レプトスピラ症腎臓病のマイクロ化

抽象的な：レプトスピラ症は、世界中で人獣共通感染症および水系感染症です。 無視されたものです感染症のせいでレプトスピラspp.、ならびに再興疾患、および人間と動物の両方の罹患率と死亡率に関する世界的な公衆衛生問題。 レプトスピラ症が主要な疾患として浮上急性発熱性疾患の原因とともに肝腎損傷タイを含む多くの国で。 ほとんどの罹患者は急性疾患の症状を示しており、他の熱帯疾患と区別するのは常に困難ですが、認識されない慢性症状を引き起こす微妙な症状の証拠が増えています。 腎臓はレプトスピラの影響を受ける一般的な臓器の 1 つです。 間質性腎炎の範囲における急性腎損傷は重度のレプトスピラ症の特徴としてよく知られていますが、慢性腎臓病レプトスピラ症による感染症については広く議論されています。 重度のレプトスピラ症を早期に認識すると、罹患率と死亡率の減少。 したがって、このレビューでは、特性のスペクトル巻き込まれているレプトスピラ症腎臓病血清学的製剤の使用と分子法、重度のレプトスピラ症の治療法も含まれます。

キーワード:急性腎障害;免疫反応; 間質性腎炎。 レプトスピラ症

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1. はじめに

レプトスピラ症は、熱帯および亜熱帯地域の人獣共通感染症です。 レプトスピラ症の感染拡大は、主に雨季や洪水時に流行地域で発生します。 レプトスピラ症は依然として世界的な公衆衛生上の大きな問題であり、地球温暖化と気候変動により有病率が増加しています。 ラフティング、カヌー、トライアスロン、自然の水域での入浴などの屋外活動は、レプトスピラ症感染の危険因子として報告されています [1,2]。一方、職業上のリスクは、農作業、獣医師、看護師などの一部の職業に関連しています。軍隊、フィールドワーク研究、ゴムの木のプランテーションの近くに住んでいること[2、3]。 レプトスピラ症の伝染は、ほとんどの場合、感染動物または保菌動物からの伝染性分泌物（尿）や、病原性レプトスピラ菌が存在する水や土壌などの環境汚染物質との直接接触（特に宿主の無傷でない皮膚バリアとの接触）によって起こります。数週間生存することができます[2]。 いくつかの野生動物が保有宿主として報告されていますが、ドブネズミ (Rattus Norvegicus) は世界中の多くの地域で報告されている最も重要な保有宿主です [4]。 レプトスピラ症の病因は決定的ではないにもかかわらず、宿主の免疫応答とスピロヘータ（レプトスピラ株）の間の相互作用が、急性期または慢性期の疾患発現にとって重要であると認識されています。

感染の急性期と慢性期の両方において、腎臓がレプトスピラの主な標的となります。 重度のレプトスピラ症の臨床経過は二相性の特徴があります[1-4]。 まず、レプトスピラは宿主の皮膚粘膜障壁を貫通し、圧倒的な抗体産生と尿からの排出を引き起こす免疫段階に至ります。 次に、免疫段階では、レプトスピラは全身臓器から排除されますが、腎臓からは排除されません[2]。 したがって、急性期の腎臓におけるレプトスピラの分布は、慢性期の腎機能の低下に影響を与える可能性があります。 レプトスピラ症に続く急性腎障害（AKI）は、腎尿細管のマイクロインストラクションを伴う、微生物分子または他の要因（高ビリルビン血症や横紋筋融解症誘発性ミオグロビン尿症など）に対する免疫反応による急性尿細管間質性腎炎を特徴とします。 キャリア状態の腎近位尿細管におけるレプトスピラの亜急性および慢性の症状は、慢性尿細管間質性腎炎 (CTIN) および線維症に進行する可能性があります [5]。 その結果、病原体に対する宿主の免疫応答を操作することで、慢性腎臓病（CKD）やレプトスピラ症による多臓器損傷を防ぐ可能性がある。 このため、無症候性レプトスピラ症腎疾患は、特に流行地域に住んでいる患者の場合、原因不明の腎線維症とCKDの鑑別診断として考慮される必要があります。

感染の急性期と慢性期の両方において、腎臓がレプトスピラの主な標的となります。 重度のレプトスピラ症の臨床経過は二相性の特徴があります[1-4]。 まず、レプトスピラは宿主の皮膚粘膜障壁を貫通し、圧倒的な抗体産生と尿からの排出を引き起こす免疫段階に至ります。 次に、免疫段階では、レプトスピラは全身臓器から排除されますが、腎臓からは排除されません[2]。 したがって、急性期の腎臓におけるレプトスピラの分布は、慢性期の腎機能の低下に影響を与える可能性があります。 レプトスピラ症に続く急性腎障害（AKI）は、腎尿細管微小閉塞を伴う、微生物分子または他の要因（高ビリルビン血症や横紋筋融解症誘発性ミオグロビン尿症など）に対する免疫反応による急性尿細管間質性腎炎を特徴とします。 キャリア状態の腎近位尿細管におけるレプトスピラの亜急性および慢性の症状は、慢性尿細管間質性腎炎 (CTIN) および線維症に進行する可能性があります [5]。 その結果、病原体に対する宿主の免疫応答を操作することで、慢性腎臓病（CKD）やレプトスピラ症による多臓器損傷を防ぐ可能性がある。 このため、無症候性レプトスピラ症腎疾患は、特に流行地域に住んでいる患者の場合、原因不明の腎線維症とCKDの鑑別診断として考慮される必要があります。

レプトスピラ症の診断は、より良い転帰への重要なステップでもあります。 現在、レプトスピラ症の迅速かつ改良された診断検査がいくつか利用可能になっていますが[6]、陰性の結果は、特に非常に疑わしい場合には、レプトスピラ症を除外するものとみなすべきではありません。 早期に抗菌療法を投与すると、患者がより重篤な形態に進行するのを防ぐ可能性があるため、レプトスピラ症の診断を疑うと同時に経験的治療を開始する必要があります。

2. 疫学

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >2010 世界疾病負担 (GBD) の報告によると、世界のコレラ負担の 70% が報告されています [10]。 そのため、レプトスピラ症は人獣共通感染症に関連する健康疾患の中で最大の負担となっているようです[7]。 さらに、先進国と発展途上国の両方で地球温暖化による洪水の頻度が増加しているため、レプトスピラ症は熱帯諸国に限定されません。 腎臓病変の有無にかかわらず、レプトスピラ症患者の 50% 以上が無症候性か軽度の症状を示すため、この問題の別の側面は意味論的または認識論的問題です [11]。 したがって、レプトスピラ症が認識されていない病因に寄与している可能性があるため、AKIが関与する感染症患者または病因が不確かなCKD患者におけるレプトスピラ症の罹患率を考慮することが重要である。 レプトスピラ症の合併症には、全感染症例の 5 ～ 10% に多臓器損傷が含まれる場合があります [12]。 さらに、レプトスピラ症は AKI の定義に応じて 10 ～ 88% の割合で AKI を引き起こします [13,14]。 2012 年の AKI に関する腎臓病改善全体的転帰 (KDIGO) 臨床診療ガイドラインでは、AKI を 48 時間以内に血清クレアチニン (SCr) が 0.3 mg/dL を超える変化、または 48 時間以内に SCr がベースライン値の 1.5 倍に増加したことと定義しています。 1 週間で尿量が減少します (図 1)。 Teles et al. [14] による、AKI を伴うレプトスピラ症患者 205 名を対象とした後ろ向き研究では、AKI 患者の 55.1% が KDIGO 3 に分類され、16.1% が KDIGO 1 に分類され、17.6% が KDIGO 2 に分類されました。データは、レプトスピラ症の軽度の発現にもかかわらず、KDIGO基準で定義されるAKIの有病率が高いことを示しているようです。 これは、KDIGO 基準の過敏性、または重症度に関係なくレプトスピラ症における AKI の発生率が高いことが原因である可能性があります。 多様な定義を伴うレプトスピラ症におけるAKIの真の発生率の確実な検証が必要である。 レプトスピラ症の危険因子は国や研究分野によって異なり、職業、行動、環境の危険因子に分類できます。 カマスら。 [15] インド南部で集団ベースの症例対照研究を実施し、そこでは屋外活動（オッズ比[OR] 3.95）や仕事中の身体部分の切り傷や創傷の存在（OR: 4.88）などの職業的要因が関係していました。 、食品汚染によるげっ歯類との接触（OR：4.29）やラットの尿で汚染された土壌や水との接触（OR：4.58）などの環境要因がレプトスピラ症と関連していることが判明した。 一方、タイで行われた遡及研究では、ゴムの木のプランテーションの近くに住んでいることと、病気の2週間前に自然の水域で入浴することが、非重度のレプトスピラ症に比べて重度のレプトスピラ症のリスク増加と有意に関連していることが明らかになった（OR: 12.{それぞれ {45}} と 7.25)。 注目すべきことに、ほとんどの患者は、停滞した水（41.9%）、ゆっくりと流れる水（29.0%）、泥（29.0%）で入浴中に曝露されました[2]。 さらに、旅行関連感染の観点からレプトスピラ症の症例が増加しています。 東南アジア地域における旅行関連レプトスピラ症の推定年間発生率は、年間旅行者数100人当たり約1.78人であるのに対し、風土病患者の発生率は年間人口100人当たり0.06人です（リスク）比 [RR] 29.6)、これは主に水関連活動に関連しています [16]。

レプトスピラ属による近位尿細管欠損のメカニズム (A) 正常な生理機能と、アクアポリン (AQP)-1 チャネル、ナトリウム水素交換体 (NHE) 3 (またはナトリウム-水素対向輸送体 3)、およびナトリウム/リン酸共輸送体 (Na/Pi)。 (B) レプトスピラは近位尿細管に沿って損傷を引き起こし、頂端膜と側底膜の両方におけるこれらの内腔ゲートチャネルの調節の変化、例えば、NHE3、AQP1チャネルの減少、および-Na+ /Kの発現の減少を引き起こします{{7} }ATPase はそれぞれ頂端膜と側底膜に沿っています。 したがって、管腔部分では、遊離水の蓄積（多尿症の原因）、ナトリウムの消耗、および二炭酸尿症、高リン酸尿症、ブドウ糖を含むファンコーニ尿細管機能不全の特徴が見られます。

3. 病態生理学

3.1. レプトスピラ症における急性腎損傷

AKI はレプトスピラ症の一般的な症状です。 レプトスピラ症における腎臓の関与は、無症候性の尿路異常から支持透析を必要とする重度の AKI まで多岐にわたります。 レプトスピラ症で最も一般的な腎病理は急性尿細管間質性腎炎（ATIN）ですが、低カリウム血症とナトリウム消耗が一般的な検査所見です。 興味深いことに、レプトスピラ症によって引き起こされる AKI は通常非乏尿性であり、低カリウム血症が全 AKI 症例の 45 ～ 50% を占めます [17]。 レプトスピラ症による ATIN は、びまん性の間質性浮腫と単核球浸潤を特徴とします。 特に、レプトスピラ症における糸球体の関与はそれほど一般的ではありません。 レプトスピラ症誘発性血管炎はまれであり、腎転帰が好ましくないが、コルチコステロイド投与によって軽減できる可能性がある[18-21]。 レプトスピラ症における非乏尿性低カリウム血症性 AKI については、さまざまなメカニズムが提案されています (後述)。

尿細管機能不全および関連する電解質障害

重炭酸尿症、糖尿病による近位尿細管のナトリウム再吸収の低下、ファンコーニ症候群としても知られるリン酸塩と尿酸の高排泄など、いくつかの尿細管異常も報告されています[11、22、23]。 近位尿細管の頂端膜でアクアポリン 1 (AQP1) とともに発現するナトリウム水素交換体アイソフォーム 3 (NHE3) の減少と、-Na+/K+-ATPase [24] の減少は、いくつかの合併症を引き起こします。 レプトスピラ症における低ナトリウム血症は、尿中ナトリウム損失の増加、Na+/K+-ATPase 欠損による細胞のナトリウム流出、抗利尿ホルモン (ADH) レベルの上昇、浸透圧受容体のリセットなど、いくつかの原因に起因すると考えられています [25]。 したがって、低ナトリウム血症、低カリウム血症、および非乏尿性 AKI (または多尿) という臨床的手がかりの組み合わせが、レプトスピラ症腎症の独特の特徴です。

さらに、ヘンレループの髄質太い上行肢（mTAL）におけるナトリウム-カリウム-2-塩化物共輸送体（NKCC2）の下方制御も、尿中のナトリウムとカリウムの損失を説明できる可能性があります[24、 26,27] (図 2)。 レプトスピラ症の第一段階で起こる多尿または非少尿性 AKI は、アクアポリン 2 (AQP2) の発現低下と、バソプレシンに対する髄質内集合管の抵抗性による尿濃度異常に関連する別の症状である可能性があります。 AKI の回復期では、代償機構として AQP2 発現が増加します [24]。

低マグネシウム血症は、マグネシウム消耗によるAKIを伴うレプトスピラ症患者にもよく見られる[28]。 ある実験研究では、mTAL の頂端膜上の NKCC2 の減少に続発する腎マグネシウム消耗も報告しています [27] (図 2)。 したがって、レプトスピラ症感染中は、それぞれ高マグネシウム尿症と高リン酸尿症によって引き起こされる低マグネシウム血症と低リン酸血症を注意深く監視する必要があります。 レプトスピラ症における尿細管機能不全による低マグネシウム血症は、マグネシウム恒常性の劇的な変化を引き起こす可能性があり、特に筋肉痛、嗜眠、不整脈のある患者では、大量のマグネシウム補充が必要となります。 一方、レプトスピラ症はマグネシウムクリアランスを低下させるAKIの一因となる可能性があるため、低マグネシウム血症を急速に改善すると、意図せず循環マグネシウムレベルが上昇する可能性があります。 同様に、重度の低リン血症（血清リン酸塩として定義）<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

興味深いことに、レプトスピラ症関連の AKI では、感染の急性期に支持的な腎代替療法が必要になることがあります。 腎臓は、初期の抗菌療法を完全に完了した後に完全に回復する可能性があります。 インビトロ研究では、レプトスピラ症の効果的な治療により尿細管機能不全が逆転した[27]。 また、レプトスピラ症患者は、乏尿性 AKI よりも非乏尿性 AKI の方が良好な転帰を示します [17]。

図 2. レプトスピラ症腎疾患における低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症の病因の図。 (A) ナトリウム-カリウム-2塩化物共輸送体（腎臓特異的陽イオンCl共役共輸送体、NKCC2）は、管腔内の陽イオンと陰イオンの恒常性を維持する重要な共輸送体です。 (B) NKCC2 は、カリウム チャネル (ROMK) およびクローディン 16 および 19 と呼ばれるマグネシウム (メイン) とカルシウム (マイナー) のパラセルリア選択的タンパク質チャネルとともに機能し、管腔内の正電荷を維持します。 (C) フロセミドによる NKCC2 の薬理学的阻害と同様に、レプトスピラによる尿細管損傷による NKCC2 制御の喪失は、管腔内の正電荷の喪失につながり、マグネシウムとカルシウムの再吸収の減少を引き起こします。 したがって、循環中のマグネシウム（低マグネシウム血症）とカルシウム（低カルシウム血症）の両方のレベルが低いと、今度は正のフィードバック（緑色の矢印）が提供され、内腔へのカリウムの排泄が促進されて恒常性が維持されます。 Ca/Mg受容体は、これまでのところカルシウム感知受容体（CaSR）と呼ばれる側底膜に位置しており、太い上行肢によるナトリウム、カリウム、塩素の輸送に関与する重要な分子プレーヤーである。 低カルシウム血症および/または低マグネシウム血症の間、側底CaSRの不活化によりROMKが増強されます。 最終的には大量のカリウムが尿中に失われます。

3.2. 全身性炎症反応症候群（SIRS）を伴うレプトスピラ症

重度のレプトスピラ症は、敗血症および敗血症性ショックを合併します[29、30]。 初期段階では、レプトスピラ症はインフラマソームと炎症誘発性サイトカインの圧倒的な活性化に関連しており、腎臓の炎症とその後の損傷を引き起こします。 レプトスピラは、感染後 10 日目に近位尿細管細胞で検出され、その後、感染後 14 日目に尿細管内腔で検出されます [31]。 その抗原は近位尿細管細胞、マクロファージ、間質にも見られます [32]。

レプトスピラの外膜タンパク質 (OMP) には、リポタンパク質、リポ多糖類 (LPS)、ペプチドグリカンなどの抗原性および毒性の化合物が含まれており、これらが宿主の反応を決定します。 敗血症の動物モデルでは、LPS またはエンドトキシンが宿主に有害な影響を引き起こします [33,34]。 OMP 上に位置するレプトスピラ LPS は、レプトスピラに対する免疫に影響を与える主要な抗原であると考えられており、その機能は病原性と病因を決定する宿主と病原体の相互作用に関連していると考えられています。 レプトスピラによる尿細管間質損傷のメカニズムを解明するために、培養マウス腎上皮細胞からレプトスピラ OMP が抽出され、尿細管細胞損傷と炎症に関連するさまざまな遺伝子の発現が示されました [35]。 レプトスピラ OMP は、核転写因子カッパ B (NF-KB)、活性化タンパク質 -1、および髄質の厚い上行肢細胞で発現されるいくつかの下流遺伝子を活性化します [35]。 OMP 上の主要な病原性リポタンパク質である LipL32 は、マウス近位尿細管細胞における尿細管間質性腎炎媒介遺伝子発現を誘導し、ヒトにおけるレプトスピラ症感染時の顕著な免疫原である [36]。 さらに、LipL32 は、レプトスピラ感染中に赤血球の溶血を引き起こす溶血素であり [37]、誘導性一酸化窒素 (iNOS)、単球などのいくつかの炎症誘発性サイトカインの遺伝子およびタンパク質の発現を大幅に増加させることにより、近位尿細管細胞に直接影響を与えます。化学誘引物質タンパク質-1 (MCP-1)、および腫瘍壊死因子-(TNF-)。 したがって、レプトスピラの新規OMPの同定は、レプトスピラ症の病因と治療に関する知識を増やすための主な焦点であり続けるはずです。

Toll 様受容体 (TLR) は、病原体の特定の分子パターンを認識するタンパク質であり、自然免疫応答における免疫防御機構の第一線を表します。 TLRの効果を評価して、TLRが腎近位尿細管細胞においてレプトスピラルOMPによって誘発される炎症反応を媒介できるかどうかを判定した。 興味深いことに、TLR4 ではなく TLR2 のみが iNOS と MCP-1 の発現を増加させました。 したがって、この発見は、近位尿細管細胞における病原性レプトスピラOMP、特にLipL32によって引き起こされるiNOSおよびMCP-1の刺激には、初期炎症反応のためにTLR2（通常TLR1と共発現）が必要であることを示している[5]。

次に、レプトスピラ症が活性酸素種とカテプシン B 媒介 NLRP3 インフラマソーム活性化を介してヒトマクロファージ細胞からのインターロイキン (IL)-1 と IL-18 の分泌を誘導するため、腎尿細管細胞で炎症カスケードが活性化されます。 [38]。 IL-6、IL-10、単球化学誘引タンパク質-1 (MCP-1)、TNF-[39]などの他の循環サイトカインおよびケモカインもレプトスピラ症中に産生されます。感染。 レプトスピラ症患者で起こるサイトカインとケモカインの急性急増は、炎症促進反応と抗炎症反応の不均衡により、有害な敗血症症候群や重度の敗血症を引き起こす可能性があります。 血小板減少症を伴うレプトスピラ症では、MCP-1、IL-11、および低分子誘導性サイトカイン A2 のレベルの増加が発生します [40]。 これらの発見は、レプトスピラ症感染の急性期および亜急性期におけるサイトカインおよびケモカイン産生の役割を推測します。 逆に、慢性的なインフラマソームの活性化は、腎実質線維症または CKD を引き起こす経路である可能性があります [41]。

したがって、レプトスピラ症後の AKI は、敗血症および敗血症性ショックの結果として虚血および腎組織灌流不良による急性尿細管壊死 (ATN) が原因で発生する可能性があります。 さらに、レプトスピラ症における敗血症関連 AKI (敗血症-AKI) も、特に低血圧エピソードのある患者で発生する可能性があります。 実験研究と臨床研究の両方からの証拠は、敗血症性ショックが敗血症関連の免疫抑制状態に発展し、自然免疫および適応免疫障害により宿主の死につながることを示しています[42]。 したがって、循環するサイトカインとケモカインは、重度のレプトスピラ症における免疫応答を妨げる可能性があります。 たとえば、循環好中球レベルの低下は抗菌活性の低下と関連している可能性があります[43-45]。

3.3. レプトスピラ症における慢性腎臓病

レプトスピラ症感染によって引き起こされる ATIN の影響には、治療が失敗した場合や回復が不完全な場合の尿細管萎縮や間質性腎炎などがあります。 レプトスピラと腎線維症との因果関係を解明する試みとして、細胞外マトリックスの生成と蓄積に対する病原性レプトスピラ由来のOMPの影響が調査されている[46]。 レプトスピラル OMP が近位尿細管細胞である HK-2 細胞に結合すると、用量依存的に I 型および IV 型コラーゲンが増加しました。 同様に、レプトスピラ OMP の添加後、活性トランスフォーミング成長因子 (TGF)- 1 の分泌が 2 倍増加しましたが、抗 TGF- 1- 中和抗体は I 型および IV 型コラーゲンの産生増加を減弱させました。 TGF- 1のカスケードへの参加。 この現象は、レプトスピラル OMP 投与後の SMAD3 の核移行の増加によって確認され、ドミナントネガティブ SMAD3 の過剰発現は、メタロプロテイナーゼ活性に影響を与えることなく、レプトスピラル OMP による I 型および IV 型コラーゲン産生の増加を阻止した[46]。 これは、TGF- 1/SMAD 経路によって媒介される細胞外マトリックス合成の増強という点でレプトスピラル OMP の効果を実証しました。

in vitro と in vivo 研究の両方のデータは、レプトスピラ症感染による CKD および腎線維症の可能性を示していますが [46-48]、メタ分析 [49] と 3 年間の長期追跡調査の両方の結果は、透析依存症のレプレプトスピラ症患者は報告されていないため、この研究は一貫性がありません[50]。 慢性尿細管間質性腎炎 (CTIN) は、長期にわたるレプトスピラ症に関連する一般的な病変であり、原因不明の CKD とその後の腎不全につながる可能性があります。 持続的な尿細管間質リンパ球浸潤は、CKD への進行を引き起こす重要な要因である可能性があります [50]。 おそらく、TLR はレプトスピラ症における AKI-CKD 連続体に関与している可能性があります。なぜなら、TLR は自然免疫と適応免疫の両方に対する一次反応 [47] だけでなく、虚血再灌流傷害、糸球体腎炎、および敗血症 AKI に対する主要な応答において重要な因子であることが知られているからです。 。 したがって、さらなる研究では、さまざまな外因性および内因性の有害な刺激に対する炎症反応を引き起こすことによって危険信号として機能する可能性のある分子因子を特定することを目指す必要があります。