抗菌免疫による抗ウイルスシグナル伝達とクロストークを媒介する

NIK1 は、トマトゴールデンモザイクウイルス (TGMV) 由来の NSP の病原性標的としてトマトで最初に同定されました。 それは、全体的な宿主翻訳の抑制に至る抗ウイルスシグナルを伝達する[16、18]。 NIK1とNSPの相互作用は、シロイヌナズナ、ダイズ、トマトなどの異なる宿主由来のNIKと、キャベツ葉巻きウイルス（CabLCV）、TGMV、トマトクリンクル黄葉ウイルス（TCrYLV）、トマトイエローなどの異なるベゴモウイルス由来のNSPの間で保存されています。スポットウイルス (ToYSV) [30,56]。 最近、シロイヌナズナの NIK2 が抗ウイルスシグナル伝達経路において NIK1 パラログとして機能することが示されました [7,27]。

NIK1-媒介の抗ウイルスシグナル伝達は植物抗ウイルス免疫の新しいパラダイムと考えられていますが、いくつかの PTI 特徴を示します [57]。 まず、NIK1 は、高度に保存されたキナーゼドメインと類似した構造の LRR 細胞外ドメインを示す典型的な PTI 共受容体 BAK1、SERK4、および SERK1 と構造的に関連しています [27] (図 2)。

第二に、NIK1 の活性化には、BAK1、SERK4、および SERK1 の活性化部位の間で保存された位置であるスレオニン -474 でのリン酸化が必要であり、これはキナーゼ活性化の同様のメカニズムを示している可能性があります [58]。 第三に、NIK1 はベゴモウイルス由来の核酸によって活性化され、ウイルス PAMP による PTI 活性化機構と似ています [7、22]。 最後に、NIK1-を介した抗ウイルスシグナル伝達はベゴモウイルスにコードされたNSPによって阻害され、ETI活性化の成功はウイルスエフェクターによるPTI抑制に依存するという前提が満たされます[7,11]。 他の植物ウイルス由来の PTI サプレッサーの例には、プラムポックス ウイルス (PPV)、ポティウイルス属 [8] の CP、カリフラワー モザイク ウイルス (CaMV)、カリモウイルス属 [59] の P6、およびキュウリ モザイク ウイルス (CMV)、ククモウイルス由来の MP が含まれます。属[9]。 したがって、古典的なウイルス PTI と同様に、NIK1- を介した抗ウイルスシグナル伝達はベゴモウイルス感染によって活性化および抑制されます。

PTI と NIK1 シグナル伝達の類似性にもかかわらず、受容体/共受容体の活性化と防御反応の構築の下流事象は大きく異なります。 通常、PTI の活性化により、初期応答として ROS の蓄積が生じ、続いて MAP キナーゼの活性化、PTI 関連防御遺伝子の誘導、エチレンおよびサリチル酸の合成、カロースの沈着が起こります [5]。 PTI 免疫応答とは異なり、NIK1- は抗ウイルスシグナル伝達を媒介し、宿主全体の翻訳を抑制します (図 4) [60]。

NIK1活性化の機構モデルによると、感染中、ベゴモウイルス由来の核酸はウイルスPAMPとして機能し、NIK1自体、NIK2、または未知の受容体との二量体化を誘導します（図4）[7、30]。 PTI コレセプターと同様の外部ドメイン構成を持つ LRRII-RLK サブファミリー II のメンバーとして、シロイヌナズナ NIK1 とそのパラログ NIK2 は、未知の核酸感知 PRR のコレセプターとして機能する可能性があります [6]。 活発な免疫複合体形成は、シグナル伝達を開始するためのNIK1キナーゼ活性化に不可欠なThr-474でのNIK1リン酸化を引き起こします[41,58]。 活性化された NIK1 は、下流の構成要素であるリボソームタンパク質 (RP) L10 のリン酸化を媒介し、これによりその核への移行が促進されます [61,62]。 NIK1 は、機能的に拮抗的な Thr-469 残基での連続的な自己リン酸化によって RPL10 のリン酸化の程度を制御している可能性があります [41]。

核内では、リン酸化された RPL10 が転写抑制因子 L10- 相互作用 Myb ドメイン含有タンパク質 (LIMYB) と相互作用して、翻訳機構関連遺伝子の発現を完全に抑制し、全体的なタンパク質合成の抑制を引き起こします [18]。 ウイルスの mRNA は宿主の翻訳抑制から逃れることができません。 それらは効率的に翻訳されず、感染を危険にさらします[16、18]。 防御経路の活性化メカニズムに対抗して、NSP はキナーゼドメインと相互作用して NIK1 のリン酸化と活性化を防ぎ、ベゴモウイルス感染にとってより好ましい環境を作り出します [30、41、61]。 したがって、NIK1-を介した抗ウイルスシグナル伝達は、ベゴモウイルスによる宿主防御を進化的に抑制したものである。

図 4. NIK1- 媒介の抗ウイルスシグナル伝達と抗菌免疫とのクロストーク: 非感染細胞では、(1) NIK1 プールは PRR FLS2 および PTI 共受容体 BAK1 に結合して自己免疫を防ぎます。 (2) 感染の開始時に、CP に結合した ssDNA がウイルスゲノムの複製とウイルス遺伝子の転写のために核に輸送されます。 (3)

感染細胞では、ジェミニウイルス由来の核酸がウイルス PAMP として作用し、キナーゼ細胞内ドメインのリン酸化転移のために、NIK1 自体または別の未知の受容体 (PRR 様) との二量体化を誘導します。 NIK1のThr-474でのリン酸化はキナーゼを活性化し、次にRPL10のリン酸化を媒介します。 （4）リン酸化されたRPL10は核にリダイレクトされ、そこでLIMYBと相互作用してリボソームタンパク質（RB）および翻訳機構関連遺伝子の発現を抑制し、最終的に宿主およびウイルスのmRNA翻訳を抑制します。 (5) NSP は、NIK1 キナーゼドメインに結合することでこの抗ウイルス機構の活性化に対抗し、それによって NIK1 のリン酸化と活性化を防ぎます。 (6) 細菌感染 (シュードモナス属) はアポプラスト細菌 PAMP フラジェリン (flg22) を提供し、これは PRR FLS2 によって認識され、それによって活性免疫複合体 FLS2- BAK1 の形成を誘導して PTI を開始します。 FLS2-BAK1-に結合したNIK1は、活性化されたBAK1によってThr-474でリン酸化され、(7) PTIのNIK1抑制を強化しますが、(8) NIK1-を介したNIK1の抑制を活性化します。全体的な翻訳の抑制をもたらす抗ウイルスシグナル伝達。 (9) ジェミニウイルスの C4 は FLS2 に結合し、初期の PTI 応答とその後の NIK1 活性化を阻害し、ウイルス感染に有利な環境を作り出します。 疑問符は、イベントが十分に解明されていない、または不明であることを示します。 この図は BioRender 101 で作成されました。

NIK1 と NIK2 は PTI 抑制因子としても機能するため、NIK1- 媒介免疫は PTI と相互通信します (図 4) [17]。 シロイヌナズナにおけるNIK1またはNIK2のいずれかの不活化は、PTI活性化を強化し、NIK過剰発現株によって示される反対の表現型であるシュードモナス・シリンガエに対する耐性を付与する。 通常の条件下では、NIK1 はフラジェリン受容体 FLS2 およびその補助受容体 BAK1 と相互作用して、免疫複合体の形成を妨害し、自己免疫を防ぎます (図 4)。

細菌の PAMP フラジェリン、またはその活性ペプチド flg22 は FLS2 と相互作用し、BAK1 との二量体化を誘導し、PTI シグナル伝達を開始する活性免疫複合体の形成を引き起こします。 FLS2-を介したBAK1の活性化は、活性化部位Thr-474でNIK1のリン酸化を促進し、これによりNIK1とFLS2およびBAK1の相互作用がさらに刺激されてPTI活性化の程度が制御され、その結果NIKの活性化が引き起こされます。 1-媒介される抗ウイルスシグナル伝達。 Flg22- 誘導性の NIK1 リン酸化には PRR FLS2 とその共受容体 BAK1 の両方が必要であり、NIK1 が受容体シグナル伝達の下流で作用することが示されています。 これらの結果は、NIK1がまだ未知の核酸感知受容体(PRR)のリガンド誘導性活性化において共受容体として機能し、NIK1-媒介の抗ウイルス防御を誘発する可能性があるという議論を実証している。 彼らはまた、細菌のPAMPがNIK1のリン酸化を介してベゴモウイルス耐性を活性化し、それがNSP阻害を緩和する可能性があることを示唆している。 いくつかの証拠は、NIK1 のリン酸化を介した活性化が、ベゴモウイルスにコードされた NSP による NIK1 阻害の下流にあることを示しています。

まず、NIK1 上の NSP 結合部位は、活性化ループおよびキナーゼ活性化部位 (Thr474) と重なる 80 アミノ酸ストレッチ内にマップされます [30]。 第二に、Thr-474 活性化部位をアスパラギン酸で置換すると、NSP によって阻害されなくなるリン酸化模倣変異体が作成されます [41]。 最後に、シロイヌナズナおよびトマト植物におけるリン模倣変異体NIK1-T474Dの過剰発現は、ベゴモウイルス感染に対する広範囲の耐性を付与する[16,18]。 したがって、ベゴモウイルス感染前に宿主を細菌性 PAMP flg22 で処理すると、NSP 阻害を回避して効率的な NIK1- 媒介抗ウイルス免疫応答が引き起こされる可能性があります。 この免疫応答間の相互作用により、細菌はウイルスに対する免疫を活性化できるため、おそらく競合を避けるために、異なる界の病原体による複数の感染が防止されます。

5。結論

最近の研究では、植物がウイルス感染と戦うために、PTI と ETI の両方のレベルの古典的な自然免疫を展開していることが実証されており、ジェミニウイルスも例外ではありません。 それにもかかわらず、ジェミニウイルス PTI および ETI の証拠は、ジェミニウイルス感染が PTI および ETI 様反応を誘導および抑制する可能性があるという観察に依存しています。 さらに、一部のジェミニウイルスタンパク質は PTI サプレッサーとして機能し、TYLCV に対する少なくとも 1 つの単離された耐性遺伝子は、ETI を誘発する細胞内 R タンパク質の古典的な NL-LRR 構造を示します。 しかし、ジェミニウイルスの PTI および ETI メカニズムに関する知識はまだ初歩的であり、PTI および ETI の活性化と応答におけるいくつかの段階は不明です。 例えば、PTIを誘発するジェミニウイルスPAMPの正体は不明であり、同族のPRRも同定されていない。

さらに、PTI ジェミニウイルスサプレッサーのレパートリーは C4 に限定されており、おそらく C1 と NSP に限定されています。 NSP によって抑制された NIK1- 媒介の抗ウイルスシグナル伝達は、細菌 PTI と相互通信することが示されています。 NIK1 の活性化は、全体的な宿主翻訳の抑制に加えて、細菌の PTI の抑制にもつながり、ウイルス感染を制御するための持続的な NIK1- 媒介抗ウイルスシグナル伝達の使用をさらに制限します。 ジェミニウイルス PAMP と同族 PRR、ジェミニウイルスエフェクター (Avr 遺伝子)、および NL-LRR 宿主標的の単離は、ジェミニウイルスと宿主の相互作用に作用する進化圧力ダイナミクスを理解するための基礎として、ETI 活性化と PTI 抑制のメカニズムを解明するのに役立ちます。 この理解は、最終的に、ジェミニウイルス感染を制御するために免疫システムを展開する方法を決定するのに役立ちます。

著者の寄稿:

MAF と RMT は原稿の初稿を書きました。 EPBF はレビュートピックを考案し、監修しました。 すべての著者が記事に貢献しました。 すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。

資金提供:

この研究は、CAPES 財務コード 001、CNPq、FAPEMIG、および植物と害虫の相互作用における国立科学技術研究所によって部分的に資金提供されました。 MA は CAPES 大学院生フェローシップの受給者であり、RMT は FAPMIG 大学院生フェローシップによってサポートされています。

利益相反:

著者は利益相反がないことを宣言します。

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